盐酸左氧氟沙星生产工艺
]盐酸左氧氟沙星生产工艺
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5% Pd/C
3
4
11
F 1. HCl(con.) F O O O NH2 2. 25%aq. NH3 F F O N
NaBH
CO2 N CO2CH2CHMe2
F
3
14
-40oC
F O
NH
(S)-1
12
13
(S)-6
Route II
F Bakers' Yeast F NO2 OCH2COCH3 F O NO2 OH F Pd/C, H2 F O NH2 OH F Ph3P, DEAD PhCO2H
虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药 （如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法
• 2.2 不对称还原法
• 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
O F CO2H HCl N N O N N N O F
O CO2H N ． HCl ． H2O
Step 6
(S)-1
(S)-1.HCl
依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL 和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加 热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶， 过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。
4
(S)-15
F KOH NH2 OCOPh F O NH2 OH
(S)-16
F
F F O
(S)-1
F O NH
MeOH
(R)-17
(R)-16
左氧氟沙星.尹敏 (2)
报告人：尹敏
目录
1.概述
2.合成路线综 述
3.合成路线选 择
4.总结
5.参考文献
一、概述
1、产品名称、化学结构及理化性质 1.1 产品名称： 中文名：左氧氟沙星 俗名： 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌 嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧 酸半水合物 英文名：Levofloxacin 1.2 化学结构式、分子式及分子量： 1.2.1化学结构式： 1.2.2分子式：C18H20FN3O4 1.2.3分子量：361
2、从起始原料来说 三氟硝基苯属于第一类危险品:爆炸物质和物品。沸点只有 92°C,其燃点也很低,在使用、储藏和运输过程中都需要釆取妥善 措施,同时文献合成路线的反应步骤较多,副反应较多,试劍用量也 比较大,部分工艺操作复杂,成本较高,收率较低,大规模生产尚有一 定困难。 对于2,3,4,5-四氟苯甲酸来说,显而易见,优势明显,以此为原料 的合成工艺主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(S)-(+)-氨基丙醇国内均 有售,方法1的文献总收率提高到39.2%,且工艺稳定,方法2的文献收 率则更高,达到了 52.3%,所以选择以2,3,4,5-四氣苯甲酸为起始原 料合成左氧氟沙星更适宜工业化规模生产。
但该技术路线中仍存在一些缺陷 主要表现为: 一、酰化、胺化、环合阶段反应不完全;
二、环合产品颜色较深,而且颜色无法去除; 三、缩合产品颜色很深,吸光度较差,N-甲基哌嗪的回收率 较低,仅为50%。 以四氟苯甲酰氯为起始原料,与丙二酸二乙酯缩合、部分 水解脱羧、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(简写为:DMF-DMA) 缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩 合精制得到左氧氟沙星。
一种盐酸左氧氟沙星片的制备方法[发明专利]
![一种盐酸左氧氟沙星片的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/29099c92a417866fb94a8e09.png)
专利名称：一种盐酸左氧氟沙星片的制备方法专利类型：发明专利
发明人：胡海波,陈娟,赵至东,彭珊珊
申请号：CN202011625276.0
申请日：20201231
公开号：CN112675141A
公开日：
20210420
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种盐酸左氧氟沙星片的制备方法，其中，盐酸左氧氟沙星片由盐酸左氧氟沙星、预胶化淀粉(粘度5‑20cps)、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、硬脂酸、滑石粉组成；制备方法则包括如下流程：(1)配料；(2)湿法制粒；(3)干燥；(4)整粒；(5)总混；(6)压片；(7)包衣。
本发明不仅片剂成型效果好，而且制备的盐酸左氧氟沙星片具有非常高的成品含量，确保了药效的充分发挥，并且在用于微生物限度检验时，准确性俱佳，从而为盐酸左氧氟沙星片的后续研究和应用以及制剂优化提供了良好的保障。
因此，本发明适于大规模推广应用。
申请人：地奥集团成都药业股份有限公司
地址：610000 四川省成都市高新区合瑞路518号
国籍：CN
代理机构：成都众恒智合专利代理事务所(普通合伙)
代理人：王育信
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左氧氟沙星的生产工艺设计.doc
专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/ 批或60公斤/ 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。
2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。
4、主要设备选型说明，填写设备一览表。
5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。
五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录一，概述 (4)1产品名称，化学结构及理化性质 (4)2，产品质量标准，包装规格及储存 (4)3，产品用途及使用注意事项 (5)4，产品生产的工艺沿革 (5)二，工艺流程设计及工艺流程 (6)1，工艺流程设计 (6)2，反应原理及理论解释 (7)3，工艺流程操作简述 (7)三，物料衡算 (8)四，PID流程图 (9)五，总结 (10)一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质(1) 产品名称：中文名：左氧氟沙星俗名：化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物英文名：Levofloxacin(2) 化学结构式、分子式及分子量：①化学结构式：②分子式：C18H20FN3O4③分子量：361(3) 理化性质：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。
2盐酸左氧氟沙星胶囊工艺规程2020
********药业有限公司文件一、目的与范围：规定盐酸左氧氟沙星胶囊生产过程的各项技术要求，为其它涉及该过程的标准操作规程、原始记录等技术文件制订提供依据。
二、产品概述：2.1产品名称:2.1.1通用餌：盐酸左氧氟沙星胶囊2. 1.2 英文需：Levofloxacin Hydrochloride Capsules2. 1.3 汉语拼音：Yansuan Zuoyangfushaxing Jiaonang2. 2剂型：胶囊剂2. 3性状：本品为硬胶囊。
