先天性巨结肠和巨结肠同源病的TH免疫组织化学研究

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上皮细胞转化大肠发展

上皮细胞转化大肠发展当前,大肠癌已是欧洲排名第2位的肿瘤致死性疾病,占肿瘤致死性疾病的10%左右.引起大肠癌发生的原因众多,如基因突变引起的家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)、DNA错配修复基因(MMR)突变引起的遗传性非息肉性结肠癌(herediarynonpolyposiscol-orectalcancer,HNPCC)、Crohn''''s病、溃疡性结炎、上皮细胞内癌基因激活和抑癌基因失活等均与大肠癌的发生发展密切相关1.上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)是指在生理或病理情况下发生细胞上皮-间质转变,同时伴随细胞形态与相关基因表达的改变.EMT在胚胎形成以及组织器官发育过程中也起着重要作用(如中胚层和神经冠结构形成以及心脏形态发生过程2),但也可引起器官纤维化和参与肿瘤形成过程,在此过程中上皮细胞顶-底极性改变、桥粒等紧密连接结构消失、细胞骨架重组,波形蛋白表达上调、角蛋白表达下调,从而使细胞离体、获得迁移水平,并能抵抗细胞凋亡3.近来研究发现EMT在大肠癌发生发展过程中起着重要作用,并与肿瘤细胞的浸润和转移有着非常密切的关系.1EMT在炎症促动大肠癌发生发展中的作用慢性炎症被认为是包括大肠癌在内的很多种人类肿瘤疾病的原因之一,流行病学和临床研究均证实两种主要的炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)：溃疡性结肠炎和Crohn''''s病4发展成大肠癌的风险明显升高.慢性炎症能够通过诱导细胞DNA修饰导致肠上皮细胞发育不良,此外还可通过DNA甲基化和组蛋白修饰等作用影响肠上皮发育过程5.Bataille等6在Crohn''''s病瘘管形成过程中发现肠道上皮标志物E-cadherin和?-catenin表达降低(?-catenin 在EMT的起始阶段合成增加,而在EMT最终阶段合成明显减少7);间质标志物?-integrin表达增多(TGF-?激活EMT的过程依赖于?-integrin,然后通过Smad3依赖性的转录过程或者非Smad3依赖性、p38MAPK激活和GTP酶调节的信号传导途径8),而该蛋白随着EMT的进展逐渐由胞膜向胞质、胞核转移,?-catenin移位被认为是Crohn''''s病发展过程中EMT的关键分子步骤.在肿瘤相关炎症(cancerrelatedinflammation,CRI)相关分子中发现一些重要的始动因子,包括NF-?B、STAT39、IL-1?、IL-6、IL-10和TNF-?等.NF-?B是一种关键的内源性炎症/免疫调节因子10.Douglas等在大肠癌细胞中发现了异常的NF-?B调节,且证实在结肠肿瘤起始和发展中NF-?B和CRI之间存有密切联系,通过靶向灭活IkappaB使肿瘤浸润白细胞中NF-?B失活抑制了炎症相关大肠癌的发生,从而为结肠肿瘤中NF-?B和炎症细胞的作用提供了基因水平证据.IL-6是NF-?B激活的一个主要效应分子,并且与STAT3存有密切关系,他具有促动生长和抗凋亡水平11.研究发现IL-6能保护正常肠上皮细胞和癌前细胞免受凋亡,并促动肿瘤起始细胞增殖,在此过程中NF-?B-IL-6-STAT3通路起着重要作用.Lee等12发现大肠癌中NF-?B的活化状态需要STAT3维持,提示STAT3是肿瘤细胞增殖和存活的关键因子,并调控了c-Myc、Mcl-1、CyclinD和Bcl-2表达13.抑制因子从不同水平上调控NF-?B信号通路,Tir8是表达于肠黏膜上IL-1R家族的一员,他能够通过阻止IRAK-1和TRAF-6,抑制信号从IL-1R/TLR复合物传导14.在小鼠大肠癌肿瘤模型中发现NF-?B下游分子CCL2、CCL3、IL-1和IL-6能够促动炎症相关的肿瘤形成,并发现NF-?B激活过程中Tir8的缺失直接导致了大肠癌形成15.肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages,TAM)分泌的TNF通过抑制GSK-3?促动了Wnt/?-catenin信号传导,促动了结肠上皮细胞向间质转化,此过程在大肠癌发展中起着重要作用16.此外,炎症细胞中NF-?B激活也造成了COX-2和ROS水平升高,ROS能诱导DNA损伤、DNA甲基化、转录后修饰和肿瘤抑制基因突变等7;控制炎症反应和诱导肿瘤细胞凋亡的TGF-?和低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefac-tor-1,HIF-1)同样是炎症微环境中促使上皮细胞发生间质转化的潜在诱导因子17.Grivennikov等17证实IL-6与其受体sIL-6?结合后停留在细胞表面并能借助胞内TGF-?通路促动结肠上皮向恶性转化;IL-10激活STAT3(信号传导蛋白-转录激活物)后通过与IL-6相似的途径介导细胞恶性转变18.TGF-?作为炎症因子可造成包括肠道在内的多器官自身免疫性疾病,且可激活多种信号通路如Erk、c-Jun、JNK、PI3K和RhoA等19,也能诱导某些转录因子和转录调节因子在EMT 中的表达,包括?EF1、SIP1和Snail等,从而有利于结肠上皮EMT的发生20.TNF-?