喜树碱类抗癌药物的研究进展
喜树碱的研究进展
喜树碱的研究进展摘要现代临床试验表明喜树碱（Camptothecin,CPT）是一种具有抗癌活性的生物碱，它对膀胱癌、脑癌、肝癌等30余种恶性肿瘤都有不同的程度的疗效。
本文从喜树碱的研究历史、喜树碱的抗癌活性、喜树(Camptotheca acuminate. Decne) 中喜树碱的资源、化学合成喜树碱以及采用生物技术获得喜树碱等方面综述了喜树碱的研究进展，旨在为今后喜树碱进一步开发利用提供依据。
关键词喜树碱；抗癌活性；喜树碱来源Abstract Modern clinical experiment shows that Camptothecin is a kind of alkaloid possessing antitumor ctivities in different cancers,such as bladder cancer 、cerebrum cancer、liver cancer and so on.. In this paper, In order to offer foundation for further researching Camptothecin hereafter,an overview is given on advances in the research of Camptothecin from the following aspects: the history of Camptothecin development、antitumor activity of Camptothecin、sources of Camptothecin in Camptotheca acuminate. Decne、composing Camptothecin in chemical method and obtaining Camptothecin in biological technology, etc.Key words Camptothecin；antitumor activity；sources喜树(Camptotheca acuminate.Decne.)为珙桐科(Nyssaceae)喜树属（Camptotheca Decne.）植物[1]，是我国的南方特有的落叶乔木树种,分布于我国长江流域及西南各省和印度部分地区，台湾、广西、河南等地也有栽培。
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展
喜树碱类抗癌药物纳米制剂的研究进展研究表明，喜树碱具有抗癌、抗病毒、抗菌等多种药理作用，是一种具有广泛应用前景的天然化合物，其中尤以喜树碱A（Camptothecin，CPT）和顺-丁烯氧基喜树碱（Topotecan，TPT）具有良好的抗肿瘤活性，并已被广泛应用于临床医学。
由于喜树碱在体内的极性较大，且对水相的稳定性较差，这导致了喜树碱药物的生物利用度较低，且在体内易发生被代谢、分解和排出等情况，因此，如何提高喜树碱药物的生物利用度、降低副作用已成为了抗癌领域中的重要研究方向。
纳米技术是制备喜树碱类抗癌药物纳米制剂的有效途径之一，主要包括纳米球、纳米棒、纳米管、纳米片、纳米微球、纳米粒和高分子纳米粒等，这些纳米材料具有增大表面积、提高生物利用度和减少药物副作用等优点。
部分研究表明，纳米制剂在慢性肝病、脂肪肝、糖尿病、神经系统疾病治疗中有良好的应用前景。
（1）纳米粒载体纳米粒载体是一种被广泛研究和应用的抗癌药物载体，主要由脂质、高分子、人造纳米材料等制成。
喜树碱纳米粒载体有黏附、渗透、增强药物生物利用度等优点，并能够选择性释放药物，使药物在靶组织中发挥和加强作用，同时减轻毒副作用。
目前，市面上已经有各种喜树碱类药物纳米粒载体如PEG-PLA喜树碱纳米粒、聚乳酸-羟基乙酸-甘油二酯涂层喜树碱纳米粒、氧化硅夹心喜树碱纳米粒等。
（2）脂质体脂质体是另一种常用的药物纳米载体，主要由非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂类物质等制成。
喜树碱类药物脂质体是一种微粒，并且具有热力学稳定，生物兼容性等特征，同时也具有高载药量、可控释放、选择性靶向等优点。
目前，市面上已经有各种喜树碱类药物脂质体如喜树碱葡萄糖脂质体、二十四烷基氧基苯甲酸甘油脂质体等。