2. 4规格：0. lg/粒（以左氧氟沙星计）。
2. 5包装：6粒/板XI板/盒X 400盒/箱：8粒\板><1板\盒心00盒\箱：10粒\板><1板\盒><600盒\箱；10粒\板乂2板\盒><500盒\箱：12粒\板"板\盒><500盒\箱；2. 6批60万粒/批次；100万粒/批次；注：每批生产投料量应严格根据规泄的批量投料。
2. 7功能主治：本品为氧氟沙星的基旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。
它的主要作用机理是通过抑制细菌D0旋转酶的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。
具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌以及多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌有较强的搞菌活性。
2. 8用法用量：成人每日200mg—300mg,分别2-3次口服。
病情较重者每日剂戢可增至600mg分3 次口服。
另外，可根据的种类及症状适当增减。
2.9批准文号：国药准字H20066862o2. 10贮藏：本品应遮光，密封保存：2.11有效期：24个月。
三、 处方和依据：3. 1处方盐酸左氧氟沙星干淀粉 ********药业有限公司文件二氧化硅适量 1000 粒 注：本制剂用混合粉末直接充填，不需制粒。
3.2处方依据：《中华人民共和国药典》2020年版二部。
3.3生产工艺流程图：质量控制1检査是否按处方配料、细度、干淀粉水份。
盐酸左氧氟沙星工艺流程
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1. 原料制备。
合成中间体，使用邻硝基苯甲酸、氟苯甲基溴化物等原料合成左氧氟沙星中间体。
左氧氟沙星的生产工艺设计
专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/ 批或60公斤/ 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。
2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。
4、主要设备选型说明，填写设备一览表。
5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。
五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录一，概述 (4)1产品名称，化学结构及理化性质 (4)2，产品质量标准，包装规格及储存 (4)3，产品用途及使用注意事项 (5)4，产品生产的工艺沿革 (5)二，工艺流程设计及工艺流程 (6)1，工艺流程设计 (6)2，反应原理及理论解释 (7)3，工艺流程操作简述 (7)三，物料衡算 (8)四，PID流程图 (9)五，总结 (10)一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质(1) 产品名称：中文名：左氧氟沙星俗名：化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物英文名：Levofloxacin(2) 化学结构式、分子式及分子量：①化学结构式：②分子式：C18H20FN3O4③分子量：361(3) 理化性质：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺
一、前期准备
1.原料采购：盐酸左氧氟沙星、注射用水、辅料等。
2.器材准备：反应釜、过滤器、离心机、灭菌设备等。
3.人员准备：生产工人、检验人员、质量控制人员等。
二、药物合成
1.盐酸左氧氟沙星的制备
（1）将左氧氟沙星与盐酸按一定比例加入反应釜中，加入适量的注射用水，控制温度和搅拌速度进行反应。
（2）反应结束后，用过滤器将反应液过滤，得到淡黄色的盐酸左氧氟沙星溶液。
2.注射液的配制
（1）将得到的盐酸左氧氟沙星溶液加入适量的注射用水中，调节pH 值至7.0-7.8之间。
（2）在配制过程中加入适当的辅料，如缓冲剂、稳定剂等，以提高药物稳定性和使用效果。
三、产品检验
1.外观检查：检查注射液外观是否清澈透明，无悬浮物和沉淀。
2.理化指标检查：检测注射液的pH值、比重、溶解度等理化指标是否符合规定要求。
3.微生物检验：采集样品进行微生物检测，确保产品无菌。
四、灭菌与包装
1.灭菌处理：将产品装入注射瓶中，进行高压蒸汽灭菌处理，确保产品无菌。
2.包装过程：将灭菌后的产品进行包装，常用的包装方式有玻璃注射瓶和塑料注射器两种。
3.成品质量控制：对包装好的产品进行外观检查、理化指标检查和微生物检验等成品质量控制，确保产品质量符合规定要求。
五、成品存储
1.存储条件：将成品存放在阴凉干燥处，避免阳光直射和高温环境。
2.有效期监控：对存放好的成品进行有效期监控，确保成品在有效期内使用效果稳定。
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2
F NaBH4 F O N F F
3
H2, Raney Ni
4
HPLC拆分 F
或 (R)-(-)-10樟脑磺酸
NH O 1. N Ts F O COCl 2. NaOH NH
5
6
(S)-6
O CH(OEt)3 O F O F O
(S)-6
O O 1. AcCl, H2SO4 2. 1-甲基哌嗪
F F O
5% Pd/C
3
4
11
F 1. HCl(con.) F O O O NH2 2. 25%aq. NH3 F F O N
NaBH
CO2 N CO2CH2CHMe2
F
3
14
-40oC
F O
NH
(S)-1
12
13
(S)-6
Route II
F Bakers' Yeast F NO2 OCH2COCH3 F O NO2 OH F Pd/C, H2 F O NH2 OH F Ph3P, DEAD PhCO2H
30
31
(S)-6
3 工艺改进研究
逆合成分析：
O F COOH O F COOH
C
H3C N D N O
A B
N CH3
C
F O
A B
N CH3
+
H3C N D NH
O F CO2Et F
O CO2Et
C
F O
A B
N CH3 F
C
O
A B
N CH3
AB环构建策略
B+A环构建策略
32
F F COCl F (CH3)2NCH=CHCO2Et F F F O F F F F HO O OEt NH DMF KF F F O N
O F N N O N COOH HPLC 拆分 F
O COOH N O
或(S)-(+)-扁桃酸拆分
N
N
1 氧氟沙星
(S)-1 左氧氟沙星
2.1.2 中间体拆分（1）
F KOH F F NO2 F OH NO2 F ClCH2COCH3 F NO2 OCH2COCH3 F 1. H2, Pd/C 2. HCl 3. NH3.H2O
7
O O
O N
NH EMME F F O
8
OEt OEt O N O
1. PPE
2. NaOH
(S)-1
3. 1-甲基哌嗪 1. HBF4 2. 1-甲基哌嗪
3. Et3N, EtOH
2.1.3 中间体拆分（2）
O F KOH F F NO2 F OH NO2 2. KI 3. H2 F 1. Cl O O F O NH OAc F
反应机理：
O F F F F HO O OEt NH F
芳环亲核取代反应
