第十六章 利尿药和脱水药

第十六章利尿药和脱水药第一节利尿药1、利尿药是一类促进电解质和水从体内排出,增加尿量,消除水肿的药物2、临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿,也可用于某些非水肿性疾病,如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。

3、利尿药的分类方法有多种,常用利尿药按它们的效能和作用部位分为三类:（1）Na*-K*-2CI同向转运抑制剂(高效能利尿药)：该类药主要作用于肾脏髓袢升支粗段,干扰Na*-K*-2C1同向转运系统,利尿作用强大,也称袢利尿药。

常用的药物有呋塞米(furo- semide)、依他尼酸(etacrynic acid,利尿酸)、布美他尼(bumetanide)等。

（2）Na*-CI-同向转运抑制剂(中效能利尿药) 主要作用于远曲小管近端,影响Na"-CI~同向转运系统,产生中等强度的利尿作用,噻嗪类利尿药属于此类,如氢氯噻嗪、氯噻酮等。

（3）低效能利尿药(low efficacy diuretics) 主要作用于远曲小管远端和集合管,利尿作用弱于上述两类。

有保钾利尿药氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)等;有醛固酮受体拮抗药螺内酯(spironolactone)以及作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitor),如乙酰唑胺(acetazolamide)等。

一、利尿药的生理学药理学基础（一）肾小球的滤过（二）肾小管和集合管中各种物质的重吸收1、NaCl和水的重吸收（1）近曲小管1）前半段通过继发主动转运，动力来自钠泵2）后半段通过被动重吸收（2）髓袢：抑制升支粗段钠离子、钾离子、氯离子同向转运（3）远曲小管和集合管1）钠离子重吸收受醛固酮调节2）水的重吸收受血管升压素的调节2、碳酸根离子的重吸收：几乎全被肾小管和集合管重吸收二、常用利尿药（一）高效能利尿药呋塞米furosemide[药动学]1、口服和静脉用药后开始作用时间分别为30分钟和5分钟,作用维持时间分别为6~8小时和2小时。

2、消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过,随尿以原形排出3、t1/2的长短受肾功能影响,正常为1小时左右,肾功能不全时可延长为10小时药理作用1、使肾小管对钠离子的重吸收由99.4%，下降为70~80%，正常状态下给予大剂量后使成人24小时内排尿50~60L2、促进肾脏前列腺素的合成3、袢利尿药通过血管床呋塞米对心力衰竭的患者，能迅速增加全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血临床应用1、心力衰竭：利尿药是治疗心力衰竭的基石，呋塞米是治疗心力衰竭、急性肺水肿和脑水肿的首选药2、其他严重水肿3、急慢性肾功能衰竭4、高钙血症5、高血压6、急性药物中毒不良反应1、水与电解质紊乱:常为过度利尿所引起,表现为低血容量、低血钾、低血钠、低钾性碱血症、长期应用还可引起低血镁。

2、耳毒性:表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋,呈剂量依赖性。

肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物,如并用氨基糖苷类抗生素时较易发生耳毒性。

3、高尿酸血症:袢利尿药可能造成高尿酸血症,并诱发痛风。

4、其他:可有恶心、呕吐,大剂量时尚可出现胃肠出血。

少数患者可发生白细胞、血小板减少。

亦可发生过敏反应,表现为皮疹、嗜酸粒细胞增多,偶有间质性肾炎等,停药后可以迅速恢复。

禁忌证：交叉过敏、孕妇、低钾血症、超量服用洋地黄以及肝性脑病患者禁用[药物相互作用](1)与多巴胺合用,利尿作用增强。

(2)肾上腺糖、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素以及雌激素能降低呋塞米的利尿作用并增加低钾血症的发生机会。