纳米粒子主要是以喜树碱为核心材料，采用超声辅助合成方法制备，不仅整体构型具有稳定性，而且药物的负荷量也较高，且具有靶向性、时间控制性、低毒性、低副作用等优点，并能通过对其尺寸和表面修饰等控制装药量和其在体内的分布。
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究1喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究随着近年来对天然产物的深入研究，许多草本植物中的化合物被证明具有抗肿瘤活性。
在其中，喜树碱被认为是一种具有潜在抗肿瘤活性的天然产物，它由喜树属植物中提取，具有强烈的生物活性和丰富的药理活性成分。
而喜树碱衍生物则是一系列新的合成化合物，具有解决天然产物使用难的问题和进一步拓展喜树碱的生物活性领域的潜力。
元素分析、1H NMR、13C NMR、MS等现代分析方法的应用已成功合成了一系列的喜树碱衍生物。
其中一种化合物，永立康喜树碱（YLLL），是一种新的喜树碱类化合物，具有较高的抗肿瘤活性。
它的临床前药效研究表明，YLLL具有抗肿瘤的多种药理学特征，如细胞增殖的抑制、细胞周期的阻滞和凋亡的诱导等。
实验结果表明，在体外实验中，YLLL可迅速抑制肿瘤细胞的生长和扩张；而在动物实验中，YLLL可降低肿瘤负荷并延长小鼠的生存时间。
这为以后开发抗肿瘤药物提供了极大的帮助。
深入研究表明，YLLL的抗肿瘤机制主要是通过抑制多种蛋白酶而产生作用，如蛋白酶PFKFB3。
通过对亚甲蓝染色的实验发现，YLLL对肿瘤细胞的DNA含量和核形态也产生了改变。
这种机制使其在肿瘤治疗中具有更广阔的应用前景。
总体而言，喜树碱衍生物的合成研究和抗肿瘤活性研究为抗肿瘤药物发展提供了新的方向和活力，同时也充分验证了天然产物的生物活性与药理活性的潜力。
未来，我们将进一步挖掘喜树碱衍生物的潜力，进一步发掘新的药物治疗方式，为人类健康事业作出更大贡献综上所述，喜树碱及其衍生物在抗肿瘤活性领域具有广泛应用前景。
通过现代化学合成与分析方法，以及深入的生物学研究，我们可以不断探索喜树碱在肿瘤治疗方面的潜力。
未来，我们有理由相信，在喜树碱衍生物的基础上，继续研究和创新，将会有更多的突破和发现，为人类健康事业作出更大的贡献喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究2喜树碱是一种在自然界中广泛存在的植物生物碱，具有很多的生物活性，其中包括抗肿瘤作用。
喜树碱结构修饰研究进展
喜树碱结构修饰研究进展
孙树蕾;刘昕昕;胡志伟;王子铭
【期刊名称】《生物医学转化》
【年(卷),期】2024(5)1
【摘要】喜树碱及其衍生物是一类具有广谱抗肿瘤活性的生物碱,对恶性肿瘤具有显著抑制作用,已开发出伊立替康、拓扑替康等临床用药。
喜树碱类抗肿瘤药物的主要缺陷是水溶解度低、结构稳定性差、毒副作用强,因而相应的结构修饰策略也随着药物开发的进程而逐渐迭代。
作者以提高喜树碱类抗肿瘤药物药效为目的,从结构修饰策略角度综述喜树碱及其衍生物的发展过程,着重总结2015年以来在各种策略指导下喜树碱类衍生物研究的最新进展,为后期喜树碱类抗肿瘤新药物的开发提供参考。
【总页数】13页(P53-65)
【作者】孙树蕾;刘昕昕;胡志伟;王子铭
【作者单位】温州大学生命与环境科学学院
【正文语种】中文
【中图分类】R284
【相关文献】
1.喜树碱及其类似物结构修饰与构效关系研究进展
2.抗癌药物喜树碱类衍生物的结构修饰研究进展
3.喜树碱结构修饰及其抗肿瘤活性研究进展
4.喜树碱抗肿瘤活性官能团E环的结构修饰研究进展
5.喜树碱功能化修饰及抗肿瘤活性研究进展
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抗癌药物喜树碱及其衍生物的研究概况
Ｔｐ Ｉ抑制剂疗效高 ， ｏｏ 抗瘤 谱广 ， 已成为设 计新 型抗 肿瘤 药物
的重要靶酶。同时 ， 多种肿瘤 细胞 如结肠癌 、 宫颈癌 、 卵巢癌等 的 Ｔｐ Ｉ含量大大高于正常组织 ， ｏｏ 且在 Ｓ期肿瘤细胞 中活性大
乙酯 ］ 。 ２ Ｃ Ｔ及 其 衍 生 物 的抗 肿 瘤 作 用 机 制 Ｆ
的 Ｍ ｎｏ Ｗａ 首 次 从 喜 树 茎 的提 取 物 中分 离 出喜 树 碱 ｏｒ Ｅ． ｌ ｅ ｌ
（ａ ｐｏ ｅｉ， Ｐ ） 随后人 们研 究 发现 喜树 碱对 胃肠 道肿 瘤 、 ｃｍ ｔｈｃ Ｃ Ｔ ， ｔ ｎ 膀胱癌 、 肝癌和 白血病等恶性肿瘤均有一定疗 效。但 它也产生 了一定 的副作用 包括骨髓 抑制 、 呕吐 、 泻 和严重 的出血性 腹
