喹诺酮类药物及细菌对其耐药性机制研究进展
喹诺酮类抗菌药物的新进展
2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有中等抗菌活性。
代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不良反应多，现已完全淘汰。
第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强，对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。
由于不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。
第三代喹诺酮类药物为6-氟-7-哌嗪-4-喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。
于20世纪80年代问世，不仅抗菌活性大为提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床［2］。
主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司帕沙星等。
第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C-7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。
8-甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。
与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过β-内酰胺类抗生素［3］。
3 喹诺酮类药物的临床应用第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道感染外，也已基本淘汰。
人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞
药物 上市时间 上市国家 撤市原因
替马沙星 1992
美国
溶血性贫血、
低血糖、肾衰
格帕沙星 1997
德国
Q-T间期延长
曲伐沙星 1998
美国
肝脏毒性
阿拉沙星 1998
美国
肝脏毒性
加替沙星 1999
美国
血糖紊乱
第二十九页，共三十八页。
【Caution】
important
1. 不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇
1.主要机制：抑制细菌DNA盘旋酶(对G菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰 细菌DNA复制，杀灭细菌。
〔1〕DNA盘旋酶(gyrase) 〔2〕拓扑异构酶(topoisomerase)IV
第十一页，共三十八页。
【Mechanism of Action】 important
2.其他可能机制: 〔1〕抑制细菌RNA及蛋白质合成； 〔2〕诱导菌体DNA错误复制； 〔3〕抗菌后效应〔PAE〕。 〔4〕新近研究发现：
(多氟哌酸,沃尔得)
1. 广谱、高效、长效〔t1/2>10h)； 2. 体内抗菌活性较高， 3. 体外活性略<环丙沙星。 4. 光敏反响多见。
第三十五页，共三十八页。
莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐〕
德国Bayer公司研制开发， 1999.9德国首先上市，我国2002年上市。 1、高效、广谱； 2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支
【Clinical Uses】 important
2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:
首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染：
常见医院感染病原菌对喹诺酮类药物的耐药性
制， 指导临床合理用药 。方法
采用 Ｖｉ ｔ ｅ ｋ － ３ ２ 全 自动微生物分析仪进行 细菌鉴定 ， 药敏试验采 用琼脂扩散法 （ Ｋ— Ｂ
法） ， 药敏结果 判读 按照美国临床实 验室标准 化研究 所 （ Ｃ Ｌ Ｓ Ｉ ） 制定 的标 准判读 。结 果 ２ ０ ０ ６年 １月一２ ０ １ Ｏ年 １ ２ 月， 该 院医院感染送检标本共 检出病原 菌 １ ０ ６ ０ ６株 ， 居前 ５ 位 的分别是 ： 大肠埃希菌 、 金黄色 葡萄球菌 、 铜绿假单胞
