细菌耐药性机制研究进展

作者简介： 周显凤，男，硕士研究生，从事食品微生物检验工作
破 坏细菌细胞膜结构［8］。
2 细菌耐药性机制
耐药性可能是基因水平转移的结果，也可能是 病原菌基因组上的不相邻点突变引起的。 抗生素 作用于病原菌可以被视为一种环境压力，含有突变 基因的细菌得以生存和复制，并将导致抗性超强的 子代。 2．1 药物钝化或修饰 β－内酰胺是结构类似于细 胞壁前体肽聚糖肽酰 D－丙氨酰基－D－丙 氨 酸 末 端 的类似体，能与青霉素结合蛋白（PBP）和 β－内 酰 胺 酶互相反应。 耐 β－内酰胺类药物的细菌主要是通过 基因编码诱导产生 β－内酰胺酶使药物钝化或者失 活。 如 S． aureus 耐青霉素是由编码 β－内酰胺酶的blaZ 基因介导的。当 S． aureus 暴露在 β－内酰胺类抗生素 环境中，这种胞外酶大量合成并水解 β－内酰胺环以 钝化其活性。 最近的研究显示 blaZ 基因由另外两个 相 邻 调 控 基 因 blaR1 和 blaI 控 制 ，还 有 研 究 证 明 了 β－ 内 酰 胺 酶 合 成 信 号 通 路 需 要 蛋 白 BlaR1 和 BlaI 连续地断裂 。 ［9，10］ 此外，近期出现的超级细菌 NDM-1 产生的金属－β－内酰胺分解酶能分解 β－内酰胺环结 构，因此可使任何含 β－内酰胺环结构的抗生素失效。 研究还发现表达该酶的基因 blaNDM-1 不只存在于单个 质 粒 上 ，并 且 容 易 在 细 菌 间 转 移 和 重 组 ［7］。
在革兰阴性细菌中， 质粒介导的耐药基因可以 表达与 DNA 促旋酶结合的蛋白，以保护其免受喹诺 酮的作用。 最终，DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 关键 位点的突变能减弱它们与喹诺酮的结合亲和力，降 低药物的作用效果 。 ［15］ 拓扑异构酶 IV 和促旋酶亚单 位是耐药性突变的重要位点，其中拓扑异构酶 IV 的 突变最为关键。 有研究显示，细菌蛋白 LexA 在获得 耐喹诺酮和利福霉素的突变中起着关键作用 。 ［16］
热带医学杂志 2011 年 3 月第 11 卷第 3 期 J Trop Med， Mar． 2011， Vol．11 No．3
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得 性 MRSA 感 染 现 在 已 经 愈 发 流 行 并 导 致 大 部 分 社区 S． aureus 感染 。 ［12］
MRSA 不但对甲氧西林耐药， 而且对其他多种 抗菌药耐药。 近年来， 随着广谱抗菌药的广泛应用， S． aureus 对抗菌药的耐药情况日渐严重，MRSA 的分 离率有日渐增高的趋势。 随时监测 S． aureus 耐药性 的变化，指导临床用药，避免抗菌药的滥用，从而减 少耐药菌株的产生显得十分重要。 2．3 改变代谢途 径 一 些 磺 胺 类 药 物 耐 受 菌 通 过 改变代谢途径，其生长代谢不需要对氨基苯（甲） 酸— —— 一 个 叶 酸 和 核 酸 合 成 的 重 要 前 体 ，这 类 细 菌 能利用自己合成的叶酸， 而不需要外源性 PABA 。 ［13］ 细菌对磺胺类药物易产生抗药性， 尤其在用量或疗 程不足时更易出现。产生抗药性的机制，可能是细菌 改变代谢途径，如产生较多二氢叶酸合成酶，或能直 接利用环境中的叶酸，肠道菌丛常通过 R 因子的转 移而传播。 2．4 减少药物累积 减少药物累积，主要通过降低 药物通透性和（或）增加透过细胞表面将药物泵出。 现已知有三种耐氟喹诺酮机制，以药物泵出的形势 可 以 大 大 减 少 胞 内 喹 诺 酮 浓 度 。 氟 喹 诺 酮 是 20 世 纪 80 年 代 用 于 治 疗 革 兰 阴 性 菌 感 染 的 主 要 药 物 ， 同时也用于治疗由肺炎链球菌和葡萄球菌引起的 感 染 。 ［14］
随着全球化速度的提升， 细菌耐药性越发多样 化，耐药性控制已不能单靠某一国家或地区来实现，
各国应设立专门的监督机构， 联合建立有效的耐药 监测系统。 另外， 医药部门应加强大众药物知识教 育、限制 OTC 抗生素类药物的一次性出售药量等措 施，从而有效地遏制细菌耐药性的恶化，避免走向无 抗生素可用的境地。
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1 抗菌药物的抑（杀）菌机制
用于治疗细菌感染的大部分抗细菌药物的作用 机制主要分为以下几个：①破坏细胞壁的合成，如 β－内 酰 胺 类 抗 生 素 （青 霉 素 、头 孢 类 、碳 青 霉 烯 类 、 万古霉 素 等 ）；②抑 制 蛋 白 质 的 表 达 ，如 结 合 50S 核 糖体亚单位的大环内酯类（氯霉素、克林霉素、利奈 唑胺等）；结合 30S 核糖体亚单位的氨基糖苷类及四 环素类抗生素；③干扰核酸的合成，如利福平抑制 RNA 合成，氟喹诺酮类抑制 DNA 合成；④磺胺类药 物抑制细菌相关代谢途径；⑤多粘菌素和达托霉素
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细菌耐药性机制研究进展
·综 述·
周显凤， 倪贤生， 吴越 综述， 高建新 审校 （南 昌 市 疾 病 预 防 控 制 中 心 ，江 西 南 昌 330038）
中 图 分 类 号 ： R378
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4小结
近年来， 许多卫生监管系统报道医院里出现的 耐药菌数量明显上升和耐药程度加强的趋势， 尤其 是 MRSA 和耐万古霉素金黄色葡萄球菌 （VRSA）耐 药性不断加强 。 ［19］ 除此之外，E． coli 和 K． pneumoniae 等肠杆菌科细菌不断出现多重耐药和超级耐药。 随 着细菌耐药性的日益严重，人们面临了进退两难的境 地。 开发新型药物及发掘新颖天然产物、减少或合理 使用抗菌药物、预防和阻止耐药性菌株的全球蔓延等 任务都是目前急需全球共同合作的。 WHO 已经起草 了遏制细菌耐药性的全球战略，目的是通过减少不 合理用药而降低耐药选择性压力、阻止耐药菌的传 播、鼓励开发新的抗菌药物及建立耐药性监测系统。
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20 世纪中期，随着医院和社区获得性耐青霉素 葡萄球菌的相继出现， 细菌耐药性逐步成为一个全 球性备受瞩目的问题 。 ［1，2］ 细菌耐药性又 称 抗 药 性 ， 是细菌对抗生素不敏感的现象， 产生原因是细菌在 自身生存过程中的一种特殊表现形式。 抗药性基因 能通过细菌间的接合、转导、转化而传递，因此耐药 基因可通过自然选择的方式 进 行 演 化 ［3］。 许 多 耐 药 基因存在于质粒上，有利于它们的转化。如果细菌携 带数种耐药基因，常被称作多重耐药菌，或者非正式 的称之为超级细菌。