肝素类抗凝药物作用机制及发展
常用抗凝剂包括肝素生物博客-医学博客-博客论坛-BIO
肝素
2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两 种结合部位，分别对AT- Ⅲ和血小板有亲和力。HMWH有足够部位与血小板作用，引起血小板功能改变， 导致出血副反应，而LMW-H分子量小，引起血小板功 能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。
3.肝素的其他作用： （1）促纤维蛋白溶解； （2）防止血管内皮损伤； （3）降低血粘度； （4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用 ，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。
， 妊娠期。
16
华法令
（三）用法 由于华法令作用开始和消失都需一定时间
， 故一般先用肝素开始抗凝，7-10天后两者 交替，3天后以华法令维持3-6个月或以上
。
17
华法令
（四）监测 预防高危术后静脉血栓形成：INR 1.5~2.5
； 治疗静脉血栓形成：INR 2.0~2.5； 心瓣膜置换术：INR 2.0~3.6。
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其他抗凝剂
APC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合 在膜上的因子Ⅴa和Ⅷa，现有重组APC；
AT- Ⅲ：基因重组或浓缩的AT- Ⅲ制剂，用于 先天性AT- Ⅲ缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓 形成；有血栓家族试者术后预防血栓；获得性 AT- Ⅲ减少及DIC等；
特异性因子Ⅹa抑制剂：重组制备； 组织因子途径抑制剂（TFPI）：重组制备
肝素
（一）药理作用
1.抗凝作用：通过以下途径，延缓和阻止纤维蛋白形成 。
（1）抗凝血酶作用：使AT- Ⅲ构型改变，加速AT- Ⅲ对 凝血酶的中和。 （2）中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa和Ⅸa：不同分子量的肝 素组分具有不同的酶抑制作用。8个或8个以上单糖 加速AT- Ⅲ与Ⅹa相互作用，对凝血酶无作用，而 含16个或16个以上单糖残基的较大寡糖，既加速 AT- Ⅲ 与Ⅹa的作用，也加速AT- Ⅲ 与凝血酶、 Ⅸa的结合→分离LMWH。
常用抗凝剂种类_全
常用抗凝剂种类_全抗凝剂是一类用于预防或治疗血液凝结的药物，常用于防治血栓形成和危及生命的凝血疾病。
以下是常用抗凝剂的种类及其介绍：1.肝素类抗凝剂：肝素是一种天然存在于人体中的抗凝剂，其通过结合抗凝酶抑制凝血酶生成，从而抑制凝血过程。
肝素在体内的半衰期较短，在治疗期间需要持续静脉或皮下给药。
肝素常用于防治深静脉血栓、肺栓塞和心肌梗死等凝血疾病。
2.低分子肝素：低分子肝素是一种从肝素中得到的分子量较小的肝素衍生物，其抗凝活性更高、生物利用度更好，而且不需要监测抗凝效果。
低分子肝素适用于各种血栓性疾病的预防和治疗，如深静脉血栓、肺栓塞和冠心病等。
3.华法林：华法林是一种维生素K拮抗剂，能够阻断凝血因子II、VII、IX和X 的合成，从而抑制凝血过程。
华法林需要个体化调整剂量，治疗期间需要监测凝血酶原时间（INR）来控制抗凝治疗的效果。
华法林多用于长期的抗凝治疗，如心房颤动、静脉血栓栓塞症和机械瓣膜置换等。
4.新型口服抗凝剂：新型口服抗凝剂是一类直接作用于凝血酶或凝血因子Xa的药物，包括达比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和依度沙班（Edoxaban）等。
这些药物不需要个体化调整剂量，并且不需要监测抗凝治疗的效果。
新型口服抗凝剂适用于各种抗凝治疗的情况，如心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞和机械瓣膜置换等。
5.抗血小板药物：除了抗凝剂，抗血小板药物也常用于预防血栓形成。
常见的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等。
这些药物通过不同机制抑制血小板聚集，从而达到抗凝作用。
抗血小板药物适用于预防心肌梗死、脑卒中和周围动脉疾病等。
总结起来，常用抗凝剂的种类包括肝素类抗凝剂、低分子肝素、华法林、新型口服抗凝剂以及抗血小板药物，它们在预防和治疗血栓形成的临床应用中起到重要作用。
需要特别注意的是，这些药物在使用过程中需要根据具体情况调整剂量，并且注意监测抗凝治疗的效果，以确保达到最佳的治疗效果和预防血栓相关并发症的发生。
肝素类抗凝血药物
肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。
低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。
但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。
如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。
Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。
含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。
[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件
其他副作用
总结词
肝素类抗凝药物还可能导致其他副作用，如 发热、恶心、呕吐等。
详细描述
部分患者使用肝素类药物后可能出现发热、 恶心、呕吐等症状，这些症状通常较轻微， 但也可能影响患者的治疗依从性和生活质量。
防治措施
总结词
针对肝素类抗凝药物的副作用，采取有效的 防治措施至关重要。
详细描述
防治措施包括定期监测患者的凝血功能、及 时调整药物剂量、对出血等副作用的及时处 理等。同时，教育患者正确使用药物，避免 与可能影响凝血功能的药物同时使用。对于 长期使用者，定期进行骨密度检测和补充钙 质也是必要的防治措施。对于过敏反应，应
肝素类抗凝药物作用 机制及发展ppt课件
目录
• 肝素类抗凝药物概述 • 肝素类抗凝药物的作用机制 • 肝素类抗凝药物的研发进展 • 肝素类抗凝药物的临床应用与效果 • 肝素类抗凝药物的副作用与防治
01