４ ８ ． ８ ４ 和 ３ ９ ． ７ ７ 上升至 ２ ０ １ ０年 的 ８ ０ ． １ ４ 和 ８ ０ ． ６ ４ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ ０ ５ ） 。铜绿假 单胞 菌对 环丙 沙星 、 左氧氟沙星和培
氟沙星的耐药率也逐年上升 （ Ｐ＜Ｏ ． ０ ０ ５ ） 。革 兰阳性球 菌对 喹诺 酮类药物的耐药率呈缓慢上升 。结论 近年 ， 医院 感染常见病原菌对喹诺酮类药物 的耐药性不 断上升 ， 应加强细 菌耐药性 的监测 ； 临 床应根据药 敏试验结 果合 理用
菌、 肺炎克雷伯菌 、 鲍曼不动杆菌 ， 各年度 的病原 菌分 布总体相 差不 大。药敏结果 显示 ， 此 ５ 种 病原菌对 喹诺酮类
药物 的耐 药性 逐年上升 ， 其 中大肠埃希 菌和肺炎 克雷伯菌 耐药率增 长较快 ， 对 环丙沙 星的耐药 率 ， 分别由２ ０ ０ ６年
淋病奈瑟球菌耐氟喹诺酮类药物与gyrA和parC基因突变的相关性研究
中国感染与化疗杂志 ! ，2 " " $年&月# ’ 日第 $ 卷第 ! 期 0 $ # (M , ( I B ! ’0 $ B + * ’ $ B G G & ! " " $，E * > & $，. * & ! 3
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! 论著 !ຫໍສະໝຸດ 淋病奈瑟球菌耐氟喹诺酮类药物与 ! # ?和 " % # 5 基因突变的相关性研究 $
#&上 海 交 通 大 学 附 属 仁 济 医 院 崇 明 分 院 检 验 科 % ! 作者单位 ! ! ! " ! # ’ "’ !&上海交通大学附属仁济医院检验科 " 谢国艳 # $ % 女% 主管技师 % 学士 % 主要 从 事 临 床 微 生 # ) * & / ! 作者简介 ! 物检测及医院感染监测 " 谢国艳 % ( 8 / + = # > Q # B F * = ( ) (!D = $ * * & ! * +& ! (" ! 通讯作者 ! L D
喹诺酮类抗菌药的分类和进展_吕增春
第一代喹诺酮类抗菌药于 20世纪 60～ 70年代进 入临床 ,主要抗革兰氏阴性杆菌 ,抗铜绿假单胞菌作用 不强 ,主要用于治疗泌尿道感染。 但因其不良反应严 重 ,故目前已被其它药物取代 ,多已弃而不用。
位。 主动泵出系统的激活 (所有葡萄球菌都有 no rA基 因 )或革兰氏阴性杆菌的外膜孔蛋白的表达改变都可 以导致细胞质膜的通透性降低。最新信息表明 ,调节基 因位点也影响 NorA蛋白的表达 , 从而导致药物的流 出 。 [14 ] 3 喹诺酮类药物的不良反应 [15, 16 ]
随着喹诺酮类药物广泛应用 ,其耐药性也在快速 增长。 目前几乎所有医院感染常见致病菌均可见到喹 诺酮耐药菌株。 革兰氏阳性菌对喹诺酮类药物的耐药 率上升较快 ,特别是 M RSA对环丙沙星的耐药率已达 到 90% ～ 99% ,对氧氟沙星也达到 82% [10 ]; 甲氧西林 耐药性凝固酶阴性葡萄球菌对诺氟沙星的耐药率已达 50% ,肠球菌对环丙沙星的耐药率达 82% 。 革兰氏阴 性菌对喹诺酮类药物的耐药率增长更快。 中国人民解 放 军总医 院大 肠 埃希 氏菌 对环 丙沙 星的 耐 药率 由
喹诺酮类药物具有良好的药物动力学特性 ,有口 服 给药 生 物利 用 度 较高 、半 衰 期 较 长、 血药 浓 度 较高 、 组织分布较广等优点 ,从而扩大了临床适应证 ,可用于 各种感染的治疗。因此 ,氟喹诺酮类药物已成为合成药 物中最重要的类别 ,因其抗菌谱广、抗菌作用强和耐受 性好而优于其它类别的合成抗菌药。 1 各代喹诺酮类药物的作用特点
不但对革兰 氏阴性杆 菌有效 ,而且对革 兰氏阳 性球菌也 有活性 ,所 以用于治 疗各种 感染 ; 第三代 以司帕 沙星为 代 表 ,进一步扩 大了抗菌谱和抗菌 活性 ,包 括抗细胞 内繁殖的病 原体 ,如结核分枝 杆菌、衣原体、枝原体等 ,而且对 革 兰氏阳性菌和厌氧 菌的活性比 环丙沙星强 得多 ;第 四代以 Du-6859a 为代表 ,不但 对革兰氏阴 性杆菌 ,包括不动 杆 菌和假单胞菌抗菌 活性强 ,而且 对甲氧西林耐药 性金黄色葡 萄球菌和肠 球菌作用 更强 ,对 拟杆菌和 分枝杆菌也 有 良好抗菌活性。随着这些药物广泛应用 ,其耐药性也在 快速增长。目前几乎 所有致病菌均已出现耐药菌株。喹诺酮 类药 物的耐药机理是: ( 1) DN A促 旋酶 ( g yr A B基 因 )和 拓扑异构酶 Ⅳ ( par C及 par E基因 )变异 ; ( 2)细胞膜通透 性 改变和主动排出系统将药物主动泵出菌体外。