在IBD发病机制中是一种重要的炎症因子,在炎症相关大肠癌(colitisas-sociatedcolorectalcancer,CAC)中也起着重要作用21,TNF-?在CAC中主要依赖激活胞内转录因子NF-?B实行信号传导,通过NF-?B的多向性转录激活作用(NF-?B能够结合至靶基因MMP-9、IL-8、uPA、VEGF、CXCR4、骨桥蛋白等的启动子或增强子之上实行调控22)诱导结肠上皮细胞向肿瘤细胞分化、增殖,并抑制细胞凋亡、促动肿瘤侵袭和转移23.此外,其他炎症因子如IL-12、IL-13和INF-?等在慢性大肠炎发展过程中也参与了肿瘤形成过程,而TGF-?、IL-10则能在此过程中发挥协同作用24.当前已证实上述参与炎症发生和发展的各种细胞因子如,TGF-?、TNF-?和NF-?B等均是EMT信号通路的关键因子,可见EMT参与了炎症促动大肠癌发生和发展的相关过程,但是EMT在此过程中的详尽机制尚待进一步研究.2EMT在腺瘤性息肉病相关的大肠癌发生发展中的作用FAP在结肠腺瘤性息肉疾病中占有主要地位,相关研究证实位于染色体5q21的APC突变失活是FAP的主要原因25,APC突变被认为启动了大肠癌发生的多步骤过程,最终FAP往往发展成为大肠癌26.与FAP相同的是绝绝大多数散发大肠癌病例起源于结肠腺瘤且同时伴有APC突变.Vécsey-Semjén等27证实小鼠敲除APC外显子exon14后可导致结肠腺瘤发生,免疫组织化学检测该模型结肠上皮细胞中可见Wnt信号通路的关键因子?-catenin在胞质和胞核中积累,且编码C-Myc和CyclinD1的mRNA也显著增加.APC是一种肿瘤抑制基因,能够作为Wnt/?-catenin的负性调控因子,在正常结肠上皮细胞APC/?-catenin复合物被丝氨酸-苏氨酸激酶(GSK3?)磷酸化,导致?-catenin降解,而在APC突变失活及Wnt信号转导通路开启时GSK3?的磷酸化作用被抑制28,使其不能诱发?-catenin降解,从而造成胞质内的?-catenin持续累积,后者作用于靶基因C-Myc和CyclinD1等,最终导致Wnt通路介导的EMT 发生,正常结肠黏膜上皮向间质转化,最终结肠上皮细胞发生恶性转化29,30.Lochter等31利用COGA-8结肠上皮细胞培养发现CyclinD1与CDK4、CDK6结合,诱导生成CyclinA和CyclinE,再与CDK2结合从而使结肠上皮细胞从G1期进入S期.C-Myc启动子区域有?-catenin结合位点,所以C-Myc表达能够被Wnt通路上调,C-Myc过表达使其结合至CyclinD2启动子特定的DNA序列并促动CyclinD2的转录过程32.Wnt通路还能直接上调CyclinD1,因为CyclinD1启动子区域包含LEF-1结合位点,而该位点被认为是Wnt通路的直接作用靶点33.?-catenin在胞核内与淋巴细胞增强子结合因子1(LEF-1)和T细胞因子-4(Tcf-4)结合并作为转录共激活子启动下游基因(Slug、Cdx-1、Id2和ENC1等)表达.APC上?-catenin结合位点的减少水准与Wnt通路中?-catenin/LEF-1/Tcf-4复合物增加的水准呈负相关34,而?-catenin/LEF-1/Tcf-4的增加导致了结肠上皮细胞间紧密连接蛋白ZO-1减少、胞间桥粒等连接蛋白降解、细胞骨架重组、细胞离体和获得迁移水平35,还能够直接作用于AP-1转录因子复合物中c-jun和fra-1的启动子部位使该转录复合物增多、上调uPAR转录36.此外,该复合物还能上调ZEB1表达(高表达于FAP腺瘤、结肠腺癌上皮细胞,且与胞核?-catenin水平呈正相关37),而ZEB1能抑制E-cadherin生成38,且该转录激活复合物参与了腺瘤转变为腺癌甚至肿瘤转移的全过程39.以上过程最终使结肠上皮细胞经历EMT过程(如细胞间连接蛋白降解、细胞迁移水平增强和获得间质表型等)并向恶性转化.另外,CK2?是一种高度保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,能够磷酸化多种底物并在多种生理病理过程中起重要作用40.正常结肠上皮细胞逐渐演变成腺瘤或腺癌的过程被认为与EMT及E-cadherin、Vimentin和?-catenin等基因表达改变紧密相关.Zou等40发现CK2?表达于正常结直肠上皮细胞和结直肠腺瘤/腺癌细胞,通过调节参与细胞周期的癌基因c-myc和抑癌基因p53和p21等影响了大肠癌的演变过程.CK2?敲除或转染CK2?SiRNA后上皮标志物E-cadherin表达显著升高、间质标志物vimentin表达降低,还能造成细胞中转录因子Snail1、Smad2/3和癌基因c-myc的表达下降,以上结果说明CK2?能够对上皮间质转变起到某种水准的抑制作用,但是CK2?影响结肠腺瘤向大肠癌转变的具体机制尚未完全明确.3microRNAs介导的EMT在大肠癌发生发展中的作用microRNAs是一类长度在18-25nt的单链寡核糖核苷酸的非编码RNA,具有高度的保守性、组织特异性和发育时序性41,在转录后水平通过负向调节mRNA发挥其功能,与mRNA的靶向识别以与3''''末端UTR互补性结合为基础42.mi-croRNAs翻译水平的抑制作用常伴随由poly(A)尾加速脱腺苷化和后续核酸外切消化导致的靶mRNA水平减少43,而且microRNAs控制其靶点特异性的关键区域在5''''末端2-7个碱基对的种子序列44,能够在细胞增殖、分化、凋亡、新陈代谢及胚胎发育等过程中起调控作用45,部分microRNAs通过调控癌基因和肿瘤抑制基因的表达;部分通过直接作为癌基因或肿瘤抑制基因参与了大肠癌的病理过程46.