临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题
(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193)
任何物质均具有两重性,药物也不例外,在剂量适当时它有治疗疾病的作用,在超过一定剂量时它会出现副作用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度,以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。在药物安全性评价研究中,开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果,发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。
1994年10月国际协调会议(ICH)采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展,对新药研究要求的提高,我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。
1毒代动力学研究目的
毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小,而且也取决于药物在体内驻留时间的长短,在此用暴露(exposure)来表达药物浓度和驻留时间的关系。
毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure)与毒性的关系。毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。
毒代动力学研究的主要目的:
一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。
2毒代动力学研究的试验设计
根据毒代动力学研究的目的,研究药物的毒代动力学的试验设计应注意以下的一些基本原则:
(1)毒代动力学与药代动力学研究一样,要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。因此测定方法的建
(2)应用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型用于毒代动力学研究,以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。应设计大、中、小三种剂量组。当毒代动力学研究表明大剂量组的药物吸收较低时,最高剂量可用能产生最大暴露的最小剂量。对所用剂量出现非线性动力学时,应注意分析剂量、暴露与__毒性之间的关系。
(3)应该有适宜的动物数量。全身暴露试验要求有一定的动物数,在毒代动力学研究与长期毒性研究同时进行的试验,如测定采样影响毒性研究时,要在此时增加毒性试验的动物数,必要时应设卫星试验组,以专门用于毒代动力学研究。
(4)测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。当一种药物代谢成数种活性代谢物时,而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时,应主要测定代谢物的浓度。
(5)全身暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC 表示。由于全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。药物浓度C 或Cmax及半衰期等参数也是有意义的参数。对于高蛋白结合的药物最好测定血浆药物浓度。在某些研究中测定组织药物浓度也有特殊意义。为测定正确的AUC ,采样时间点应满足AUC 计算要求,时间要达到3个半衰期以上。但同一动物采样次数不宜太多。
(6)数据和参数统计通常以平均值和变异系数(或相对标准差)或中位数表达。
3毒代动力学研究内容
毒代动力学研究一般包括在毒性研究中的单剂量研究、多剂量研究、组织分布研究、遗传毒性研究、致癌试验中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊药物(如生物技术药物)的毒代动力学研究。其研究方案要根据不同的试验来制定。
(1)单剂量研究:
单剂量毒性研究中的毒代动力学研究有助于确定试验剂量方案的选择,有助于预测给药期间的药物全身暴露的速度和程度以及持续的时间。药物的单剂量毒性研究一般是在药物研究的早期阶段,生物分析方法也尚未完全建立和验证,因此不可能在这一阶段进行较正式的毒代动力学研究,仅在必要时,在这一研究中,采样测定血浆药物浓度,或待方法确定后进行样本分析。或在单剂量毒性试验出现问题后,再另行进行毒代动力学研究。
(2)多剂量和长期毒性研究:
多次给药毒性研究设计的原则一般是试验方案和试验动物的选择应与药效学研究和药物动力学研究相符合的原则。多剂量毒代动力学研究应纳入于整个毒性研究的设计中,如果对药物全身暴露难以预测时,应在长期毒性研究之前进行多剂量给药的毒代动力学研究,观察第一天给药和最后一天给药的浓度差异,确定稳态浓度和AUC 的变化。如能与长期毒性试验结合进行毒代动力学研究,在试验前期,对适宜剂量水平的全身暴露过程进行检测,在后期要依前期试验的结果确定测定方案,一般在长期毒性试验的第一天和最后一天给药后测定药物浓度,观察AUC 和稳态浓度变化,以保证测定结果能解释毒性试验的结果。
(3)组织分布研究:
ICH三方认同将单剂量给药的组织分布研究作为临床前药物安全性评价的组成部分。在以下期显著超过血浆半衰期,而且是毒性试验给药时间间隔两倍时,多剂量给药的组织分布研究是必要的; ②在药代动力学和毒代动力学研究中循环内药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度,应考虑进行多剂量的组织分布研究; ③单剂量组织分布试验和药理试验中,关键性组织分布与组织病理变化有关时,应考虑进行多剂量组织分布研究,以解释作用或毒性的靶器官和组织分布的关系; ④希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时,多剂量给药组织分布研究是适宜的和必要的。
多剂量给药组织分布研究的试验设计应有针对性地选择一定的剂量和特定种属动物进行研究。应用已有的药代动力学和毒代动力学资料设计给药时间和选择组织作为测定目标进行研究。一般给药不得少于1周,当血浆药物或代谢物
浓度未达到稳态时也不必长于3周。对于半衰期长的药物,不完全消除的药物,或具有不可预见的毒性靶器官分布的药物,多剂量给药的组织分布试验方案设计和给药时间的确定应有区别地处理。
(4)遗传毒性研究中的毒代动力学研究:1987年欧共体、1989年日本和1993年美国分别指定了遗传毒性研究指南。1995年三方达成协调议程,指定指导原则被三方采用。对于体外遗传毒性试验为阳性的化合物,应通过不同方法证明体内药物暴露水平。通过测定血浆或全血的药物和相关物质的浓度水平,测定骨髓药物,用自显影评价组织药物暴露情况。体外阴性的化合物(无遗传毒性)体内系统的药物暴露试验以论证药物靶器官组织的暴露水平。对于体内遗传毒性出现阴性结果,毒代动力学可以较好地描述所用动物种属的药物全身暴露水平和特定组织药物暴露情况。
(5)致癌试验中的毒代动力学研究:
根据1990年的毒性研究指南,日本规定用药6个月以上的药物,美国规定用药3个月以上的药物,欧共体规定用药6个月和6个月以上的药物要进行致癌试验。现在同意规定用药6个月的药物均要进行致癌毒性试验。