喹诺酮类
临床上常用者为氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。
近年来研制的新品种对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，已用于临床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。
一、喹诺酮类抗生素的适应证1.泌尿生殖系统感染：喹诺酮类抗生素可用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。
诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。
但应注意，目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药株已达半数以上。
2.呼吸道感染：环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。
左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎，此外亦可用于革兰阴性杆菌所致下呼吸道感染。
3.伤寒沙门菌感染：在成人患者中喹诺酮类抗生素可作为首选。
4.志贺菌属肠道感染。
5.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。
6.甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。
喹诺酮类抗生素对甲氧西林耐药葡萄球菌感染无效。
7.部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。
二、喹诺酮类抗生素的合理应用1.对喹诺酮类药物过敏的患者禁用。
2.18岁以下未成年患者避免使用喹诺酮类抗生素。
3.制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少喹诺酮类抗生素的吸收，应避免同用。
4.妊娠期及哺乳期患者避免应用喹诺酮类抗生素。
5.喹诺酮类抗生素偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因此喹诺酮类抗生素不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。
肾功能减退患者应用喹诺酮类抗生素时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反应。
新喹诺酮类药物研究进展
新喹诺酮类药物研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】目的观察新喹诺酮类药物的研究进展。
方法通过检索、查阅国内外文献，分析、归纳了新喹诺酮类药物在作用机制、抗菌活性、药代动力学、不良反应、耐药性及未来的研究方向。
结果新喹诺酮类药物较以往前三代，具有更强的抗菌谱、更强的抗菌活性、优良的药动学特征及较低的不良反应。
结论新喹诺酮类药物以其良好的特性，现在以及将来都将在抗感染治疗发挥更好的作用。
【关键词】新喹诺酮类药物；第四代；研究进展【Abstract】 Objective To review the progress of research on fluoroquinolone.Methods The role of action, pharmacokinetics, adverse drug reaction,tolerance and development of fluoroquinolone were analyzed and concluded by reviewing domestic and abroad literature.Results New fluoroquinolone had stronger spectrum of antibacterial and better character of pharmacokinetics,lower ADR than previous fluoroquinolone.Conclusion New fluoroquinolone will play agood role in anti-infection by its good characteristics. 【Key words】New fluoroquinolone;The fourth generation; Progress of research1962年，人们在研究抗疟药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物——萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类药物[1]。