虽然microRNAs参与大肠癌发生发展的相关研究较多,但相关microRNAs在大肠癌中介导EMT的研究仍较少.研究证实在很多原发肿瘤及相对应转移瘤中存有不同水准的microRNA表达,在蛋白络氨酸磷酸酶(PTP)Pez诱导MDCK的细胞系中发现了TGF-?参与EMT的过程,因为在该细胞系中发现了细胞间连接缺失和间质表型过表达.此外通过RT-PCR还发现miR-200家族(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和249)及miR-205表达的下调,而稳定的miR-200s过表达能够阻止TGF-?诱导的EMT,提示miR-200s是EMT的关键调控因子,且miR-200s是通过抑制ZEB1和SIP1的翻译来调控EMT的47.关于miR-200家族、ZEB1和SIP1,我们推测上皮细胞和间质细胞表型之间的转化是由ZEB1和SIP1的水平决定的.ZEB1和SIP1结合至目的基因如上皮细胞关键基因E-cadherin启动子成对的ZEB样E-Boxs(CACCTG)上从而抑制这些基因的转录48.以上证据提示miR-200s的丢失可能导致肿瘤的侵袭性增强,甚至造成远处转移.TGF?、TNF?由浸润的炎症细胞或肿瘤细胞产生,已被证实能够诱导结肠癌细胞发生EMT,在结肠癌SW480细胞系中通过miRNA表达分析发现稳定敲除ZEB1能够导致胞间连接蛋白E-cadherin表达上调、细胞迁移和侵袭的水平下降,而miR-141、miR-200b和miR-200c的表达水平明显升高,且miR-141、miR-200c的表达上调最为明显.此结果也被RT-PCR检测所证实,提示这两种miRNA参与了结肠癌EMT过程49.而Colwell50利用TGF?/TNF?诱导LIM1863大肠癌细胞发生EMT的过程中发现miR-21和miR-31表达水平明显升高;蛋白定量分析发现miR-21和miR-31促动了TGF?诱导的EMT的过程,与miR-200抑制EMT上游调控因子ZEB1/2不同,miR-21和miR-31主要作用于EMT下游因子T淋巴瘤侵袭转移蛋白1(TIAM1),后者是一种RacGTPase交换因子51.此外,miR-9和miR-335通过直接抑制E-cadherin和SOX4合成促动了大肠癌细胞转移.以上结果说明某些microRNA能够在TGF-?信号通路的下游发挥作用从而促动结直肠癌的发生和转移.启动子超甲基化和肿瘤抑制基因沉默是肿瘤形成的重要分子标志.Davalos等52通过大肠癌原发肿瘤微切除证实5''''-CpG岛超甲基化相关的miR-200b/200a/429和miR-200c/141多顺反子转录沉默是调节EMT和MET转变的重要步骤,也是大肠癌肿瘤进展的关键,并发现miR-200超甲基化和ZEB1/ZEB2上调与CDH1、CRB3和LGL2表达下调相关;TGF?诱导的EMT中miR-200超甲基化失活伴随着E-cadherin丢失和Vimentin增加53;Twist基因启动子获得CpG岛超甲基化后即可诱导结肠上皮细胞发生间质转化.此外,其他组蛋白修饰基因,如LSD1、CREB结合蛋白、SIRT1等也参与了EMT过程.deKrijger等46发现36%的大肠癌原发肿瘤中miR-34a表达下降,部分归因于TP53的突变,部分是因为启动子甲基化;EMT激活因子TGF?上调也促动了miR-21和miR-31表达,后两者在大肠癌中促动了TGF?诱导的EMT过程.此外,miR-373、miR-126和miR-196a转染的大肠癌细胞则显示出明显肺转移潜能.Sreekumar等54证实E-cadherin表达受miR-9直接调控而转录抑制,miR-199和miR-218则是间质特征性蛋白N-cadherin的潜在直接调控mi-croRNA.miR-138、miR-488和miR-151能够在EMT过程中调节FAK的表达水平从而影响大肠癌肿瘤细胞的迁移水平.4大肠癌中EMT的相关信号通路在EMT介导大肠癌发生发展过程中伴随着众多信号通路的激活,将胞外信号传导入胞内引起E-cadherin、Vimentin等异常、表型改变、基底膜降解、上皮细胞向间质转变和细胞迁移等一系列变化,最终导致正常结肠上皮细胞转变为大肠癌细胞.4.1Wnt/?-catenin和FGF信号传导通路Wnt信号需要通过标准和非标准的信号通路传导,FGF信号通过PI3K-AKT、MAPK和PLC?通路传导.GSK3?是Wnt标准信号传导通路和FGF依赖性PI3K-AKT信号传导通路的关键分子.标准的Wnt信号通路决定细胞的分化方向,非标准的信号通路控制细胞的极性和运动潜能,前者通过卷曲家族受体(Frizzled)和LRP5/LRP6受体实行信号转导,后者通过Frizzled和ROR1/2共同受体实行信号传导.LRP5和LRP6是LDL家族的蛋白分子,胞外有Wnt结合位点,胞内有Axin模体结构.除Wnt信号外,?-catenin为实现在蛋白化及蛋白酶体介导的降解而与GSK3?结合并被后者磷酸化55,标准的Wnt信号诱导Friz-zled-Dishevelled复合物与LRP5/LRP6-AXIN-FRAT结合,使?-catenin从GSK3?释放,最终在胞核中稳定的累积.?-catenin与TCF/LEF、BCL9/9L结合成TCF/LEF-?-catenin-Legless-PYGO复合物,作为Wnt信号通路的效应物56.非标准Wnt信号通路中ROR1和ROR2是受体型络氨酸激酶,胞外为Wnt结合位点,胞内为CKI?