原料药工艺研发 API Process Research & Development
原料药技术转移与工艺验证
配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工
艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方 （研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术 转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的 构成应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） -----分析负责人：质量部经理 -----物料采购负责人：采购部经理 -----生产部门（接收方） -----质量部门（接收方） -----工程部（如适用）（接收方）
移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部 需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、 改建。
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
最新化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求
• b)说明该中间体的生产单位。
• 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路 线不一致，需要进行全面的研究验证工作:
• A)说明现中间体的详细工艺路线和制备方法;
• B)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如 果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种 类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析 方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性 问题;
• 对于未按照上述原则开展相关研究工作， 且未做出合理说明并提供科学合理依据的 下列注册申请，经专家审评会议讨论确认 后将不予批准:
• ---采用市售原料药粗品精制制备原料药
• ---采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制 备原料药
• 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱
• 生产工艺和过程控制资料的
例：酒石酸长春瑞滨
• 合成路线: • 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。 • 有关起始原料的资料 • 提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商检验
报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准， 检验项目包括性状、水分、含量测定。 • (无有关物质) • 存在的问题: • 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未 提供各步反应的质量控制方法，未制定有效的质 量控制（尤其是有关物质）方法，无法保证终产 品的质量
• 对原料药合成路线长短的相关要求
• FDA认为---
• 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原 料药的最后中间体间隔多步反应;
• 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的 中间体。
• 这样可以有效降低由于起始原料之前的 制备工艺变更可能对原料药质量带来的负 面影响。
• 《化学药品技术标准》规定---
化学药物原料药制备工艺申 报资料的技术要求
原料药立项到申报的流程
原料药立项到申报的流程英文回答：The process of initiating and applying for the approval of an active pharmaceutical ingredient (API) involves several steps. Here, I will outline the general process and provide examples to illustrate each step.1. Initial Research and Development:The first step is to conduct thorough research and development (R&D) on the API. This includes identifying potential drug candidates, conducting preclinical studies, and evaluating their safety and efficacy. For example, a pharmaceutical company may identify a compound with potential therapeutic effects on a specific disease through extensive screening and testing.2. Formulation Development:Once a promising API is identified, formulation development begins. This involves determining the optimal dosage form, such as tablets, capsules, or injections, and developing a stable and effective formulation. For instance, a team of scientists may work on optimizing the solubility and bioavailability of the API to ensure its effectiveness when administered to patients.3. Regulatory Affairs:After successful formulation development, the next step is to initiate the regulatory affairs process. Thisinvolves preparing the necessary documentation and data required for regulatory submission. For example, the company needs to compile data on the API's safety, efficacy, and manufacturing process, along with any relevant clinical trial results.4. Preclinical and Clinical Trials:Before submitting an application for approval,preclinical and clinical trials are conducted to furtherevaluate the safety and efficacy of the API. Preclinical studies are carried out on animals to assess the drug's toxicity and pharmacokinetics. Subsequently, clinicaltrials are conducted on human subjects to determine the drug's