最新《药物合成反应》第三章 酰化反应课件课件PPT
合集下载
氧原子的酰化反应PPT课件
28
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
① H+ 催化
O
RC H
O
RC
O RC
OH RC
O
O
RCO H+R C
O
O
O
O
N HCC H 3+O HCC H 3
O
N H 2H 3 CC
+
O
H 3 CC
O
② Lewis酸催化
O RC
O RC
O
A lC l3
O
O
RC+RCO A lC l3
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C7H15 O
n-C18H37-OH/H+ n-C18H37 C COO C18H37-n + H3C C CH3
△,6min
27
n-C7H15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
O
O
R C O O C O R R C + R C O H
8
第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
RO
O
< 立 体 效 应R CCO H RCO H
R
醇 C H 3 O H E t O H n - C 3 H 7 O H C H 2 = C H C H 2 O H P h C H 2 O H 异 丙 醇 叔 丁 醇
C H 3 ( C H 2 ) 3N H
O C O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2+ C 2 H 5 O H
第三章酰化反应
CH3CH2ONa N 60-80℃,45min
CH3
CH3Br
C COO OH
·Br
N ch3 CH3
(77%)
C COO
OH
N
CH3
21
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH
HO
C COOCH3 + N
Na 110-120℃
OH C COO
羧 酸 -三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
31
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）
例
(CF3CO)2O
H2N
CH2OH + CH3CH2COOH
H2N
COOH
+
CH3
(CF3CO)2O
H3C C OH
O
H
-R'OH
+ R''
RCO H
碱催化：
R O
RC
+ H+
OR''
_ RCOOR' + R''O
_
O _
-R'O
[ R C OR'' ]
RCOOR''
OR'
18
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：
H3C O H2C C C OCH3 + C4H9OH H2SO4
H3C O H2C C C OOC4H9
第三章酰化反应药物合成反应演示文稿
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
N C N (CH2)2 N O
O
RC
+
OH
NCN
NCN H RCOO
O
N
R CO C
N H
H
O
N
R CO C
N H
RCOO
(RCO)2O
+
H
H
NCN
O
+
H
RCOOH
RCOOR'
仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！
OH OO
1) DEAD/PPh3/PhCO2H 2) K2CO3/CH3OH
OCOPh OO
OH
+ O2N
O OH DEAD/Ph3P THF rt, 14h O2N
O O
第21页，共192页。21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的 能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进 行选择性酯化。
70 oC, 3h
i-PrO2C O
91% NaHSO4-SiO2
OH 70 oC, 2h
CO2Pr-i O
O
O
OH
第26页，共192页。26
局部镇痛药
H2N H2, Pd/C n-C4H9HN
CO2Et + HO H O
Et
N
EtONa
Et
H2N
H2, Pd/C
O
Et
N
O
Et
药物合成反应_第三章___酰化反应2
•
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性 较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
•
• •
∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞ RCONR2′
R: R为吸电子基团 有利于进行反应；R为给电子基团不利 于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利 于反应进行
• 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
• ②羧酸的结构
• R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子 不利于反应 • R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻 有位阻，不利于反应进行 • 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效 应外，还有共轭效应，使酸性增强。
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正
离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)
机理。
（3）影响因素
① 醇结构影响 •醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• 电子效应的影响