O F F F OH O N H HF O OEt F F F HO N O CO2Et
O CO2Et F F O N CO2Et
F F N O
F H
HF
常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、 氢化钠、DBU等。
反应机理：
O R O Et H+ R OH O Et H2O R OH O OH2 Et
OH R O OH Et H -EtOH R
OH OH -H+ R
O H
酸性水解。 若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。
O F CO2H N O N NH
O F N N O N CO2H
NH2 O O OEt F N HO (S)-2-氨基丙醇
19
O
F
27
O
CO2Et H SO 2 4
F F O N
CO2H
23
O N NH F N N O N
25
O CO2H HCl N N O N F
26
CO2H ． HCl ． 2O H
NEt3 DMSO
(S)-1
(S)-1.HCl
F
COCl F F 19
谢谢大家！
NH2 O O OEt F F N HO (S)-2-氨基丙醇
O F F F F HO
O OEt NH
Step 2
F F
27
23
于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85℃下反应2小时后降温至 30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层 水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备 用。
2
3
9
酯酶LPL Amino 3
F F O NH
F 1. 3,5-二硝基苯甲酰氯 F O NH OH 2. 重结晶 3. KOH
F F O NH OAc
(S)-6
(S)-10
(S)-9
2.2 不对称还原法
Route I
F
氯乙酮
F OH NO2
F F NO2 OCH2COCH3
F
乙二醇
PTSA F O O O NO2
左氧氟沙星的优势：
• 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；
• 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗 包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； • 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的 抗生素低。
左氧氟沙星的市场状况：
自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。
O F CO2H HCl N N O N N N O F
O CO2H N ． HCl ． 2O H
Step 6
(S)-1
(S)-1.HCl
依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL 和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加 热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶， 过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。
பைடு நூலகம்
Step 1
F
32 (CH3)2NCH=CHCO2Et
O F F F F
O OEt N
27
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯 32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol）， 在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继 续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时。反应完 毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。
O F
O OEt DMF KF F F O
O CO2Et N
Step 3
F F F HO
NH
23
25
反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2 小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流 2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水 120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25， 以酰氯19计算，收率82-83%。
虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药 （如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法
• 2.2 不对称还原法
• 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
盐酸左氧氟沙星生产工艺
汪忠华
1954
1956
1959
2000
2010
目录
• 概述 • 合成路线评价 • 工艺改进研究
1 概述
O F H3C N N O N CH3 COOH
(S)-1
左氧氟沙星（Levofloxacin）
[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基 )7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的 广谱合成抗菌药
O OEt
F HO
NH
25
23
2.3.2 (R)-1,2-丙二醇
F F F NO2 OR OH F O F NO2 OR 1. DoWe×50W 2. H+, 树脂 F O F MsCl NO2 OH
2
F F O NO2 OMs Pd/C F
28
F KOH NH2 OMs O F
29
(S)-1
F O NH
18
PTSA
19
CH(OCH3)3 Ac2O F F F F F F
20
O O OEt F OEt
F
COCH2CO2Et
21
22
NH2 HO F F F NaOH/THF O F F O N CO2Et AcOH/HCl F O
O
O OEt NaH/DMSO F F F KOH/THF O
O
O OEt
Step 5
F
NEt3 DMSO
26
(S)-1
依次将左氧氟酸26（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、 三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三颈瓶中，升温至80℃反应5小时。反应结束， 减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL溶解剩余物， 再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃 取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、 用95％乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙 星(S)-1，收率85-88%。