结合结构域,RhoA、c-JUN、N末端激酶(JNK)、Nemo样激酶(NLK)是非标准Wnt信号通路的效应物.FGF与受体结合后诱导受体二聚化、络氨酸激酶活化及受体自身磷酸化,FRS2、FRS3和PLC?与磷酸络氨酸残基相互作用被募集至FGF 受体,然后FRS2/3招募GRB2、SHP2,FRS2/SHP2/GRB2复合物募集GAB1激活PI3K,导致GSK3?活性下降、Snail-EMT级联反应激活、E-cadherin/?-catenin表达下调、结肠上皮细胞恶性转化,最终参与了大肠癌的发生发展过程57.基因分析发现Dishevelled是Wnt通路的正向调控蛋白,它发挥作用时处于受体下游、?-catenin的上游,能导致c-Myc和cyclinD基因在结肠癌细胞中出现扩增58.4.2Ras信号传导通路Ras蛋白在调节大肠癌发生发展的信号通路中起着重要作用.生长因子活化的受体激活后,活化的Ras通过Raf激酶激活MAPK激酶(MEK1、MEK2),导致胞外ERK1、ERK2激活59.ERKs位移至细胞核并激活核转录因子,如Elk-1、ATF-2、ETS1/2,使癌基因转录迅速开启.首先,BRAF是Raf家族的一员,他的突变与增强了的激酶活性相关,且在9%-11%的结直肠癌中发现此现象;其次,在30%-40%的腺瘤和76%的结直肠癌肿瘤中证实MEK磷酸化及激活;再次,结直肠癌中表现ERK的高度激活,且证实ERK1、ERK2活性在肠道肿瘤中明显升高;最后,试验证实阻断MEK/ERK抑制了结肠癌细胞的生长,表明ERK参与了结肠癌细胞的增殖.MEK1通过Egr-1、Fra-1增强Snail1/2表达而下调E-cadherin60.另有研究证实结肠上皮细胞表达活化的MEK1获得了向肿瘤细胞转变及转移的潜质.除MAPK途径外,Ras还可通过PI3K和RhoGTPase或与TGF-?协同诱导大肠癌EMT.PI3K激活后影响EMT过程的机制如前所述;此外,PI3K/Akt能够使RhoGTPase激活,也能与TGF?通路相互作用从而影响大肠癌EMT过程61.4.3PI3K信号传导通路磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)通路对正常细胞代谢、生长及肿瘤进展起着重要作用.PI3K的抑制因子PTEN缺失(10号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源敲除)与结肠肿瘤相关,证实PI3K信号通路在大肠癌发生过程中起着重要作用.近年来研究提示66%-70%的大肠癌中PTEN表达下调,且与微卫星不稳定紧密相关.此外还证实TNF?造成了PTEN下调.IEC-6和HIE细胞敲除PTEN后?-catenin表达水平明显升高,大肠癌SW480细胞中V-catenin表达也有轻度升高,提示?-catenin的表达受PTEN调控.利用LY294002或Wortmannin抑制PI3K降低了c-Myc和cyclinD1表达,而在RIE-1细胞中敲除PTEN则显著上调了上述蛋白的表达;同样在IEC-6和HIE细胞中使PTEN沉默增加了c-Myc和cyclinD1的表达,说明PTEN丢失能够通过促动细胞增殖、抑制凋亡而影响大肠癌的发生62.Bowen等63发现在野生型PTEN结肠肿瘤细胞中Akt2过表达导致了肿瘤微转移的形成,提示Akt可能是作为TGF-?1下游调控因子发挥作用的.PI3K/Akt通路下游的效应分子mTOR激酶调控着CRC肿瘤的发生,且证实mTORC1和mTORC2通过RhoA和Rac1通路调控着结肠癌细胞的迁移水平.4.4Notch和Hedgehog信号传导通路Notch通路在胚胎发育和内环境稳定中发挥着重要作用,其异常激活参与了多种肿瘤的发展过程.该通路激活是由Notch配体(Jag1、Jag2、DLL1、DLL3和DLL4)结合至相对应受体上引起的.配体在细胞外被蛋白酶裂解、在胞内被?-分泌酶裂解64,使得Notch胞内结构域(NICD)转至细胞核,在胞核中与CSL和其他共刺激因子如Maml1、2、3构成转录激活复合物,最终激活Notch通路的靶基因Hes和Hey1,使上皮细胞恶性转化.研究显示大肠癌EMT的诱导因子ZEB1可通过抑制miR-200表达而稳定Notch通路的Jag1、Maml2和Maml3,并证实ZEB1通过提升Jag1的表达而增强Notch通路激活通路存有交互作用66.虽有研究67证实Hedgehog通路能诱导Snaill表达上调,但是尚未证实Hedgehog对Snaill有直接转录激活作用.另外Hedgehog能诱导JAG2表达上调、促动TGF?分泌68,TGF-?1激活使胞核内NF-?B调控的ZEB1和ZEB2表达上调,同样使Smad-Sp1调控的间质标志物Vimentin等表达上调从而促动大肠癌细胞迁移及侵袭.5结论在胚胎发育中EMT是必需的生理过程,而肿瘤组织诱导产生的EMT则是肿瘤浸润和转移的重要机制之一.当前,越来越多的证据表明EMT在与肿瘤发生、发展机制中起着重要的作用,随着对EMT作用机制的研究持续深入以及对其信号通路和关键分子的逐步了解,相关的研究结果为临床治疗肿瘤提供了重要的靶点与途径.因为EMT主要是由E-cadherin 的转录抑制因子诱发的,所以借助靶向抑制Snail等的治疗方法为防止肿瘤进展提供了可能.此外,EMT信号传导通路中的关键分子GSK-3?、PAK和TGF?等将来也有可能成为阻断EMT的重要靶点.虽然当前对EMT 发生机制的研究尚未完全清楚,但是随着相关研究的持续深入,人们对EMT的了解将会变得更加清晰.上皮细胞转化大肠发展。