(3)与拟交感神经药物、抗惊厥药物以及非甾体类解热镇痛药合用利尿作用减弱。

(4)与噻嗪类和髓袢利尿药合用,可导致肾功能严重恶化。

(5)与螺内酯合并使用可导致急性肾中毒和严重的低钠血症。

(6)与巴比妥类药物合用,易引起体位性低血压。

与降糖药联用,可降低血糖的疗效。

(7)与抗菌药合用,可增加肾毒性和耳毒性,尤其是对原有肾损害。

与碳酸氢钠合用,发生低氯性碱中毒的机会增强。

依他尼酸etacrynic acid1、髓袢利尿药，适合于对磺胺药过敏者2、作用部位和作用机制基本同呋塞米，利尿作用强大,迅速。

[药动学]1、口服后吸收快,30分钟内出现利尿作用,约2小时到达高峰,持续时间6~8小时。

静脉注射后5~30分钟内出现利尿作用,约1~2小时到达高峰,持续时间2小时2、主要经过肾脏排泄，少量经过肝脏代谢。

[药理作用]1、通过抑制肾小管髓袢对NaCl的主动重吸收。

增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。

袢利尿药通过对血管床的直接作用影响血流动力学2、能抑制前列腺素分解酶的活性,使前列腺素E，含量升高,从而具体扩张血管的作用,为预防急性肾功能衰竭提供理论基础3、酸对心力衰竭的患者,能迅速增加全身静脉容量,降低左室充盈压，减轻肺淤血[临床应用]临床上用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿以及其他水肿。

[不良反应]1、常规剂量服用,并同时补充钾盐时,仍可出现口干、乏力、肌肉痉挛、感觉异常、食欲减退、头痛、暂时性或永久性耳聋、视物模糊等。

此外,能引起高尿酸血症和高血糖症。

2、静脉注射有时发生胃肠出血倾向,偶有肝细胞损害等。

[禁忌证]无尿者、婴儿、孕妇和服用本品后发生严重样腹泻者禁用。

严重肝、肾功能不全者慎用。

[药物相互作用](1)与氨基糖苷类抗生素合用,可增加耳毒性;与肾上腺糖皮质激素合用,可增加低血钾血症和胃出血的机会;与强心苷合用,可增加强心苷的毒性;与其他降压药合用,可增加体位性低血压。

(2)与普鲁卡因青霉素和氯霉素配伍,可使本品失效。

布美他尼bumetanide1、强效髓袢利尿药,利尿作用机制可能与影响前列腺素的合成和释放以及抑制Na*-K*-ATP 酶的活性有关。

利尿效果为呋塞米的40~60倍。

2、该药对近曲小管有明显的作用,还具有一定的扩张肾血管的作用。

[药动学]1、口服吸收较呋寒米完全,几乎全部迅速被吸收。

口服和静脉注射的作用时间分别是30~60分钟和数分钟,作用达峰时间为1~2小时和15~30分钟,作用持续时间是4小时和3.5~4小时。

2、不被透析清除，77%~85%经尿排泄,其中45%为原形,15%~23%由胆汁和粪便排泄,经肝脏代谢较少。

[临床应用]对某些呋塞米无效的病例仍可能有效。

主要用于各种顽固性水肿及急性肺水肿,对急慢性肾功能衰竭患者尤为适宜。

[不良反应]不良反应基本同呋塞米。

但低钾血症的发生率较噻嗪类利尿药、呋塞米为低。

长期大量应用布美他尼应定期检查电解质。

[禁忌证]同呋塞米。

[药物相互作用](1)与强心苷合用,可增加强心苷的毒性。

(2)与抗组胺药合用,可增加耳毒性;易出现耳鸣、头晕和眩晕。

(3)皮质激素、肾上腺糖、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素以及雌激素能降低布美他尼的利尿作用并增加低钾血症的发生机会。

(4)与拟交感神经药物、抗惊厥药物和苯妥英钠合用,可降低布美他尼的利尿效应。

(5)与糖尿病药物合用可降低降血糖药的疗效;与巴比妥类药物合用,易引起体位性低血压托拉塞米torasemide1、吡啶磺酰脲类袢利尿药,该药的作用及作用机制与呋塞米和布美他尼相似,药动学类似于布美他尼2、该药另一特点是具有明显的降压作用。