Ｄ Ａ拓 扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必 需酶， Ｎ 通
过调节超螺旋 、 锁 、 连 去连锁 以及 核酸 解节作 用 ， 响 Ｄ Ａ拓 影 Ｎ
膀胱炎 等 ， 随后的十 多年间相关 研究大大 减少 ， ］在 临床应用
几乎陷入停顿 。直到 １８ 发现喜树碱 能阻断拓 扑异构酶 ］ ９５年 Ｉ（ ｏｏＩ的合成 ， ｏｏＩ Ｔｐ ） Ｔ ｐ 是一种 与 细胞分 裂密 切相 关 的一种
碱独特的抗癌 机制 Ｊ从 而使喜树碱 的研究进入 了一个全新 的 ， 阶段。喜树碱衍生 物类化 合物 已成 为继 紫杉醇 之后另一 种天
然植物来源的最重要的抗癌药 ， 目前美 国、 日本 、 法国 、 国 、 德 韩 国和意大利的喜树碱及其衍 生物研究 在世界上处于领 先地 位。 笔者就喜树碱及其衍 生物的作用机制 、 化学合成 方面进行 了综 述， 并对未来 的研究方 向进行 了展望。
喜树碱的研究进展
喜树碱的研究进展作者：黄永鑫来源：《科技创新导报》 2011年第4期黄永鑫(黑龙江中医药大学药学院哈尔滨 150040)摘要:本文对喜树碱的分布、代谢和环境调控,以及生产前景方面的研究进展进行了概述。
关键词:喜树碱环境调控生产前景中图分类号:X17 文献标识码:A 文章编号:1674-098X(2011)02(a)-0005-011 引言喜树碱(Camptothecin,CPT)是一种修饰的单萜吲哚类生物碱(monoterpenoid indole-alkaloids,TIAs)。
CPT具有较高抗癌活性,1985年,Hsiang发现其通过抑制拓扑异构酶来发挥细胞毒性的独特的抗癌机理,而重新得到广泛的重视[1]。
目前第一代CPT类药物irinotecan与topotecan主要用于治疗卵巢癌、结肠癌和肺癌,据估计仅2003年市场份额就达到10亿美元。
2 CPT的分布CPT最早从珙桐科(Nyssacae)喜树属植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到。
随着研究的不断的扩展,陆续其它植物中亦发现CPT的积累。
但多数含量极低,未受到人们重视,仅喜树、臭假柴龙树具有较高水平的CPT含量。
喜树由于其丰富的CPT含量,成为了目前市场上CPT及其衍生物产品获取的主要天然资源。
喜树中全株均含有CPT,但各器官含量差异较大。
含量最高的器官是幼叶,达到了干重的0.4％,分别是种子与树皮(两种CPT的最初采集器官)中含量的1.5倍和2.5倍[2]。
臭假柴龙树是继喜树之后发现的又一富含CPT的植物,其体内还含有喜树中未发现的较高水平的9-甲氧基CPT。
臭假柴龙树树皮中具有较高水平的CPT,分别含有干重0.27％的CPT和0.11％的9-甲氧基CPT,随后是根、茎、叶,其中根CPT含量是叶的2.6倍,而树皮的CPT含量是叶的4.5倍。
臭假柴龙树中亦发现未成熟组织CPT含量较高的现象:未成熟种子CPT含量达到了0.32％,是成熟种子的2倍[3]。
喜树碱全合成的研究进展1
喜树碱全合成的研究进展喜树碱全合成的研究进展喜树碱是一种植物抗癌药物，最初由美国科学家Wall等人从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。
20世纪70年代的研究发现喜树碱对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多重恶性肿瘤均有一定疗效，从而引起人们的广泛关注。
通过历来学者的研究，喜树碱的合成方法已经有了很大的突破，但是，喜树碱的天然资源分布极其有限，加上现在大多数合成方法制备为消旋产物异构体才有生物活性，无法适应大批量生产而用于临床。
因此，喜树碱的合成方法很值得探讨。
1966年美国的Monroe E. Wall 首次从喜树茎的提出物中分离出喜树碱（Camptothecine CPT)。
尤其具抗癌活性被证实后, 引起了一些合成化学家的兴趣, 并对其合成进行了研究且近两年日趋活跃. 近几年，喜树碱在合成上面已经取得了很大的进展，但是仍然存在合成路线长、收率低等不足，还有很大改进余地。
课题研究的目的对我来说就是初步了解和掌握喜树碱及其相关衍生物的合成路线，就现阶段关于喜树碱的研究成果进行整合，然后对这些合成路线的优缺点有一定的了解，对每种喜树碱类药物对治疗疾病的效果有初步的认识。