CD133^(+)与CD133^(-)人原代胃癌细胞的差异表达基因及核心基因的筛选

·专题研究·ＣＤ１３３＋与ＣＤ１３３－人原代胃癌细胞的差异表达基因及核心基因的筛选

贾岑岑，程薇，李雷蕾，曾晓燕，廖永慧，谢渊，周建奖，赵艳（贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室＆贵州省医学分子生物学重点实验室，贵州贵阳　５５０００４）

［摘　要］目的　通过生物信息学方法筛选出ＣＤ１３３＋与ＣＤ１３３－人原代胃癌细胞的差异表达基因（ＤＥＧｓ），寻找

可能参与胃癌发生的关键基因。方法　根据人ＣＤ１３３＋和ＣＤ１３３－人原代胃癌细胞的转录组数据，以｜ｌｏｇ２ＦＣ｜≥１，Ｐ＜００５为标准筛选ＤＥＧｓ；用Ｍｅｔａｓｃａｐｅ对ＤＥＧｓ进行基因本体论（ＧＯ）富集及京都基因和基因组数据库（ＫＥＧＧ）通路富集分析，利用ＳＴＲＩＮＧ数据库及Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３８０软件构建蛋白质－蛋白质相互作用（ＰＰＩ）网络，筛选核心基因；利用肿瘤基因组图谱（ＴＣＧＡ）数据库分析核心基因与胃癌患者总生存率的关系。结果　在ＣＤ１３３＋与ＣＤ１３３－人原代胃癌细胞间筛选出３０５个ＤＥＧｓ，其中下调的ＤＥＧｓ２２７个，上调的ＤＥＧｓ７８个；这些ＤＥＧｓ主要参与钙离子通道调节、ＤＮＡ复制及ＤＮＡ的代谢过程；ＫＥＧＧ通路分析提示ＤＥＧｓ主要富集于ＩＬ１７信号通路、ＲＮＡ运输以及ＭＡＰＫ信号通路；ＰＰＩ筛选出２０个关键基因，其中趋化因子８（ＣＸＣＬ８）、ＴＣＰ１伴侣蛋白亚基２（ＣＣＴ２）、核糖体产物因子２（ＲＰＦ２）、蛋白酶体２０Ｓ亚基α４（ＰＳＭＡ４）、胞质伴侣素６Ａ（ＣＣＴ６Ａ）、蛋白酶体２６Ｓ亚基（ＰＳＭＤ１２）以及凝聚素Ⅰ复合物亚基Ｇ（ＮＣＡＰＧ）表达与胃癌患者的总生存率负相关，ＲＵＮＸ家族转录因子２表达与胃癌患者的总生存率正相关（Ｐ＜００５）。结论　获得ＣＤ１３３＋与ＣＤ１３３－人原代胃癌细胞的３０５个ＤＥＧｓ及２０个核心基因。［关键词］原代胃癌细胞；ＣＤ１３３；ＲＮＡｓｅｑ；差异表达基因；生物信息学；信号通路

小肠造口52例患儿的术后护理

小肠造口52例患儿的术后护理沈清清;李荷君;吕彬;叶娟;黄小平【摘要】总结52例小肠造口患儿的术后护理.护理的重点是维持生命体征稳定,纠正水电解质紊乱,维持营养、纠正贫血,提高机体抵抗力;做好小肠造口的观察与护理,耐心细致进行肠造口皮肤损害的护理,积极为患儿二期治疗创造条件.本组患儿平均住院3.2次,住院13.5d,取得良好的护理效果,50例如期进行二期治疗,2例放弃后续治疗.【期刊名称】《护理与康复》【年(卷),期】2016(015)009【总页数】2页(P859-860)【关键词】小肠;造口;患儿;护理【作者】沈清清;李荷君;吕彬;叶娟;黄小平【作者单位】浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州310003;浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R473.6小肠造口术是婴幼儿各种危重急腹症如绞窄性肠梗阻、肠坏死、肠穿孔手术处理及先天性巨结肠治疗中，常用手段之一[1]。

由于患儿本身疾病危重且术后从肠造口丢失肠液过多可引起严重水、电解质紊乱和营养不良，患儿至二期手术闭瘘期间可能发生各种意外甚至死亡[2]。

近年来，随着手术技巧、营养治疗和护理水平的不断改进，各种急腹症行小肠造口的治疗成功率有了很大的提高。

2014年1月至2015年4月，本院普外科救治危急症需小肠造口患儿52例，经治疗和护理，病情好转出院。

现将护理报告如下。

本组52例，其中男34例、女18例；年龄1 d～6月；早产儿10例，足月儿42例；先天性巨结肠(全结肠型)21例，巨结肠同源病12例，急性坏死性结肠小肠炎9例，腹部外伤4例，黏连性肠梗阻6例。

52例患儿入院时病情危重且复杂，需立即进行肠造口减压，以避免腹膜炎、瘘管形成等严重并发症，因患儿结肠病变范围广，无法进行结肠造口，只能进行小肠造口。

神经胃肠病学与胃肠动力紊乱_周吕

的强力收缩时的不适有以下三种解释:一是环肌过强收缩激活高阈机械感受器,传输信息至中枢,经处理表达为疼痛和不适的感觉意识;二是IBS患者的机械感受器较敏感,将错误编码信息传入脑部;三是一级传入纤维的正确编码的感觉信息在脑部解码时被曲解。

8 精神紧张精神紧张是IB S重要的社会心理因素。

肠道免疫系统持续面临挑战,因为上皮界面的物理和化学屏障从未完全排除庞大的抗原负荷。

精神紧张时上皮屏障对大分子的通透性增加,肠道免疫系统更多地暴露于抗原负荷前。

免疫-神经集成的信息流动开始于免疫识别,继而化学信息传至E NS,E NS的整合环路翻译免疫信息并提取储存的协调粘膜分泌和推进运动的程序清除抗原出肠腔,副反应是痉挛性腹痛、神经源性分泌性腹泻和排便急迫等。