• 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上
电子云密度，使亲核能力降低
O C X
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R L 加成 R C L Nu O 消除 R Nu
C O + HNu
C O + HL
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
•
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
•
•
若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进 攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
《药物合成反应》课件
水解反应的定义：药物分子在水中 发生断裂，生成新的化合物的过程
水解反应的应用：药物合成、药物 降解、药物分析等
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
水解反应的类型：酸水解、碱水解、 酶水解等
水解反应的影响因素：温度、pH 值、催化剂等
重排反应的定义：在药物合成过程中，通过改变分子中原子或基团的位置和排列方式，生成新的化合物的反应
化发展
国际合作：跨 国制药企业加 强合作，共同 推动药物合成 反应产业化发
展
汇报人：
,
汇报人：
CONTENTS
PART ONE
PART TWO
药物合成反应是指 通过化学反应将药 物分子合成的过程。
药物合成反应包括 有机合成、无机合 成、生物合成等。
药物合成反应的目 的是为了获得具有 特定药理活性的药 物分子。
Hale Waihona Puke 药物合成反应需要 遵循一定的化学反 应原理和规则。
药物合成反应是药物研发的关键环节 药物合成反应可以提高药物的疗效和稳定性 药物合成反应可以降低药物的生产成本 药物合成反应可以促进药物的创新和发展
抗肿瘤药物合成反应：通过化 学合成产生抗肿瘤药物，用于
治疗癌症
抗病毒药物合成反应：通过化 学合成产生抗病毒药物，用于
治疗病毒感染
PART FIVE
药物合成反应是药物研发的重要环节 药物合成反应可以快速合成大量候选药物 药物合成反应可以提高药物的活性和选择性 药物合成反应可以降低药物的毒性和副作用
PART FOUR
酯化反应的定义：酸和醇在酸性条件下反应生成酯和水的反应 酯化反应的实例：乙酸和乙醇在硫酸催化下生成乙酸乙酯和水 酯化反应的应用：用于制备药物、香料、染料等 酯化反应的注意事项：控制反应条件，防止副反应发生
酰化反应PPT
化学工业出版社 Chemical Industry Press
② 被酰化物的结构影响 A．酰基定位和电子效应
化学工业出版社 化学工业出版社 Chemical Industry Press Chemical Industry Press 芳烃有间位对位基取代，一般不发生反应。
普通高等教育“十一五”国家级规划教材 化学工业出版社 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
药物合成反应 (第三版)
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
PhNO2 : 溶解性好，反应呈均相，但可与AlCl3形成复合物 A．对反应收率的影响 B．对定位的影响 C．杂环的酰化反应
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
第三章
酰化反应 (Acylation) 化学工业出版社
Chemical Industry Press 化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical Industry Press
化学工业出版社 Chemical1 Industry Press C．用量：一般较多（酰氯 ：1；酸酐 1：2） 化学工业出版社 Chemical Industry Press
B．催化剂的活性：Lewis酸 > 质子酸
第四节 碳原子上的酰化反应
药物合成反应-4酰化反应
酯交换完成某些特殊的合成
例：局麻药丁卡因
《药物合成反应》
CH3(CH2)3
HN
COOCH2CH3 O
+
HOCH2CH2N(C2H5)2
C2H5ONa △
CH3(CH2)3
NH
C
O CH2CH2N(C2H5)2
+
C2H5OH
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
《药物合成反应》
HO COOCHCH2 C OH CH3CH2ONa N CH3 60-80℃,45min C OH N CH3 COO
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOCH2CH2N(C2H5)2
O2N
COOH HCl(gas)
O2N
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
（2)羧酸酯为酰化剂
《药物合成反应》
RCOOR'+R''OH
RCOOH+R''OH
RCOOR''+R'OH
RCOOR'+H2O
难于分离,所以三种物质一起加入
O2N
④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）
《药物合成反应》
O RCOOH + H3C C CH O CH2=C=O + CH3-C-CH3 R C O C CH2 CH3
R'OH
O RCOR'
PA 制I
HO C
CH2 CH3
O H3C C 产物稳定 CH3
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C CH Zn2+ 175℃
第三章-酰化反应
PPh3
三苯基磷
R1
R1
R1
Ph3P HO
例：
DEAD
R2
RCOOH
R3
Ph3P O
RCOO
O
Байду номын сангаасR2
R3
R3 R2
O
C
R
构型反转
OH DEAD/PPh3/PhCO2H
OCOPh
OH
K2CO3/MeOH
