对新药非临床安全性研究评价的一些考虑
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
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23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期20111101栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学郑杰民尹丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文内容新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方.或者变更为未批准的新给药途径。
国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化.通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言.该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化.然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则.以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织.以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂.以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物.但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息.这些非临床信息可以直接提供.或者通过对非临床信息综述来提供.或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方.并不适用于辅料的安全性评价。
2. 背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径.并反映拟定用药期限。
药品注册中的非临床研究评价
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
36
非临床研究评价的内容 —— 有效性
剂量设置
量效关系 时效关系
Pharmacodynamics
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•致癌性研究 •生殖毒性研究 •重复给药毒性试验 •环境影响的评价
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非临床研究评价的内容 —— 安全性
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•支持变更给药途径 •支持新的剂型 •支持复方用药
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安全药理学
•研究目的 ▪通过安全药理学的研究，确定药物非期望药理作用 的性质，它可能关系到人的安全性； ▪评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良 药物作用和/或病理生理作用； ▪研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。
关注相关性评价
相关动物 生物制品 化学药物
相关动物选择 依经验：如类似物选用的动物，风险大 依试验： 体外/体内代谢研究 组织交叉反应 动物与人体数据比较-修正研究
29
30
非临床研究评价的内容
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非临床研究评价的内容
有效性 安全性 药代动力学 非临床研究评价具有整体性
互相印证，不能割裂 应站在药物整体的角度进行研究评价 单纯某一方面的评价是没有意义的
关联性 药理毒理范畴内： 非临床安全性—非临床有效性 非临床安全性—非临床药代动力学 整个新药研发过程： 非临床安全性—药学研究 非临床安全性—临床研究
药物毒理学：药物非临床安全性评价
7
2、药物非临床安全性评价的内容 药物 毒代动力学
Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
16
6、药物非临床安全性评价的局限性
❖ 实验动物和人对药物反应存在着种属差异 ❖ 实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现 ❖ 临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应 ❖ 实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多
药物非临床安全性评价
1
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全
毒理学
2
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害 （potential hazard）”的“
证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措
（/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品新注册分类申报资料要求（试行,
2016-05-04） ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
12
B、遵循新药临床前毒理学研ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ指导原则
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论基
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
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发布日期20110408
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题对新药非临床安全性研究评价的一些考虑
作者王庆利
部门药理毒理学部
正文内容
CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模
式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了
原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评
人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极
作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当
前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
1、中药、化药非临床安全性评价
从安全性研究评价技术方面看，除在受试物上存在不同外，中药、化药没有实质性差异，研究评价的基本思路和技术要求应统一。
在研
究技术指导原则方面也没有必要分别制定，如生殖毒性、遗传毒性和
致癌性研究技术指导原则，对中药和化药均适用。
对于前期分别制定
的指导原则，如一般药理学、急性毒性试验、长期毒性试验、刺激性试验等，将适时启动修订合并工作。
2、毒代动力学研究
毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，在发达国家早已成为安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。
对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的价值：1）描述毒性试验中药物全身暴露量和剂量与时间的关系。
2）描述重复给药的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响，如药物代谢酶的诱导或抑制等。
3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。
4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。
5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。
当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件。
《药品注册管理办法》已明确规定，属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。
应当明确的是，创新性药物通常需要进行两种动物种属的重复给药毒性试验以全面可能存在的安全性问题，如大鼠和犬，均应进行伴行毒代动力学研究，大鼠试验中可能需要设立卫星组。
在目前的评价中发现对这一规定的执行出现偏离，有些仅在大动物重复给药毒性试验中伴行毒代动力学试验，已严重影响到后续的评价工作，延误了新药向临床的推进。
值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。
单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持，有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。
3、非临床药代动力学研究
临床前代谢研究可为安全性评价等提供重要支持性信息。
通过体外同工酶代谢研究可以帮助选择非临床安全性研究的合理动物种属，如一种化合物体外代谢显示犬与人的代谢产物在种类和量上存在明显差异，则提示犬可能不是该化合物相关动物种属，在犬中进行的安全性试验对人体的提示意义可能较小。
FDA已经发布了指导原则要求尽早进行人体与动物代谢差异研究，我们计划在非临床药代动力学研究技术指导原则的修订中增加强化上述内容。
组织分布研究是解释分析化合物有效性和毒性的重要手段，其中放射性标记是组织分布研究常用的、有效的方法，应视化合物代谢、物料平衡等信息开展放射性标记的组织分布研究。
在发达国家，动物全身放射性自显影技术已经成为动态组织分布研究的常规手段，我国也开始有类似技术出现。
4、致癌性研究
根据药品注册管理办法的相关规定，对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物
等，均应提供致癌性试验或文献资料以提示人体长期用药的致癌性风险。
致癌性试验通常在临床研究期间考虑进行，在提交上市申请时一并提供。
5、说明书药理毒理部分
现行药品说明书【药理毒理】项包括药理作用和毒理研究两部分。
药理作用部分采取“严进”措施。
一个化合物可能具有多个方面的药理作用，但针对具体的适应症可能仅涉及其中部分药理作用，此时，应仅纳入与适应症相关的部分，不扩大不误导，选择有依据。
但如果其他药理作用与其不良反应相关时，也应纳入，并说明与不良反应的相关性。
毒理研究部分采取“宽进”措施，只要是不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果都应收入，如遗传毒性、生殖毒性、致癌性等。
特别值得注意的是，有些进口药物，可能在多个国家上市，毒理研究部分应纳入尽量多的信息，而不管当前是从哪个国家申请进口的。
通常认为，FDA批准的说明书中安全性信息最为丰富。
6、安全性研究评价策略
安全性评价是以问题为基础的综合评估（Question-based review），而安全性研究也一定是以临床研究目的为基础的全面考察。
非临床研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务的，而非作业式的盲目研究，应针对临床研究需要达到的目的分阶段展开，逐渐化解
风险。