9 肥大细胞的信号传导首次接触抗原后,特异性抗体即与肥大细胞上的受体结合,提供识别致敏抗原的记忆。

抗原和抗体的结合和交互连接诱发肥大细胞脱颗粒,释放多种旁分泌信使,其中的组胺是动物模型中肠道免疫系统和E NS联系的重要信使。

组胺刺激肥大细胞脱颗粒,刺激相互协调的节律性粘膜分泌和肌肉收缩,接触抗原能诱发相同反应,它们的效应是通过组胺H2受体介导。

组胺还作用于交感神经末端的组胺H3节前抑制性受体抑制去甲肾上腺素释放。

通过此途径,组胺和其它炎症介质解除了肠分泌运动神经元的交感制动 ,增强了过敏和炎症状态腹泻时的神经源性分泌反应。

10 脑-肥大细胞联系肠道肥大细胞在防御机制中的作用不仅仅是感知抗原和传导信息至ENS,还可能是精神紧张时特定信息从脑传导至ENS的接力点。

超微结构研究提示肠道肥大细胞受中枢突起的支配。

肠道肥大细胞脱颗粒可见于大鼠对光和声刺激以及人对紧张刺激的巴甫洛夫反射。

促甲状腺激素释放激素刺激大鼠脑干神经元诱发小肠粘膜肥大细胞脱颗粒,脑室内注射则可诱发与冷束缚刺激相同的胃部炎症和糜烂。

束缚紧张刺激加重伤害感受反应,其作用与组胺释放增加有关。

脑室内注射促皮质激素释放因子(CRF)可复制此反应,脑室内注射CRF拮抗剂或肥大细胞稳定剂预处理抑制此反应。

椎管内原发Rosai-Dorfman病2例临床病理分析

［９］　ＮａｇｙＡ，ＢｈａｄｕｒｉＡ，ＳｈａｈｍａｒｖａｎｄＮ，ｅｔａｌ．ＮｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃａｎｄｕｎｉｃｅｎｔｒｉｃＣａｓｔｌｅｍａｎｄｉｓｅａｓｅａｎｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａｓ［Ｊ］．ＢｌｏｏｄＡｄｖ，２０１８，２（５）：４８１－４９１．［１０］ＨｕａｎｇＷ，ＱｉｕＴ，ＺｅｎｇＬ，ｅｔａｌ．ＨｉｇｈｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｃｌｏｎａｌＩＧａｎｄＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓｉｎｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（４８）：７８３５５－７８３６２．［１１］ＯｈｔａｋｅＨ，ＹａｍａｋａｗａＭ．Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａａｎｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａ：ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｘｐＨｅｍａｔｏｐ，２０１３，５３（３）：１７９－１８４．［１２］ＷｕＡ，ＰｕｌｌａｒｋａｔＳ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰａｔｈｏｌＬａｂＭｅｄ，２０１６，１４０（２）：１８６－１９０．［１３］ＳａｙｇｉｎＣ，ＵｚｕｎａｓｌａｎＤ，ＯｚｇｕｒｏｇｌｕＭ，ｅｔａｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｃｏｍａ：ａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇ４６２ｃａｓｅｓｗｉｔｈｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｏｕｒｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｌＨｅｍａｔｏｌ，２０１３，８８（２）：２５３－２７１．［１４］宋雪雪，李　楠，张　姗，等．滤泡树突状细胞肉瘤１０例临床病理分析［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１８，３４（５）：５６６－５６８．网络出版时间：２０２０－５－２０１７：１８　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００５２０．１４５３．０１６．ｈｔｍｌ椎管内原发ＲｏｓａｉＤｏｒｆｍａｎ病２例临床病理分析董荣芳，刘宝岳，张　文，田萌萌，宫丽华，孙晓淇，张　铭，丁　宜摘要：目的　探讨椎管内原发ＲｏｓａｉＤｏｒｆｍａｎ病（ＲｏｓａｉＤｏｒｆｍａｎｄｉｓｅａｓｅ，ＲＤＤ）的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。

全消化道钡餐及钡滞留X线片诊断肠神经元性疾病临床价值

论著文章编号：1005-2208（2012）05-0395-04全消化道钡餐及钡滞留X线片诊断肠神经元性疾病临床价值研究李晓刚，陈志丹，杜明国，陶正贵，廖晓峰【摘要】目的探讨全消化道钡餐及钡滞留X线片在便秘、以肠神经元异常为代表疾病中的价值及临床意义。

方法回顾性分析襄阳市中心医院2007年6月至2011年10月收治的36例疑为肠神经元异常性便秘病人的全消化道钡餐及钡滞留X线片资料。

结果30例为手术、手术后病检确诊为先天性巨结肠、巨结肠同源病及巨结肠并巨结肠同源病提供支持。

6例未能诊断为肠神经元异常性疾病。

结论全消化道钡餐及钡分时段滞留X线片，可为肠神经元异常便秘性疾病提供重要诊断参考，并具有胃肠传输功能与胃肠生理、病理形态兼顾优势。

至少是对该类疾病诊断困难的一个补充。

【关键词】全消化道钡餐；钡滞留X线片；肠神经元异常中图分类号：R6文献标志码：AApplication of whole gastrointestinal barium meal and multistage barium remains X-ray in the diagnosis of the intestinal neuronal dysplasia diseases:an analysis of36cases LI Xiao-gang，CHEN Zhi-dan，DU Ming-guo，et al.3rd Department of General Surgery,Xiangyang Central Hospital,Xiangyang441021,ChinaCorresponding author:LIAO Xiao-feng,E-mail:wdxg@Abstract Objective To discuss the value and clinical significance of whole gastrointestinal barium meal and multistage barium remains X-ray in the diagnosis of the intestinal neuronal dysplasia diseases.Methods The clinical data of36cases of whole gastrointestinal barium meal and multistage barium remains X-rays of suspected intestinal neuronal abnormalities in patients with constipation were analyzed retrospectively from June2007to October2011in Xiangyang Central Hospital.Results Thirty cases were confirmed as congenital megacolon,Hirschsprung disease and congenital megacolon homologous and homologous Hirschsprung disease by surgery and pathological examination,which supported by the X-rays’diagnosis.Conclusion The whole gastrointestinal barium meal and multistage barium remains X-ray could provide important criterion for diagnosis of the intestinal neuronal dysplasia diseases,and had the advantages that could both reflect the function of gastrointestinal transit and morphology of gastrointestinal physiology, pathology.At least,it could be a supplement in diagnosing the diseases.Keywords whole gastrointestinal barium meal;multistage barium remains X-ray;intestinal neuronal dasplasia肠神经元异常（intetinal neuronal dysplasia，IND）包括神经节细胞缺乏［先天性巨结肠(Hirschsprung's disease，HD）］，神经节细胞减少，神经节细胞未成熟，神经节细胞发育异常A、B型，混合型、未分类型等。