铜绿假单胞菌对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制
铜绿假单胞菌对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制刘文广【摘要】Pseudomonas aeruginosa is an important opportunistic pathogen in nosocomial infection, the resistance of which to quinolones is becoming more and more serious. The main mechanisms of pseudomonas aeruginosa to quinolone resistance are: change of antibacterial drag target site structure to avoid the effect of antibacterial drags; efflux pump system makinge the drag excreted out of bacteria. There are many problems to be further explored for the mechanisms of Pseudomonas aeruginosa resistance to quinolones. Here is to make a review on the research progress.%铜绿假单胞菌是一种重要的医院内感染条件致病菌,对喹诺酮类药物耐药日趋严重.目前发现铜绿假单胞菌对喹诺酮类药物耐药的主要机制为:改变抗菌药物作用的靶位点结构,从而逃避抗菌药物的作用;主动泵出系统使药物排出细菌体外.有关铜绿假单胞菌对喹诺酮类药物的耐药机制,仍存在许多问题有待进一步探索.现就铜绿假单胞菌对喹诺酮类药物的耐药机制研究进展进行综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)011【总页数】3页(P1650-1652)【关键词】铜绿假单胞菌;喹诺酮类;耐药性【作者】刘文广【作者单位】湖南省益阳市中心医院呼吸内科,湖南,益阳,413000【正文语种】中文【中图分类】R378.991铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)属革兰阴性杆菌，是最严重的院内获得性感染条件致病菌之一。
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（ｔ ｅ ｙＬ ｂ ｒｔｒ ｆ ｃｏ ｉ ｅｈ ｏｏｙ Ｓ ａｄ ｎ ｉｅｓｙＪ ａ ５ １０ Ｓａ ａｏａ ｙｏ Ｍｉｒｂａ Ｔ ｃｎ ｌｇ ， ｈｎ ｏ ｇ ｖｒｉ ，ｉ ｎ２ ０ ０ ） ｔ Ｋｅ ｏ ｌ Ｕｎ ｔ ｎ
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Ｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｎ ｔ ｉ ａ ｅ ，ｗｅ ｄ ｓ ｒｂｅ ｈ ｔｕ ｔ ｅ ｉ ｏ ｏ ｓ ｈ ｅ ｈ ｎ ｓ ｓｏｆｑ ｉ ｏｌ ｎ ｐｔｋｅ ｉ ｏ ｅ ｃ ｉ ｄ ｔ ｅ ｓｒ ｃｕｒ ｓｏｆｑｕ ｎ ｌ ｎｅ ，ｔ ｅ ｍ ｃ ａ ｉｍ ｕ ｎ ｏ ｅ ｕ ａ ｎｔ
其 不仅 对 革 兰 阴性 菌 有 较 强 的活 性及 良好 的药 代 学
特 性 ， 而且 和 其 它 抗 生 素 无 交叉 耐 药性 ，部 分 解 决 了当 时 临床 医师 面 临 的抗 生 素和 磺 胺 药 的药 物 的耐 药 性这 一难 题 。使 用 萘 啶 酸 开始 治疗 临床 尿 道 、胆 道 、肠 道 感 染 ，开 创 了喹 诺 酮类 抗 菌 药 物 的研 究 历