肝素类抗凝药物概述
定义与分类
定义
肝素类抗凝药物是一种通过抑制 凝血酶和Xa因子发挥抗凝作用的 药物，广泛用于预防和治疗血栓 栓塞性疾病。
对炎症和免疫反应的影响
肝素具有抗炎和免疫调节作用，可以 抑制炎症细胞的活化和聚集，减轻炎 症反应。
肝素还能调节免疫细胞的活性，增强 机体的免疫力，从而有助于预防感染 和疾病的发生。
对微循环的影响
肝素可以改善微循环，增加毛细血管的通透性，促进血液流 通。
肝素还能抑制血小板的聚集和释放，从而降低血液黏度，进 一步改善微循环。
03
肝素类抗凝药物的研发 进展
新型肝素类抗凝药物的研发
新型肝素类抗凝药物的开发是针对传 统肝素类抗凝药物的不足，旨在提高 抗凝效果、降低副作用和方便使用等 方面进行改进。
肝素抗凝血机制
肝素抗凝血机制肝素是一种抗凝血药物，可用于预防和治疗静脉血栓形成、肺动脉栓塞等血栓性疾病，也可在心脏手术、血液透析等情况下使用。
它通过多种机制发挥抗凝血作用，这些机制包括抑制凝血因子活化、促进抗凝血酶的活化、抑制血小板活化等。
本文将深入探讨肝素的抗凝血机制，以帮助读者更好地理解它的作用和应用。
一、肝素的基本结构和分类肝素（Heparin）是一种多糖类抗凝血药物，由多种硫酸基团组成，通常来源于动物的肠黏膜，其结构具有多样性。
按照分子量和结构特点，肝素可分为普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）和低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）。
普通肝素主要由长链多糖组成，分子量较大，作用较短暂；低分子量肝素则具有较小的分子量和更明确的抗凝血活性，持续时间更长，不需要经常监测凝血指标。
二、肝素的抗凝血机制肝素通过多种机制发挥抗凝血作用，其中包括下列几个方面：1.抑制凝血因子活化肝素主要通过与抗凝血蛋白抑制物质（Antithrombin III，ATIII）结合，促进ATIII对凝血酶和其他凝血因子的抑制活性。
ATIII是一种天然的抗凝血蛋白，在没有肝素作用时，其对凝血酶等凝血因子的抑制活性较弱。
而当肝素与ATIII结合时，可以显著提高ATIII对凝血酶、凝血因子Xa等的抑制作用，从而抑制血栓形成。
2.促进抗凝血酶的活化肝素不仅可以促进ATIII对凝血酶的抑制，还可以直接与凝血酶结合，使其失去活性。
凝血酶是凝血过程中的重要酶，参与纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
肝素的活化凝血酶主要通过与其结合形成复合物，从而阻断凝血链反应，抑制血栓形成。
3.抑制血小板活化除了抑制凝血因子的活化外，肝素还可以通过抑制血小板的活化和聚集来发挥抗凝血作用。
血小板是血液凝固过程中的关键细胞，其活化和聚集是血栓形成的重要步骤之一。
肝素可以通过改变血小板表面的电荷，抑制血小板的活化和粘附，从而延缓血小板聚集，减少血栓形成的风险。
肝素类抗凝药物作用机制及发展
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
❖1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
➢Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
➢Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
➢Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展
低分子肝素的作用机制及其临床研究进展低分子肝素的作用机制及其临床研究进展一、引言低分子肝素是一种常用的抗凝血药物，广泛应用于临床治疗中。
本文主要介绍低分子肝素的作用机制和最新的临床研究进展。
二、低分子肝素的作用机制1.作用于凝血因子活化酶Xa低分子肝素能够与凝血因子活化酶Xa结合，抑制其活性，从而阻断凝血级联反应的进程。
2.高亲和力结合于抗凝血因子ATIII低分子肝素结合于抗凝血因子ATIII后，能够显著促进ATIII的活化，从而增强ATIII与凝血酶的结合能力。
3.抑制血小板活化低分子肝素可以通过抑制血小板的激活和聚集，达到抗凝血的效果。
4.促进血管内皮细胞产生抗凝血物质低分子肝素可以刺激血管内皮细胞产生抗凝血物质，如组织型纤溶酶原激活物抑制剂1、诺贝尔-平布鲁克因子等。
三、低分子肝素的临床研究进展1.低分子肝素在肺血栓栓塞症治疗中的应用近年来的研究表明，低分子肝素在肺血栓栓塞症的治疗中具有明显的优势，例如对患者死亡率、复发率等指标的改善。
2.低分子肝素在冠心病患者抗凝治疗中的应用临床研究显示，低分子肝素在冠心病患者的抗凝治疗中，可以显著降低再梗死和死亡风险，并且不增加出血的风险。
3.低分子肝素在血液透析中的应用多项研究结果表明，低分子肝素能够改善血液透析患者的血管通透性和抗凝效果，减少透析膜的血栓形成。
4.低分子肝素在孕产妇抗凝治疗中的应用研究显示，低分子肝素在孕妇和产妇中的抗凝治疗中，不仅能够有效预防血栓形成，还可以减少胎儿的不良影响。
附件：1.低分子肝素的作用机制图表2.临床研究中的低分子肝素药物清单法律名词及注释：1.ATIII（Antithrombin III）：抗凝血因子，参与正常凝血机制，能够与凝血酶及其他凝血因子发生反应，从而抑制凝血反应的进行。
2.纤溶酶原激活物抑制剂1（P-1）：一种产生于内皮细胞的抗凝血物质，能够抑制纤溶酶原激活物的活性，维持正常的血液凝固状态。
3.诺贝尔-平布鲁克因子：一种血液栓溶解酶，能够降解血栓中的纤维蛋白。
临床常用抗凝药物的应用
武汉市第一医院
欧阳方
抗凝药物的发展历程
1930s
1940s
普通肝素
(凝血酶间接抑制剂)
华法林
2002
1990s
1980s
静脉间接
静脉直接 Xa抑制剂
凝血酶抑制剂
低分子肝素
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选
《深静脉血栓形成的
内科住院患者静脉血
诊断和治疗指南
栓栓塞症预防中国专
2012 》 直接Ⅱa因子抑制剂（如阿
家建议（2015） 当高度怀疑或确定HIT诊
加曲班）：相对分子质量
低，能进入血栓内部，对
血栓中凝血酶的抑制能力 强于《普抗通凝肝药用素物》。的H临IT床及应存在
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
➢这是继华法林之后50年来上市的首个新 型口服抗凝血药物，具有里程碑意义