儿童便秘练习题

1.以下关于婴幼儿肝血管瘤（IHH）中哪项叙述不正确？C。

A.婴幼儿肝血管瘤是婴幼儿时期肝脏最常见的良性肿瘤B.IHH的生长体征是出生后先增长后缓慢消退C.IHH多见于男性，无明显种族差别D.约1/3患儿出生后发现，仅5%左右患儿1岁才确诊2.皮肤多发血管瘤达到5个时，建议用彩超筛查是否合并婴幼儿肝血管瘤。

3.IHH根据临床、影像学表现及肝实质受影响程度，可以分为局灶性、多发性、弥散性、结合性。

4.下列关于婴幼儿肝血管瘤的病理特征描述中，不正确的是？BA.HE镜下由大量增生的血管构成，管腔直径大小不一B.I型：最少见，大小不等的血管，管腔内壁可见增生内皮细胞，核分裂像少见C.II型：血管内皮增生明显，内皮细胞肿胀呈多形性，管腔结构不清或无正常结构D.免疫组化结果显示Glut-1、CD31、CD34、VIII因子阳性5.B超是婴幼儿肝血管瘤（IHH）的首选筛查方法。

6.IHH病理活检Glut-1染色呈阴性，本质属于先天性快速消退型血管瘤。

7.在多发性IHH与弥散性IHH之间存在“中间型”的过度病灶：临床表现与弥散性病灶接近，分型属于多发性IHH。

8.局灶性IHH出生前就存在且已生长至最大，生后不继续增长，而是进入消退期。

9.近半数IHH为弥漫性病灶，局灶性病灶最少。

X10.IHH治疗方法包括：口服普萘洛尔治疗，普萘洛尔联合使用激素治疗，介入治疗：经皮肝动脉栓塞术（TAE），手术切除治疗。

11.下列哪一项关于婴幼儿血管瘤（IH）生长特征，不正确的是：瘤体体积在患者出生后9月时达到最大体积的80%。

12.关于IHH的描述，准确的是：A.多数局灶性IHH患者无明显症状，少数可伴发动静脉瘘或门静脉畸形引起心力衰竭B.约15%的局灶性IHH可能伴发皮肤IHC.约60%-80%多发性IHH可能伴发皮肤IHD.弥散性IHH患者的正常肝实质被瘤体广泛替代，病灶间出现融合，临床症状往往更严重。

13.下列哪一项对于卡波西样血管内皮瘤（KHE）的描述不正确？AA.头面颈部是瘤体最常见的部位，其次分别是躯体和四肢B.KHE发病男女比例约为1.2:1，男性约多于女性C.累及单个部位的病灶中，以大腿最常见D.14%的瘤体波及2个或以上的部位14.根据瘤体形态学，卡波西样血管内皮瘤（KHE）混合型最为常见。

手术讲解模板：改良Swenson手术

手术步骤：
合口还纳入盆腔，使吻合口前壁距肛门5cm，后壁约2cm（图12.13.1.1.26C、D）。
手术资料：改良Swenson手术
手术步骤：
手术资料：改良Swenson手术
注意事项： 1.腹部游离须切除之扩张肠段、移行肠段及痉挛段系膜时注意保护两侧输尿管，防止拖出肠管时造成损伤。
手术资料：改良Swenson手术
手术资料：改良Swenson手术
并发症： 1.本手术打击较大，与Swenson手术相似，术后应注意观察病情，预防休克发生。
手术资料：改良Swenson手术
并发症：
2.因本术式为心形吻合，吻合后肠管还纳入盆腔，如肠管切除过多，回缩的结肠与直肠心形吻合口会有一定张力，张力过大时有可能发生吻合口愈合欠佳，故术中应充分游离结肠系膜，防止吻合口部位张力过大。
近肛门，一般不超过2cm（图12.13.1.1.2-5B）。吻合时，应边切开边缝合。待肠管吻合完毕后，此时多余的直肠及拖出的结肠肠管已全部切除，将直肠及肛管送还原位。
手术资料：改良Swenson手术
手术步骤：
6.将翻出的直肠后侧纵形劈开使呈“V”字形，细心分离清除直肠周围的疏松结缔组织，使直肠肌层吻合时可与拖出之结肠壁肌层贴近，切勿在两肠壁夹入脂肪以免愈合不良（图12.13.1.1.2-6A）。 7.首先在“V”形切缘之顶端两侧做支持线，3、9、12点处
手术步骤：
出后黏膜用碘伏或新洁尔灭消毒。在靠近肛管的直肠前壁做一个横切口，插入长血管钳，夹住近端结肠残端的缝线，拖出于肛门外（图12.13.1.1.25A）。于直肠前壁切口的部位切开拖出结肠的前壁，将直肠与结肠切缘对合后间断2-0丝线缝合两层，吻合口尽量靠
手术资料：改良Swenson手术