种 喹 诺 酮类 药 物—— 萘 啶酸 （ａｉｉｉ ａｉ） 由于 ｎ ｌ ｘｃ ｃｄ， ｄ
步 扩 大 ，随 之 而来 的是 细 菌 对 喹 诺 酮 类 药物 的耐 药 性 。 由于 喹 诺 酮类 抗 菌 药 的作 用 是 进 入 细菌 体 内影
响细 菌 的 脱 氧 核 糖 核 酸 （ ＤＮＡ） 复 制 ， 曾认 为 该 类 的 药 物 耐 受 性 由染色 体 突 变 造 成 而 不 受 质 粒传 导耐 药 性 的 影 响 ， 目前 证 明 及部 分 外排 泵 基 因 引起 的喹 诺 酮 耐 药 性 随质 粒 得 到 广 泛 传 播 ，表 明细 菌对 该 类 药 物 的耐 药 性 具有 多重 机 制 ，而 其 耐 药 性 问题 也 受 到越 来 越 多的科 学家 的关 注 。
喹 诺酮 类 （ｕｎ ｌｎ ｓ ，又称 吡 啶 酮 酸类 ，属 化 ｑ ｉｏｏ ｅ ） 学 合 成 抗 菌 药 物 。 自从 １ ６ 年 ，Ｌ ｓ ｅ 报 道 了第 ９２ ｅｈ ｒ】 ｒ
一
得 到 广泛 应用 。至 ２ ０ 年 喹诺 酮 类 药 物 占据 了抗 菌 ０６ 药 物市 场 的 １ ％ｔ，但 随喹 诺 酮类 药物 的使用 的进 一 ８ ３ １
ｉ ｃ ｅ ｓ ｒ ｄ ａ ｌ ，ｓ ｖ ｒ ｌｍｅ ｈ ｎ ｓ ｓ ｏ ｕ ｎ ｌ ｎ ｅ ｉｔ ｎ ｅ ｈ ｖ ｅ ｎ ｓ ｕ ｉ ｄ ｗｈ ｃ ｅ ｅ ｏ ｃ ｒ ｍｏ ｏ ａ ｎ ｒ ａ ｅｇ ａ ｕ ｌ ｙ ｅ ｅ ａ ｃ ａ ｉｍ ｆｑ ｉ ｏ ｏ ｅ ｒ ｓｓａ ｃ ａ ｅ ｂ ｅ ｔ ｄ ｅ ， ｉ ｈ ｒ ｆ ｒｔ ｈ ｏ ｓｍ ｌ ｍｕ ａｉ ｎ ｎ ｉ ｄ ｆ ｌ ｓ ｉ ． ｄ ａ ｅ ｕ ｎ ｌ ｎ ｓｓａ ｃ ． ｈ ｓ ｅ ｅ ｒ ｈ ｓ ｒ ｖ ｄ ｅｂ ｓｓ ｏ ｅｄ ｖ ｌ ｐ ｎ ｔｔ ｓ ｄ ｋ ｎ ｓ ａ ｍ ｄ ｍｅ ｉｔｄ ｑ ｉ ｏ ｏ ｅ ｅ ｉｔｎ ｅ Ｔ ｏ ｅｒ ｓ ａ ｃ ｅ ｏ ｉ ｅｔ ａ ｉ ｆ ｒ ｈ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｏ ａ ｏ ｐ ｒ ｐ ｈ ｔ
ｂａ ｔ ｒａ ｅｌ ｎ ｏｗ ｔＷＯ ｋ ｏ ｋ ｌ ｂａ ｔ ｒａ ｃｅ ｉｌｃ ｌ ａ ｄ ｈ ｓ ｉ ｒ ｓ ｔ ｉｌ ｃ ｅ ｉ ．Ｓｉ ｃ ｈｅｗｉ ｓ ｅ ｄ ｕ ｅ ｏ ｕｉ ｏ ｏｎ ａ ｓ ｓ ｔ ｅ ｄｒ ｇ ｒ ｓｓａ ｅ ｎ ｅ ｔ ｄｅ ｐｒ ａ ｓ ｆｑ ｎ ｌ ｅ ｃ ｕ ｅ ｈ ｕ ｅ ｉｔｎｃ
中图 分 类 号 ：Ｒ ７ ．＋ ９ ８１９ 文 献 标识 码 ：Ａ
Ｑｕｎ ｌｎ ｓ ｎ ｅ ｃ ａ ｉ ｏ ｕｎ ｌｎ ｅｉ ａ ｃ ａ ｔｒａ ｉｏｏ ｅ ｄｔ ｈ ｎｓ ｆ ｉｏｏ ｅｒｓｓ ｎ ｅ ｎｂ ｃｅ ｉ ａ ｈ ｍｅ ｍ ｑ ｔ ｉ
Ｘｉ ｉ ｕ ， ｏＸｉ ｎ ｈ ， ａ ｇＹｕ ｚ ｅ ｎ ｉ ａＲｕ — ｉ Ｇｕ ａ — ｕ Ｚｈ ｎ ・ ｈ ｎ ａ ｄ Ｘｕ Ｈａ ｒ
中国抗 生素杂志２ １年４ ０ ０ 月第３ 卷第４ ５ 期
２５ ５
文章编号 ：１０ —６ ９（０ ０ ０ —２ ５０ ０ １８ ８ ２ １） ４０ ５ —７
喹诺酮 类药物及细 菌对其耐药性机制研 究进展
夏蕊 蕊 国 宪虎 张 玉臻 徐 海
（ 山东大学微 生物技术国家重点实验 室，济南 ２ ０ ０ ） ５ １０ 摘要 ：本文从喹诺酮类抗菌药物 的结构 、进入细 菌体内的方式及喹 诺酮类 药物的作用 机理进行简明阐述 。针对喹诺酮类药 物 的广泛使用 而导致的细菌对喹诺酮类药物 的耐药性逐渐增加的原 因入手 ，阐述 了细菌对喹诺酮类药物耐药 性—— 从染色体突 变到质粒介导的喹诺酮类耐药性的几种分子机制及研究进展 ，为研究新型喹诺酮类抗菌药物提供依据 。 关键词 ：喹诺酮；拓扑异构酶 ；质粒介导的喹诺酮耐药性；ｑｒ 因； ｑｐ 基 因 ｎ基 ｅＡ
史［。 由于其 药代 学存 在 明显 不足 ，为 了获得抗 菌 活 ２ ］ 性 及 药代 学特 性 更 好 的药物 ，促 使人 们 合 成 了大 量 类 似 物 ， 以至 目前 喹 诺 酮类 药物 在 临床 上 和 兽 医 上
ｏ ｅ ｑ ｎｏ ｏ ｅ ａ ｔｂｉ ｉｓ ｆｎ ｗ ｕｉ ｌ ｎ ｎ ｉ ｏｔｃ ．
Ｋｅ ｒ ｓ Ｑｕｎ ｌｎ ； ｏ ｏｓｍｅａｅ Ｐａｍｉ— ｄａｅ ｕｎ ｌｎ ｓ ｔｎ ｅ ｑ ｒ ｅ ｅ ｑｐ ｅ ｅ ｙｗｏ ｄ ｉｏｏ ｅ Ｔ ｐ ｉ ｏ ｒｓ； ｌ ｄｍｅ ｉｔ ｑ ｉｏｏ ｅ ｅｉ ａ ｃ ； ｎ ｎ ； ｅＡ ｇｎ ｓ ｄ ｒ ｓ ｇ