effectiveness, dosage, and potential side effects. These trials are typically conducted in three phases, with each phase involving a larger number of participants.5. Submission of Application:Once the preclinical and clinical trials are completed, the company can submit the application for API approval to the regulatory authority. The application includes all the necessary documentation, data, and trial results. For example, the company may submit an Investigational New Drug (IND) application to the Food and Drug Administration (FDA) in the United States.6. Review and Approval:Upon receiving the application, the regulatoryauthority reviews the submitted data and conducts athorough evaluation. This evaluation considers the safety, efficacy, and quality of the API. The authority may request additional information or clarification during the review process. Once satisfied with the submitted data, the authority grants approval for the API. For instance, the FDA may issue a New Drug Application (NDA) approval.7. Post-Approval Activities:After approval, the company can begin commercial production and marketing of the API. However, post-approval activities, such as pharmacovigilance and post-marketing surveillance, are essential to monitor the drug's safety and effectiveness in real-world settings. For example, adverse events reported by healthcare professionals and patients are collected and analyzed to ensure the ongoing safety of the API.中文回答：原料药立项到申报的流程涉及多个步骤。
原料药(API)生产的起始物料及有机溶剂的选择
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
原料药生产有机试剂的选择
有机溶剂分类
▪ 第一类溶剂 ▪ 第二类溶剂 ▪ 第三类溶剂
▪ 第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境 有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用 这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品 时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明 其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。
详解原料药研发的基本流程和原料药备案流程图
详解原料药研发的基本流程和原料药备案流程图工艺路线的开发阶段1. 工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
2. 工艺路线摸索（打通工艺阶段）1) 反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如, 化合物的溶解度，为选择适宜的反应介质提供了参考。
根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2) 后处理设计后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3) 在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作：（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质，并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC 上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都能比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发
浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发药物研发过程中，原料药始终处于先头部队的位置，其进展往往直接影响后续的制剂开发、临床前及临床研究，以及最终的商业化，应受到足够重视。
药物研发有很大的不确定性，是高风险高回报并存的行业。
企业为了降低药物研发的风险，一般尽可能投资具有明确成药性的分子，且为能早日完成药品上市，希望诸多研发工作能提前做好准备，为后期研发节省时间，降低不确定性。
同时为了减少投入，药企总希望能减少研发投入，以降低成本。
因此，基于产品各阶段的特点，为了实现对各阶段投入的精准把握，企业往往会制定出迥异的定制化研发策略。
企业所制定的研发策略往往迥异。
而研发投入的程度也会随着研发阶段的进展而变化。
原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过程，将伴随药物研发对的整个生命周期。
随着各研发阶段策略及投入程度的变化，原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。
本文浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发，借此抛砖引玉，望更多人探讨和关注。
临床前的原料药工艺开发临床前的原料药工艺开发，主要目的是快速的制备百克级的原料药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性数据。
这一阶段是首次取得相对较大量的产品，对于产品的质量属性要求是没有明确的概念，通常选择接受较宽松的质量标准。
同样对于工艺的要求也是比较低的，比如1、2 类溶剂的使用，重金属残留，柱层析纯化等。
为大家提供一个产品质量控制比较实用的研发技巧：在同样纯度要求的前提下，毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个杂质，可以通过掺杂质的方式实现。
毒理批的另外一个重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如产品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题，其实这可为下一阶段的研究做准备。
临床I期阶段的原料药工艺开发通过对毒理研究数据的分析，科研工作者对原料药的理化性质及其重要杂质有了初步的了解，这时将会建立初步的原料药质量标准。
临床I期是原料药首次在健康人群中使用，一般会招募20-100健康自愿者，用于确定用药的安全剂量。