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ｉｔｓｉａｉｓｅｓｅｉｎｒｅｉｎｄａｏｔ１ｎｅｔｌｔｕｐｃｍｅｓｗｅｅｄｓｇｅｓｃｎｒ．Ｒｅｕｔ：ＴｉｎｓｏｓｌｓＨｍｍｕｏｅｃｉｅｆｅｓｉｈｅｔｒｎｒａｔｂｒｎｔｅｍｙｎｅｉｖｉｃ
Ａｂｔａｔ０ｂｅｔｅｎｌｓｄｓｄｓｇｅｎｅｓｎｅｅｐｅｓｎｏｒｓｅｈｄｏｙｓＴｉｓｒｃｊｃｉ：ｖｅｔｙｗａｅｉｎｄｔｕｄｒａｄｔｘｒｓｉｆｙｏｉｙｒｘｌｅ（Ｈ）ｎｕｏｔｈｏｔｎａＨｉｃｓｒｎ ’ ｄｓａｅＨａｄａｌｄＨｉｃｓｒｎ ’ｄｓｒｅ（ＡＤ）ｆｄｏｔｈｌｔｎｈｐｂｔｅＨａｄｒｈｐｕｇＳｉｓ（Ｄ）ｎｌｅｒｈｐｕｇＳｉｄｒＨｓｅｉｓｏ，ｎｕｅｅｉｓｉｅｉｔｒａｏｗｅｎＴｎ
进一步探讨两种疾病的发病机制。方法用鼠抗人ＴＨ单克隆抗体通过免疫组化法对１５例先天性巨结肠，ｌ例巨１结肠同源病肠组织Ｔ的表达进行研究，０例正常结肠组织作对照。Ｈｌ结果结肠狭窄段肌间神经丛和黏膜下神经
Ｔ可能与Ｈ和ＨＤＨＤＡ
丛Ｔ阳性纤维在ＨＨＨＤ、ＡＤ和对照组三者间两两比较均有统计学意义（Ｐ＜Ｏ０）结论．１。
ｔｅｉｔｓｎｌｉｕｆｃｓｓｆｈｅｔａｓｅｏ５ａｅｏ（ｌｌ，ｅｌ３ａｄ１ｃｓｓｆＡ（ｌ８ｆｍａｅ３ｗｅｅｅｃｄｎｉｔｓ１ＨＤｍａｅ２ｆｍａ）ｎ１ａｅＤｍａ，ｅｌ）ｒｔｔｅｏＨｅｄｅｅ
ａｏｅｔｓａｅｎｌｒｏｌｉＣＳｈａｈｇｎｓｓｏｅｅｔｉｅｓｓ．ｅｈｄ：ＴｅｐｅｓｎｎｂｖｗｏｄｅｓｓａｄｕｔｉｒｄＳＵＳｔｅｐｔｏｅｅｉｆｔｓｗｏｄｓａｅ．ＭｔｏｓｉｅｙｈＨｘｒｓｉｓｉｏ
第３１卷第５期２１００年９月
Ｖ０．ＮＯ．１３１５Ｓｐ．０１ｅ２０
井冈山大学学报（自然科学版）ＪｕｎｌｆｉｇａｇｈｎＵｉｅｓｙ（ｔｒｌｃｎｅｏｒａｏｎｇｎｓａｎｖｒｉＮａａ Байду номын сангаас ｉｃ）Ｊｔｕｅ１１２
（．ｈｏｏＭｅｉｎ，ｉｇａｇｈｎＵｎｅｓｙＪａ，ｉｇｉ３３０，ｈｎ；１ｃｏｌｆｄｃｅＪｇｎｓａｉｒｔ，ｉｎＪｎｘＳｉｎｖｉ ’ ａ４００Ｃｉａ
２Ｔｎｄｃｌｏｌｇ，ｕｚｏｇＵｉｒｔｆｃｅｃｄＴｃｎｌｇ，ｈｎＨｕｅ４０３，ｈｎ）．ｏｇｉｊＭｅｉｌｅＨａｈｎｎｖｓｙｏｉｎｅｎｅｈｏｏｙＷｕａ，ｂｉ３００ＣｉａａＣｅｅｉＳａ
摘
要：目的了解酪氨酸羟化酶（ｙｏｉｅｙｒｘｌｅＴ在先天性巨结肠（ｒｃｓｒｎ ’ｄｓ￣ｅＴｒｓｄｏｙａ，Ｈ１ｎｈｓＨｉｈｐｕｇＳｅ，ＨＤ和巨结肠ｓｉ）
同源病（ｌｅｉｃｓｒｎ ’ ｄｓｒｅ，ＨＡ肠组织中的表达，观察Ｔ与先天性巨结肠及其同源病的相互关系，ａｉＨｒｈｐｕｇＳｉｏｄｒｌｄｓＤ）Ｈ
ＥＸＰＩＥＳＯＮＳＩＶＡＲＩＡＴＩＮＦｏｏＴＨＮＩＳＩＨＲＣＨＳＰＲＵＮＧ ’ ＳＳＤＩＥＡＳＡＮＤＥ
ＡＬＬＩＥＤＲＳＣＨＳＨＩＰＲＵＮＧ ’ ＳｏＲＤＥＲＳＤＩ
ＪＡＮＧｎＨＵｌｈｉ，ＤＯＮＧａｃｉＩＦｅ，Ｙｌｕ＿ｄ —ｕ
ｒｓｅｔｖｌｉｇｉｅｐｃｉｅｙｂｙｕｓｎｍｍｕｎｈｓｏｈｍｉａｅｈｎｑｅｗｉｈｍｏｅａｔ— ｏｉｔｃｅｃｌｔｃｉｕｔｕｓｎｉＴＨｎｃｏａｎｉｏｄ，ａｄ１ｒｌｍｏｏｌｎｌａｔｂｙｎｎｏｍ０ａ
文章编号：１７—０５（００５０２－４６４８８２１）０．１１０
先天性巨结肠和巨结肠同源病的Ｔ免疫组织化学研究Ｈ
蒋芬胡煜辉董大翠２，，
（．冈山人学医学院，江西，吉安１井３３０：２华中科技大学同济医学院，湖北，武汉４００．４０３）３００
的发病机制均有关；ＴＨ在Ｈ和ＨＤＡＤ间的差异表达提示，ＨＤ和ＨＡ的发病原因可能不同。Ｄ关键词：Ｈｒｃｓｒｎｉｈｐｕｇ病：先天性巨结肠同源病；酪氨酸羟化酶；免疫组织化学ｓ中图分类号：Ｒ５．６６９文献标识码：ＡＤＯ：．９９．ｓ．６４８８．００５０８Ｉ０３６／ｉｎ１７ —０５１．．１ｊｓ２０２