只有这样，才能不断地进行合成路线改进，提高收率，降低成本，从而使喜树碱类的药物更好的发挥作用，因此，喜树碱的合成的改良，对于抗肿瘤药物的研发起到重要作用。
最早报道 CP T 手性合成的是 Corey 等 [ 8 ] 。
尽管该方法产率很低 ,但极有创意 ,通过手性的假酸氯代物 ( 环 E) 与三环二胺 ( 环 A ,B ,C) 反应 ,经中间体 r2醛2t2胺环化形成环 D 。
环 E 中 3 ,42二取代呋喃α2羟酸 ( 6) 的拆分经非对映异构体喹啉盐和内酯中季羟基的保护形成有光学活性的 7 ,光照氧化 ,DM F 中经 SOCl2 处理得 8 ,再经三环胺 ( 9) 缩合即可到到 ( S) 2CP T 。
Ejima 等[ 10 ] 则通过一个新的非对映异构体乙基化反应过程合成( S) 2CP T 。
喜树碱的全合成研究进展
最早报道 CP T 手性合成的是 Corey 等[ 8] 。尽管该方法产率很低 , 但极有创意 , 通过手性的假酸 氯代物 ( 环 E) 与三环二胺 ( 环 A, B, C) 反应 , 经中间体 r 醛 t 胺环化形成环 D。环 E 中 3, 4 二取代呋 喃 羟酸 ( 6) 的拆分经非对映异构体喹啉盐和内酯中季羟基的保护形成有光学活性的 7 , 光照氧化, DMF 中经 SOCl2 处理得 8 , 再经三环胺( 9) 缩合即可到到 ( S) CPT 。
[ 1] [ 2] [ 3] [ 4] [ 5] [ 6] [ 7] [ 8] [ 9] [ 10] [ 11] [ 12] [ 13] [ 14] [ 15] [ 16] Wall, M . E. ; Wani, M . C. ; Cook, C. E. , et al. : J. Am. Chem. Soc. , 1966, 88, 3888. Schultz, A. G. : Chem, Rev. , 1973, 73, 385. 上海药物研究所 : 中华医学杂志 , 1975, 55, 274. Hsiang , Y . H. ; Hertzber g, R . ; Hecht, S. , et al. : J. Biol. Chem. , 1985, 260, 14873. K ingsbur y, W . D. ; Bochm, J. C. ; Jakas, D. R . , et al. : J. M ed. Chem. , 1991, 34, 98. Saw ada, S. : Chem. Pham. Bull. , 1991, 39, 1446. Wall, M . E. : J. M ed. Chem. , 1987, 30( 12) , 2317. Cor ey , E. J. ; Crouse, D. N. ; Anderson, J. E. , et al. : J. Or g. Chem. , 1975, 40, 2140. T agawa, H. : JP. App. No. JP 85 296 127. Ejima, A . ; T er asaw a, H. ; Gima, A. , et al. : T etrahedro n L ett. , 1989, 30( 20) , 2639. Comins, D. L. ; Baevsky, M . F . ; Hong, H. , et al. : T etrahedron Lett. , 1993, 34, 801. F ortunak, J. M . D. ; K itter ing ham, J. ; M astrocola, A. R. , et al. : T etrahedron Lett. , 1996, 37( 32) , 5683. F ang, F. G. ; Xie, S. P . ; Lowery , M . W. : J. Org. Cehm. , 1994, 59, 6142. Shar pless, K. B. : Cataly tic Asynmetr ic Sythesis; VCH P ublishers, N Y, 1993. Ciufolini, M . A . : T etrahedron, 1997, 53( 32) , 11049. M urata, N . : Syn. L ett. , 1997, ( 3) , 298.