[药动学]1、口服吸收迅速,生物利用度80%。

20%由尿排泄。

口服1小时后出现利尿作用,1~2小时利尿作用达到高峰,可维持6~8小时。

静脉注射后10分钟产生利尿,1小时作用达高峰,作用持续约6小时2、经肝药酶代谢后降解为三种代谢产物,其代谢产物也有利尿作用。

[药理作用]1、托拉塞米主要作用于髓袢升支粗段,抑制NaCl的重吸收,产生利尿、利钠和其他作用2、生物利用度较高，半衰期较长，血浆蛋白结合率较高[临床应用]1、主要治疗急性肾衰,慢性肾衰及原发性高血压,心力衰竭和肝硬化等。

[不良反应]1、最常见的不良反应直立性低血压、疲倦、紧张、胃肠道不适、关节痛和肌肉痉挛2、大剂量静注后血细胞学检查明显改变,小剂量无此改变。

[禁忌证]对托拉塞米及磺酰脲类过敏者和无尿患者禁用。

（二）钠离子-氯离子同向转运药吩噻嗪类药thiazides1、广泛应用的口服利尿药和降压药[药动学]1、脂溶性较高,口服吸收迅速而完全,口服后1~2小时起效,4~6小时血药浓度达高峰。

所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌,因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。

2、一般于3~6小时排出体外3、吲哒帕胺主要经过胆汁排泄,但仍有足够的活性形式经过肾清除,从而发挥它在远曲小管的利尿作用。

药理作用(1)利尿作用:噻嗪类利尿的作用部位在皮质部的远曲小管,故只影响肾脏的稀释功能,对肾脏的浓缩功能无影响,属于中效利尿药。

噻嗪类增强NaCl和水的排出,产生温和持久的利尿作用(2)抗利尿作用:噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状,主要因排Na, 使血浆渗透压降低,而减轻口渴感(3)降压作用:噻嗪类利尿药是常用的降压药。

降压机制与减少血容量和降低外周阻力有关。

用药早期通过利尿、血容量减少而降压,长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。

(4)血流动力学作用:用药早期,引起血容量降低,细胞外液减少,心排出量下降,肾血流量减少。

[临床应用](1)水肿:可用于各种原因引起的水肿。

对轻、中度心源性水肿疗效较好,是慢性心功能不全的主要治疗措施之一。

对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关,受损较轻者效果较好;在应用于肝性水肿时,要注意防止低血钾诱发肝性脑病。

(2)高血压病:本类药是治疗高血压的基础用药之一,多与其他降压药合用,可减少后者的剂量,减少副作用。

(3)其他:可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。

以及高尿钙伴有肾结石者，抑制高尿钙引起的肾结石的形成[不良反应](1)水、电解质紊乱:如低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等,合用保钾利尿药可防治。

(2)高尿酸血症:痛风者慎用。

(3)高血糖:噻嗪类利尿药可使糖耐量降低，血糖升高,可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。

纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。

糖尿病、高血脂患者慎用。

(4)促进动脉硬化:血浆低密度脂蛋白和三酰甘油升高,高密度脂蛋白降低。

(5)过敏反应:本类药物为磺胺类药物,与磺胺类有交叉过敏反应。

可见皮疹、皮炎(包括光敏性皮炎)等,偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。

[禁忌证]对其他类磺胺衍生物过敏者、肝性脑病、严重的肾功能损害、顽固性低钾血症、高钙血症者禁用。

[药物相互作用](1)氢氯噻嗪和多巴胺、降压药合用,利尿降压作用均加强。

(2)与雌激素和两性霉素B合用,可降低噻嗪类利尿药的利尿作用,引起低钾血症(3)与胺碘酮和洋地黄类药物合用时,应慎防因低钾血症引起的不良反应。