O
O
O
可以对光学活性的仲醇进行构型的转化
(4) 应用特点 ① 伯醇酯的制备
O
NH
HO
NO O
+
OH
OH
CH2CONH
S
CH2COCl +
N
S
O
CH2OAc
COOH
0oC, 2.5h
N O
CH2OAc
COOH
二、芳胺的N-酰化反应
（1）反应通式
存在p-p共轭，使N原子上的 电子云分散到苯环上，电子 去密度降低，亲核性减弱
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
（4） 应用特点 ① 酰氯为酰化剂
② 酸酐为酰化剂
酰化反应
Acylation Reaction
酰化反应的定义
在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导 入酰基的反应称为酰化反应。
酰化剂
被酰化物
Y= C 烃 N胺 O醇 S 硫醇
产物
酮（醛） 酰胺 酯 硫醇酯
X
酰卤（酰氯、酰溴）
酸酐
Z=
酰化剂
OH
OR
NH2 NHR NR2
羧酸 酯
酰胺
用途
◆ 酰基作为药效基团 ◆ 改变药物的理化性质、降低毒副作 用、改善药物的体内代谢、提高疗效等 ◆ 羟基、胺基等基团的保护
《酰化反应》PPT课件
C
30
8.3 C-酰化
8.3.1 傅氏酰基化反应制芳酮
8.3.1.1 以酰氯为酰化剂
O R C Cl + AlCl3
O
R C Cl AlCl3 a
O AlCl3 R C Cl
b
O RC
c
+ AlCl4-
O AlCl3 b： R C Cl +
亲电质点
R O AlCl3 HC
R O AlCl3 C
.. . .. Cl -HCl
OH COCH3
36
8.3 C-酰化
8.3.5 C-甲酰化制芳醛
维尔斯迈尔反应 定义： 被酰化物为活泼的芳环或芳杂
环，N-取代的甲酰胺为酰化剂，三氯氧磷为催化剂，在 芳环上引入甲酰基制取芳醛的反应
O
R
Ar H +
N
H
R
POCl3
O
Ar
H
+ NHR2
37
8.3 C-酰化
8.3.5 C-甲酰化制芳醛
不同类型酰化试剂的活性
O R-C OH
OO R-C O-C-R
O R-C Cl
δ1+
δ2+
δ3+
δ1+ < δ2+
< δ3+
脂肪族酰化试剂随着烷基链的增长而减弱，芳香族酰氯的
反应活性低于脂肪族酰氯的活性 12
8.2 N-酰化
NHCOCH3
R
8.2.3 用不同酰化试剂的N-酰化反应
羧酸：如乙酸 通式： R'NH2 + RCOOH （1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）； （2）反应可逆
2、也可用作固定化酶的载体, 尤其己酰、N一辛酰基 壳聚糖是血液相容性材料；
酰化反应课件
HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min
C OH
COO N CH3
3
· Br ch3 (77%)
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH C COOCH3 OH HO + N CH3
R
C O
C Cl
37
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
O R C Cl
4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)
Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
AlCl3
R
O C
AlCl4
①无 机 碱 :去 酸 剂
碱催化
②有机碱 ：Py, Et3N, DMAP PPY： DMAP：N
N N
一 醇的氧酰化
5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
O R
O R C N
R' N R ''
N R
C
N的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱
O C N O R C N N
N
N
将氮固定在缺电子环上
N N O C N N O N N HN
+ RCOOH
R
C
+ CO2 +
N H
CDI碳 酰 二 咪 唑
40
酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
1) 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH R'COOR + H2O
C OH
COO N CH3
3
· Br ch3 (77%)
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH C COOCH3 OH HO + N CH3
R
C O
C Cl
37
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
O R C Cl
4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)
Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
AlCl3
R
O C
AlCl4
①无 机 碱 :去 酸 剂
碱催化
②有机碱 ：Py, Et3N, DMAP PPY： DMAP：N
N N
一 醇的氧酰化
5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
O R
O R C N
R' N R ''
N R
C
N的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱
O C N O R C N N
N
N
将氮固定在缺电子环上
N N O C N N O N N HN
+ RCOOH
R
C
+ CO2 +
N H
CDI碳 酰 二 咪 唑
40
酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
1) 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH R'COOR + H2O