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南京师范大学研究生课程学习考试成绩单（试卷封面）院系化学与材料科学学院专业分析化学研究生姓名王坤学号111102026课程名称材料化学授课时间2011 学年度 1 学期周学时2学分2简要评语考核论题喜树碱类抗癌药物的研究进展总评成绩（含平时成绩）备注任课教师签名：批改日期：注：1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；3、学位课总评成绩须以百分制记分。
喜树碱类抗癌药物的研究进展王坤（111102026 分析化学化学与材料科学学院）摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-(S)-喜树碱 (CPT)是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT 的内酯环能够与DNA 拓扑异构酶 ?结合并异化 DNA 拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT 的临床应用。
因此，针对提高 CPT 稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广 CPT 的临床应用具有重要意义。
本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对 CPT 的 A 、 B 和内酯 E 环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966 年美国的 Monroe E. Wall 首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱 (camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。
直到 1985 年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ )的合成， TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是 TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ ( TopoⅡ )，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天然植物来源的最重要的抗癌药，目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位。
本文主要从喜树碱小分子改性衍生物以及大分子共价或非共价键修饰的载药体系两个方面出发，综述了喜树碱功能化改性的研究进展及发展趋势望。
1喜树碱的理化性质1.1 喜树碱的分子结构喜树碱的分子式为 C2OH16N2O4，分子量 348.34，由 4 个六元环和 1 个五元环构成，且在 E 环有 1 个不对称中心 (20S 构型 ) (图 1)。
化学名为 (S)-4, 9-二羟基-4- 乙基 1H-吡喃 -(3',4',6,7)氮茚 (1,2b)-喹啉 -3,14-(4H,12H)-二酮，属于喹啉类生物碱[5] 。
图 1喜树碱的环结构和碳序号1.2 CPT 的理化性质喜树碱为淡黄色针状晶体，熔点高达 264~267℃；喜树碱类生物碱不溶于水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。
喜树碱的化学性质也不同于普通的生物碱 ,其没有明显的碱性，属于中性的喜树碱[1]。
与一般生物碱试剂无反应，如常用的检测试剂：得拉盖道夫 (Dragendorft 用碘化铋钾试验生物碱形成特性及加成化合物的结晶 )和苯酚 (FeCl3 )试剂，呈阴性；吲哚分析，负反应；与各种酸不形成结晶盐；也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化；其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，酸化后又重新生成喜树碱，溶于硫酸显黄绿色，紫外线下显黄绿色荧光。
喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯与碘化钠 -丙酮反应形成碘代乙酯[7]。
2喜树碱抗癌作用机理虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用的缺点，然而20 世纪 80 年代，喜树碱独特的抗癌机理：与 DNA 的拓扑异构酶Ⅰ作用，影响 DNA 的复制和 RNA 的转录过程的发现使其再度被认为是一类具有良好应用前景的抗癌药物而得到广泛研究。
DNA 拓扑异构酶存在于细胞核中，可与 DNA 主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA 结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA 链。
根据拓扑异构酶是与单链还是双链 DNA 作用将其分为topⅠ型和 topⅡ型。
目前发现的抗癌药物主要都是与Ⅱ型 DNA 拓扑异构酶作用，而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究的Ⅰ型DNA 拓扑异构酶抑制剂[2-4]。
在 DNA 的复制和 RNA 的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA 上的 3'-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。
正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成 DNA 的复制或 RNA 的转录。
但是，当喜树碱等 topⅠ抑制剂存在时，会与 DNA-top Ⅰ二元复合物非共价结合，形成 CPT-topⅠ-DNA 三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡。