2024优化原料药API结晶工艺的重要性
优化原料药API结晶工艺的重要性•引言•结晶工艺对原料药API质量的影响•结晶工艺优化方法与策略•案例分析：成功优化原料药API结晶工艺目录•面临的挑战与解决方案•结论与展望01引言结晶工艺作为API 生产中的关键环节，直接影响产品质量、收率和成本。
优化结晶工艺旨在提高生产效率、降低成本、减少废弃物产生，同时确保产品质量符合相关标准。
医药行业快速发展，原料药API 市场需求不断增长。
背景与目的原料药API结晶工艺简介结晶工艺是将溶液中的溶质以晶体的形式析出的过程。
在API生产中，结晶工艺通常包括溶液制备、晶种加入、结晶生长、晶体分离和干燥等步骤。
结晶工艺参数如温度、浓度、pH值、搅拌速度等对晶体形态、大小和纯度有重要影响。
优化结晶工艺的必要性提高生产效率环保要求降低成本提高产品质量优化结晶工艺可以缩短生产周期，提高设备利用率，从而降低生产成本。
通过优化工艺参数，可以减少原料和能源的消耗，同时降低废弃物处理成本。
优化结晶工艺可以控制晶体的形态、大小和纯度，从而获得更符合市场需求的高质量API产品。
随着环保法规的日益严格，优化结晶工艺有助于减少废弃物产生和排放，降低环境污染风险。
02结晶工艺对原料药API质量的影响纯度提高去除杂质结晶过程中，杂质往往会被排除在晶体之外，从而有效提高原料药的纯度。
纯化效果通过优化结晶条件，如溶剂选择、温度控制等，可以进一步提高纯化效果，获得更高纯度的原料药。
晶型稳定性增强晶型选择不同的结晶条件下，原料药可能会形成不同的晶型。
优化结晶工艺可以选择具有更高稳定性的晶型。
稳定性改善稳定的晶型有利于提高原料药的长期储存稳定性，减少在储存和运输过程中的质量变化。
溶解度与生物利用度改善溶解度调整通过优化结晶工艺，可以调整原料药的溶解度，以满足不同制剂和给药途径的需求。
生物利用度提高改善原料药的溶解度有助于提高其在体内的生物利用度，从而增强药效。
同时，稳定的晶型也可能有助于改善生物利用度。
原料药合成工艺研究的关键要素汇总
原料药合成⼯艺研究的关键要素汇总原料药是指通过化学合成、半合成以及微⽣物发酵或天然产物分离获得的，经过⼀个或多个化学单元反应及其操作制成的，⽤于制造药物制剂的活性成分，简称API（active phamaceutical ingredient）。
原料药的制备⼯艺研究是药物研究和⽣产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。
本⽂主要对原料药合成⼯艺研究中涉及的关键要素进⾏了汇总和简述，以供业内⼈⼠参考。
通常优良的⼯艺具有以下特点：(1) 可⾏性－采⽤申报的⼯艺路线是否能够制备出⽬标化合物。
(2)可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的⼀致性，并符合质量标准的要求。
(3)合理性－⼯业化的可⾏性，⼯艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选⽤：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算。
⾸先合成路线的选择与设计要有依据，要有合理性。
合成路线设计和选择的⼀般程序包括： a. 对拟合成的⽬标化合物进⾏⽂献调研，设计或选择合理的合成路线； b. 对所选择的路线进⾏初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有⼀个总体的认识； c. 对所采⽤的⼯艺有⼀个初步的评价；通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。
对于新的化学实体 ①根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的⾼低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合⼯业⽣产、环保要求; 确定合理的合成路线。
②根据国内外对类似结构化合物的⽂献报道，进⾏综合分析，确定适宜的合成⽅法。
对于结构已知的药物 通过⽂献调研，对该药物制备的研究情况有⼀个全⾯的了解，重点关注： a. 可⾏性（原材料是否易得，反应条件是否能⼯业化）； b. 可控性（反应条件是否温和、易控）； c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）； d. 先进性（所采⽤路线与⽂献路线⽐较的先进性）； e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。
原料药(API)的工艺参数的系统化研究
1、鉴定质量特性 2、确定关键质量特性 3、确定主要/关键合成步骤 4、确定主要/关键工艺参数 5、确定关键工艺参数范围
1
定义
活性原料药（API）起始原料： 是指用于API生产中，并且成
为API结构组成中重要的结构成分 的原料、中间体或API。
2
定义
API起始原料可以是一种商品或是一种购买 的物料或是由内部所生产的一种物料。API起始 原料一般都有确定的化学特性和化学结构。API 起始原料的质量标准应该对在早期合成步骤中 所鉴定的适当的关键特性进行控制。
8
定义
关键质量特性（CQA）： API的关键质量特性是指一种质量特性，
如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话， 将会导致形成的药品在保证其质量、安全性 或药品功效方面大大降低。
9
定义
关键原料： 是指必须用适当的质量标准进行控制
的一个或多个特性的原料，否则将对API的 关键质量特性有潜在影响，关键原料不能 使一个合成步骤成为关键性的，关键性控 制是针对原料质量标准方面的而不是在工 艺范围内的。
3
定义
化学合成步骤： 是为了建立或改变化学结构及中
间体或API的质量特性而进行的一系 列操作。很多化学转换或化学转换与 精制的结合可以组成一个工艺步骤。
4
定义
关键性：
是对工艺步骤、工艺条件或其它相关 参数的描述，这些参数必须控制在预先确定 的标准内，以确保中间体、未加工的原料药 品或最终的 API符合其关键性质量特性的质 量标准 。
API的关键质量特性是一种质量特性， 其与既定的标准所产生的偏差可能会导致 药品在质量、安全或功效保证方面严重的 降低，而且这与单个分析检验项目是不能 混淆的。
《原料药API》课件
药物中可以发生化学反应的物质，是药物制造过程中的原料。
02
原料药api在药物研发中的地位
原料药api是药物研发和生产过程中的核心组成部分，其质量和纯度直
接影响药物的有效性和安全性。
03
原料药api的特点
原料药api具有明确的化学结构和性质，是药物制造的基础，其质量和
纯度要求严格，生产过程复杂。
原料药api的种类
01
02
03
生产流程
原料药api的生产需要经 过多道工序，包括化学合 成、结晶、干燥、粉碎、 混合等。
生产设备
生产过程中需要使用各种 专业设备，如反应釜、离 心机、干燥机、粉碎机等 。
生产管理
严格的生产管理和质量控 制是保证原料药api质量 的关键，需要建立完善的 质量管理体系和操作规程 。
原料药api的工艺优化实例
利用微生物发酵的方法生产原料药api，适 用于抗生素等生物活性物质的生产。
植物提取法
基因工程法
从植物中提取有效成分作为原料药api，适 用于天然来源的原料药api的生产。
利用基因工程技术生产原料药api，可以大 规模生产高纯度、高质量的原料药api。
02
原料药api的质量标准与质量控制
原料药api的质量标准
质量保证部门
应设立专门的质量保证部门， 负责监督和检查原料药API的质
量。
质量计划
应制定详细的质量计划，明确 原料药API的质量目标和要求。
质量培训
应对员工进行质量意识和技能 培训，确保他们了解并遵循质 量要求。
质量改进
应持续改进原料药API的质量保 证体系，提高其有效性和可靠 性。
03
原料药api的市场需求与趋势
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“Chemistry used in processing industry to develop the robust process is called Process Chemistry .”