在致癌试验中的毒代动力学研究,所得数据有助于致癌试验合理地选择动物、给药方法和给药剂量。理想的试验设计应保证致癌试验所用剂量能产生一系列的全身毒性。在致癌试验的不同阶段,对适当剂量水平原形药物或其代谢物达到全身药物暴露程度进行评价。毒代动力学数据对于缺乏临床资料的情况下,有助于剂量的选择,也有助于理解非线性动力学过程所致的毒性解释。
(6)生殖毒性中的毒代动力学研究:
在动物药物动力学研究完成之后获得了一定的药物动力学资料,为开展药物的生殖毒性研究选择动物和给药方案打下了基础。妊娠动物在妊娠期和授乳期的药物动力学过程与正常动物有差异,在生殖毒性试验中,一般对具有胚胎毒性和新生仔毒性的药物,研究毒代动力学是有价值的,所提供的资料对解释这类毒性是有意义的。因此,在试验中应采集母体,不同天数的胎儿和新生仔标本测定药物或活性代谢物的浓度变化过程,获得全身暴露数据。
(7)生物技术药物的毒代动力学研究:
生物技术药物的药物动力学研究和毒代动力学研究不适用一般药物的研究方法进行评价。由于免疫介入的清除机制对其动力学改变可能会影响药理作用。在可能的情况下,进行毒性研究时应进行毒代动力学研究,监察药物暴露情况。量用药的毒代动力学研究。在使用放射性标记药物进行试验时应保持其生物活性。要考虑放射性物质的脱落对结果解释带来的误导。
通过相应的动物模型的吸收、分布和消除试验,有助于根据暴露和剂量的信息预测其安全界限。
药物毒代动力学研究指导原则
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
中药药代动力学研究进展
中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽
药理毒代动力学及其研究方法
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.360docs.net/doc/9c6678317.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
药物毒代动力学研究技术指导原则2014
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
药物非临床药代动力学研究指导原则(征求意见稿)起草说明
药物非临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）起草说明 （2013年5月7日） 1、本指导原则的修订背景 2005年SFDA发布了化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，但中药、天然药物的相关指导原则一直未制定。近年来创新药物的研发与申报不断增加，药代动力学研究的技术手段与观念也不断更新。为适应新药研发进展和审评需要，于2012年4 月启动了本指导原则的修订工作。历经初稿的征询专家意见、药审中心内部讨论，撰写第一稿后于2013年3月28日召开了专家讨论会，之后根据专家意见在药审中心内部讨论后，撰写成第二稿。 本指导原则在2005年版化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则的基础上，针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述，将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物。生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴。 2、本指导原则的主要修订内容 2.1 关于生物样品分析方法 生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并请有关专家结合中国药典2015版的修订情况对部分内容进行了更新，使二者保持一致。鉴于该部分内容在非临床药代动力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时间单独制定指导原则。 2.2 增加了“药物代谢酶及转运体研究”的研究项目 药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。一定剂
量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、分布、代谢及排除过程（ADME），而转运体和代谢酶是影响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME的核心机制之一。因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估等。 2.3 关于“物质平衡” 经讨论，将“Mass Balance”由2005版指导原则的“物料平衡”确定为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推荐采用放射性同位素标记技术进行物质平衡研究。 2.4 关于“放射性同位素标记技术” 低能量放射性同位素标记技术安全有效、结果简单明了，已被公认为药代动力学试验的“金标准”之一。本指导原则增加了附录2，对放射性同位素标记技术进行介绍，旨在推动国内放射性同位素标记技术在非临床药代动力学研究中的应用。具体试验方法的介绍仍在进一步修订中。 2.5 关于附录3 经讨论，将2005版指导原则中“六、常见问题与处理思路”改为“几个需要关注的问题”，以附录3的形式出现，并删除了药代动力学与制剂研究、关于多次给药（将多次给药的相关考虑放在正文中）、关于改变酸根晶型的药物、药代动力学与毒代动力学（毒代动力学研究指导原则已同步修订，会在其中体现相关考虑）。
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。 ?生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物 （bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。 1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括： ★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一）治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价
该指导原则为ICH（人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上（60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。 1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。 2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血清）的原型化合物和／或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC，Ｃmax和Ｃ(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合（游离型）的药物浓度来评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。 3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。 3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂
非那西丁药代动力学研究实验报告分析
非那西丁的药代动力学研究实验报告 一.概述： 非那西丁(Phenacetin)为一种解热镇痛药，因为潜在副作用在临床已基本不使用。但由于其是CYP1A2酶的特异性底物，被广泛选择作为底物用于酶活性测定实验以及影响酶活性作用药物的研究。本学期临床药代动学实验课以非那西丁在大鼠体内的代谢实验、大鼠肝微粒体温孵实验两部分为例，通过实验设计，实验操作，结果评价等一系列过程，系统地学习了药代动力学中药物体内外的简单研究方法、实验数据的处理、以及相关药动学参数的计算与评价。 二.正文 1.非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究 1.1实验目的 研究非那西丁在大鼠体内代谢的药代动力学，学习大鼠眼底静脉丛取血等操作。 1.2实验材料与方法 仪器：HPLC-UV色谱仪，高速冷冻离心机，涡旋振荡器； HPLC色谱条件：检测波长：254nm 色谱柱：inertsil-ODS-SP,5um,4.6*150mm 流速：1.0ml/min 柱温：40℃ 流动相：40(乙腈)：60（50mM磷酸盐缓冲液）（注：50mM磷酸盐缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾，加入150ml氢 氧化钠溶液（0.1M），配制成1L的磷酸盐缓冲液） 试剂：非那西丁注射剂，对乙酰氨基酚标准品，肝素钠，10%高氯酸； 实验动物：雄性大鼠，180g—220g 1.3实验步骤 1.3.1标准曲线的制备：取空白血浆，加入对乙酰氨基酚标准品，使其 浓度分别为0.156,0.313,0.625,1.25,2.50,5.00,10.00ug/ml。在给定的色谱条件下进行HPLC分析，以样品的峰面积对样品浓度进行线性回归。 1.3.2给药及血浆采集处理：取大鼠一只，尾静脉注射非那西丁 （10mg/kg）后，分别于0，5,10,15,30,45,60,90,120min于尾静脉取血
药代动力学(王广基)word
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度
群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
(完整版)眼部药物代谢动力学的研究
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
189上市前药物临床安全性评价与风险评估(三)--建立上市前安全性数据库的考虑因素
发布日期 20071129 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。 申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。
(一) 长期对照的安全性研究 在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。 1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应 一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。 新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的Ⅱ期临床试验。 另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。 因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。
毒代试验规范
毒代动力学试验规范 制定者（签名）： 日期：年月日审核者（签名）： 日期：年月日确认者（签名）： 日期：年月日批准者（签名）： 日期：年月日
毒代动力学试验规范 1 前言 毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时，可提高毒理学资料的价值，其研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。毒代动力学是描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，可以进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的关系。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。本SOP规定了毒代动力学试验的操作过程。 2 适用范围 本SOP用于本中心毒代动力学研究的试验规范，如果毒代动力学试验伴随长毒进行，则可将本试验内容与长毒整合。 3 试验方法 3.1 试验目的 通过检测受试物在动物体内的变化，描述受试物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系，进一步了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系。 3.2 受试物 受试物能充分代表临床试验受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
3.3 试验系统：试验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级。3.3.1 种属：首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致，常用的试验动物有小鼠、 大鼠、狗、猴和兔等。 3.3.2质量控制：具有实验动物质量合格证，一般选择正常、健康和未孕的动物。啮 齿类动物符合SPF级要求。 3.3.3年龄：根据不同的研究目的选择不同年龄的动物，应根据研究期限的长短和受 试物临床应用的患者群来确定动物的年龄。一般情况下，试验周期3个月以内的，采用6~8周龄的大鼠，体重180~250 g，比格犬采用6~10月龄；试验周期3个月以上的，采用5~6周龄的大鼠，体重120~180 g，比格犬采用4~6月龄。 3.3.4性别：雌雄各半，也可根据需要采用单性别动物。 3.3.5 数量：每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。最好从同一 动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体差异。每只动物多次采样时，动物数要保证在每个剂量每个时间点至少有5个数据；若采用多只动物合并采样时，应增加动物数，每个时间点应至少有5只动物的数据。在伴随毒代动力学研究中，数据可以来自毒性研究的全部动物，也可以来自部分动物。如果毒代动力学采样影响毒性研究时，应设卫星组，专门用于毒代动力学研究。 3.3.6 喂养：一般在给药前应禁食12 h以上或保持动物间摄食程度的一致，以排除食 物对药物吸收的影响。 3.4 剂量选择 至少设计低、中、高三个剂量组。低剂量通常依毒理学的原则而定，一般高于整体同种动物有效剂量；中剂量是低剂量的合适倍数或高剂量的合适分数，应使动物产生轻微或中度的毒性反应；高剂量原则上应使动物产生明显或严重的毒性反应，甚至出现个别动物死亡。当毒代动力学数据表明受试物的吸收限制了母体受试物和／或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该受试物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。进行伴随长期毒性试验时，剂量选择一般同长期毒性试验一致。