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强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
监测抗凝活性
骨质疏松症 清除方式 半衰期（SC) 根据体重调整 鱼精蛋白中和
常规
高 网状内皮/肾脏 2h 需要 可以
非常规
低 网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
不需要
无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖
六糖
五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux
1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
论
• Fondaparinux is at least as effective and equally safe as UFH for the initial treatment of PE and as LMWH for the initial treatment of DVT • The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight adaptation
-1.8%
-0.15%
0
1.5%
=3.5%
Fondaparinux - LMWH (95% CI)
1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004
Fondaparinux (n=1,103)
16 (1.5%)
26 (2.4%) 42 (3.8%)
UFH (n=1,110)
15 (1.4%)
41 (3.6%) 56 (5.0%)
-3.0%
-1.2%
0
0.5%
=3.5%
Fondaparinux - UFH (95% CI)
MATISSE DVT2
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT
主要疗效终点
MATISSE PE1
Fatal PE
Nonfatal PE or DVT Total symptomatic recurrent VTE
Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
Patients with PE ± DVT
R
Open-label
5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)
Patients with DVT
R
Double-blind
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
普通肝素
平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖
平均分子量1728 只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
肝素 血小板因子4 (PF4) 免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);<50 kg 10 mg if body weight >100 kg
90 ± 7 days
Principal Safety Outcome (initial treatment) • Major bleed • Clinically relevant nonmajor bleed
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素
1916年 Mclean
The Johns Hopkins University
fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
2.6% 3.0% 2% 4% 6%
3.7%
8%
1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004
结
Pentathlon 2000试验 N = 1584
58.5%
依诺肝素更好
28.1%
近端深静脉血栓 总的比值比下降 = 57.4% [可信限：72.3 - 35.6];
Penthifra试验 N = 1250
Pentamaks试验 N = 724
61.6%
63.1%
总的比值比下降
55.3%
P = 0.000000000000000001
1976 1981-82
低分子量肝素发明 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
自身血栓途径
XIIa 抗凝血酶III (AT) XIa
VIIa - III
肝素
IXa
VIIIa Va
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
切碎普通肝素
安全性终点
MATISSE PE1
Fondaparinux
UFH
0%
1.3% 1.1%
3.2% 5.2%
4.5 % 6.3 %
6% 8%
2%
4%
Major bleed
Clinically relevant nonmajor bleed
MATISSE DVT2
Fondaparinux LMWH
0%
1.1% 1.2%
比值比下降百分比
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40
磺达肝癸钠的临床下循证过程 > 50 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
MATISSE系列 试验设计
5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3)
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 高 15-30%
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
3.
4. 5.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT)
强
强 1%
弱
弱 0.1%
无
无 0%
6.
7. 8. 9. 10. 11.
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总 体疗效的比较：荟萃分析