Pharmaceutical
Petrochemicals
⊛ These activities are important and are frequently under scrutiny by the Food and Drug Administration.
Prerequisites
1.The data generated in an R&D laboratory must be accurate, reproducible, and dependable. 2.Therefore, it is imperative to establish and follow standard operating procedures (SOPs) for important activities such as the qualification and calibration of instruments and equipment (e.g., weighing balance, standard weights, pH meter, temperature indicators, and reference standards). 3. It also is necessary to keep proper detailed records of these qualification and calibration activities and other laboratory experiments, observations, and related analytical data.
Process Adaptability
Modify the process techniques to fit the process in manufacturing environments
1. Avoid evaporating the solvents to dryness because it is difficult to follow such procedures in the plant.
1.To study & establish the process control. 2. 3. 4. To study the safety issue of process. Identify the problematic issue for scale-up. To address the patent issues.
4.Purification of a product should be achieved by means of crystallization or selective precipitation .
5. Reactions involving low temperatures or high pressures could be difficult to handle in the plant, and an alternative route should be considered . Methods of handling viscous materials in a plant also must be taken into account because the large surface area of plant equipment and piping can pose problems during material transfer.
Process Considerations
Prepare for the complete literature report about the API and the action plan about its possible future developments.. Challenges to overcome at this stage include……
01 02 03 04 05 06 07 08 09 Patent infringement Inconsistent quality of raw material Cost of raw material Hazardous or non regulated raw materials (Material safety) Unsafe or environmentally hazardous reactions (Process Safety) Difficult-to-achieve levels of purity (e.g., for enantiomers Difficult-to-handle processes Polymorphism-related issues. Stability of intermediates or products
Patent infringement Analysis
•After completing the literature study, study the patent thoroughly •Chalk –out action plan (Reaction scheme, Polymorph etc)
The Ultimate Goal of Process Development is to Scale-Up
Product Milligram Qty Gram Qty
High Quality
Low Cost
Reproducible
Product
Kilogram
Tons
Purpose of API Development
Cost of Product
Major components in the cost of product are
Raw material s Packaging materials
Manufacturi ng cost
Labour
cost
Product Cost
R&D chemists can help reduce process expenses by: 1. Suggesting cheaper alternative reagents or synthetic routes; 2.Reducing raw material consumption (e.g., by optimization of raw material qty & yield improvement ); 3.Shortening process time cycles; 4.Recycling materials, if possible.
5.
6. 7.
To verify the consistency in quality & quantity.
To establish all the regulatory requirements. Cost effectiveness.
⊛ A systematic and prospective approach during R&D is key to achieving a successful prospective validation and scale-up.
Inconsistent Quality of Raw Materials
With the help of purchase department, find out the right vendor who can supply the raw materials consistently as per specification and as per quantity required. a)For general/common raw materials, it advisable to purchase from the existing approved vendors (Especially approved by plant)
2. Develop a suitable technique such as crystallization or precipitation should be developed because, in such cases, the product can be isolated by centrifugation or filtration in the plant. 3. Purification by column chromatography should be avoided on plant scale because this technique have the limitation.
•Study /compare the action plan for infringement analysis.
Synthesis Route Operation Polymorph • Intermediate • Final Product Impurities
• Starting Materials • Intermediates • Reagent used • Solvent for reaction & work-up
Processing Industry
Leather
Paint
Nutraceuticals etc Paper & pulp Textile
What is process research & development ?