由于CPT 抗癌机理的独特性以及作用过程中不需要能量辅助因子ATP 或 NAD 等，其应用前景被广泛看好。
然而，早期的CPT 衍生物，如 10-羟基 -喜树碱，在体外实验中表现出良好的活性，临床效果却较差。
后期改性的衍生物如托普替康等对结肠癌等表现出较好的体内抑制活性但对脑癌等效果也较差 CPT 与拓扑异构酶Ⅰ的作用过程如图2所示 [13,14] 。
图 2 喜树碱抗癌作用机理示意图3喜树碱改性喜树碱改性过程中，必须保持内酯 E 环的完整性和 CPT 的 (S)-型手性构型。
其中，喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT 抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。
3.1 喜树碱小分子衍生物3.1.1 喜树碱 A、 B、 E 环的改性20 世纪 80 年代，随着喜树碱的独特抗癌机理被发现，研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。
研究发现，喜树碱A环上的9~12号位氢以及B环上的 7 号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。
特殊基团的引入不仅可有效改变CPT 的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中[6]。
与 A 、B 环相比，喜树碱的 CD 环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道 E 环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对 E 环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。
随后发现 20 位羟基的酯化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环稳定性也得到极大改善9 号位被三级胺取代的托普替康(topotecan)以及7 号位和10 号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康( irinotecan)是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。
表 1 总结了喜树碱A、 B、 E 环小分子衍生物的结构特点及优缺点和应用[8] 。
近几年关于喜树碱小分子改性方面的研究热情与20多年前相比已有所减少，目前更多的研究集中在对已有的小分子衍生物的临床疗效的测评和治疗方式的优化上。
表 1 喜树碱 A/B/E 环活泼氢改性衍生物的优缺点及其应用结构特点优点缺点应用10-OH-CPT十号位氢被羟系统毒性特别溶解性不足基取代是肠胃毒性低水解严重托普替康九号位氢被三溶解性好，给药晚期卵巢癌、级胺取代方式可多样，毒小细胞型肺副作用较低癌依立替康7 号位氢被乙基前药释药机理，酶催化转化效率高低肺癌、脾癌、取代，10 号位氢毒性低，抗癌活不均，类胆碱痢疾频胰腺癌等消被二哌啶氨基性高发，易生成化系统癌症甲酸酯取代SN-38G( 糖苷化 )，毒性大，易使细胞产生抗药性9-AC9 号位氢被氨基细胞内外抗癌毒副作用大放疗敏化剂取代活性高9-NC Lurtotecan10,11-methylenedioxy camptothecin Morpholino camptothecinExatecanBelotecanSilatecan Diflomotecan9 号位氢被硝基抗癌活性较好溶解性低，稳定性低，放疗敏化剂取代毒副作用大7 号位氢被甲基哌嗪取代，二亚水溶性好抗癌活性低甲基氧桥接毒副作用小10/11 号位亚甲二氧基桥肠胃毒性低半衰期降低、 AUC 降酯化后前药接 10,11 号位低体系抗癌效果好9,10 号位被吗保持 TOP Ⅰ毒啉环桥接性的同时，溶解性增大7,9 号位被含氨内酯环稳定性I 、 II 期临床实验数非小细胞肺基的六元环桥高，水溶性高据不理想癌/卵巢癌 /子接，10、11 号位宫内膜癌 /肝被甲基和 F 取代癌/胸腺癌 /小细胞膀胱癌7 号位被 N- 异丙水溶性好，抗癌小细胞肺癌，氨基乙基取代活性高，毒副作卵巢癌，胃癌用较小7 号位被有机硅可穿越血脑屏半衰期较短烷取代障，口服给药六元内酯环变内酯环稳定性病人反应参差不齐为七元β 内酯好环3.1.2 喜树碱的前体药物小分子前药 (prodrug)是一类不同于大分子载药体系的药物改性方式，它一般需要利用人体自身对该前药的某些特殊官能团的刺激响应机制，使小分子前药体系在达到靶向部位之后才将药物释放而小分子则被机体吸收降解。
与未改性药物相比，小分子前药不仅降低了药物对正常细胞的毒副作用。
增加药物的稳定性和水溶性，同时机体自身代谢使药物释放行为更理想。
前药体系的刺激响应机制多种多样，如酶催化型、氧化还原敏感型、pH 敏感型等。
已经获得临床应用的依立替康即是一种喜树碱小分子衍生前药体系的成功例子，它利用肿瘤细胞的羧酸酯酶2(hCE-2)含量高于正常细胞这一特点，使前药在hCE-2 和肝微粒体 (human hepatic microsomes)作用下代谢为 7-乙基 -10- 羟基-喜树碱而发挥药效。
肽酶对肽键的敏感释放也是一种常见的前药设计机制。
如Henne等设计的叶酸介导的靶向及S~S 还原敏感型可控释放的喜树碱前药体系，也是利用肿瘤细胞内叶酸和谷胱甘肽的过度表达，达到靶向和可控释放的双重功效。
然而由于病人之间的个体差异，使人体内的酶含量也不尽相同，导致病人对酶敏感型前药的反应也参差不齐，对此 Ohwada等研究了一种水溶性的 pH 敏感型前药体系，可获得较为单一的生物学数据，目前正在进行 I 期临床试验 Endo [10]3.2 喜树碱的控制释放体系随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为可能通过共价或非共价键作用将 CPT 与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成纳米载药体系是喜树碱改性的另一重要途径。