中国现行临床试验生物统计学指导原则与ICH E9的关键异同点

中国现行临床试验生物统计学指导原则与ICH E9的关键异同点(一) 20110602黄钦王骏王玉珠

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摘要：我国现行《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》（以下简称国内指导原则）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下简称ICH E9）指南的基本原则，根据当时国内临床试验的水平和特点起草制订的，自颁布以来，对我国临床试验技术的发展起到了极大的促进作用。近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要针对目前情况对现行指导原则进行修订和完善。2010年，ICH中国研究组开展了将国内指导原则与ICH E9进行深入比较的研究工作，本文正是基于该研究的结果就两者的关键异同点进行介绍，下面以三部分连载方式发布。

1.整个临床试验的基本考虑

两者均明确要求在方案中明确每个试验的特定目的、设计、执行和拟采用的统计分析方法。均明确临床试验分为确证性试验和探索性试验，其目的和意义不同。与国内指导原则相比，ICH E9特别提出了为方便多个试验结果的合并，应对医学术语、主要指标的定义、方案偏离的处理原则等做出一致的规定。强调任何试验都含有确证性和探索性的成分，在试验方案中应对试验的角色进行清晰的区分，明确试验的结果是作为确定性研究的证据还是仅是为探索性分析提供数据。强调探索性试验并没有事先确定的统计假设。ICH E9还建议：在确证性试验中，受试者的选择应能够更好地反映药物应用的目标人群。应尽量减少其他因素对于试验结果推广性的影响，放宽目标人群的入选和排除标准。

对于评价指标问题，两者对主要指标的选择及应用原则等有相同的要求。此外，ICH E9 中还提出，应在方案中说明主要指标的定义及选择的理由。当主要指标有多种测量方法时，应在方案中确定本研究中选择的方法，并解释其合理性。在揭盲后，不得更改主要指标。当研究中有多个主要指标时，国内指导原则和ICH E9 中均提出在设计方案时应考虑控制Ⅰ类错误的方法；在ICH E9中，更为详细的说明了应明确多个主要指标的解释方式、可能的多重比较对Ⅰ类错误的影响以及控制Ⅰ类错误的方法、多个主要终点之间的内部关联程度及多个终点对样本量的影响等。此外对于复合指标、全局指标和替代指标的要求均更加细化的进行了表述。

对于控制偏倚的设计技术，与国内指导原则相比，ICH E9不仅阐述了盲法的定义，同时分别对三盲、双盲、单盲及开放性试验的定义进行了说明，并且对于双盲、单盲及开放性试验中可能出现的问题提出了解决办法。ICH E9 中提到了在开放性试验或单盲试验中，应考虑采用动态随机化等方法来避免研究者选择试验组别带来的偏倚。在分层随机问题上，ICH E9中建议分层不要在2或3层以上，层数过多反而不容易达到平衡两组的目的，且操作上比较困难；国内指导原则未做说明。在方案中，应说明紧急破盲的相关文件及破盲患者的后续处理和评价等问题。国内指导原则只是要求阐明随机化的方法和过程。

2.试验设计的基本考虑

2.1 设计类型

ICH E9和国内指导原则中均介绍了平行组设计、交叉设计、析因设计与成组序贯设计的设计方法、特点及应用等。

ICH E9还提及了较2*2交叉设计相对复杂些的设计方法；在应用中，应对药物特性有充分的了解，以确定没有延滞效应；交叉设计中的脱落会使统计分析和结果解释变得复杂。利用析因设计考察两种药物间的交互作用应充分考虑样本量的大小。对于成组序贯设计，国内指导原则介绍其主要用于下列两种情况：1.试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长的情况。2.怀疑试验药物有较高的不良反应发生率时，采用成组序贯设计可以较早终止试验。而ICH E9 中仅说明将其应用于期中分析，并且是期中分析最常用的一种方法。ICH E9要求在得到成组的试验结果及相应盲底前就应该明确统计分析方法，期中分析的数据需由独立数据监察委员会（IDMC）审核或进行分析。

2.2 多中心试验

国内指导原则指出，当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如：统一由中心实验室检验。ICH E9中没有相应说明。

ICH E9 对于多中心试验的一些细节做了说明：

（1）在样本量方面，避免各中心受试者数量有较大的差距，尽量避免一些过少样本的中心（不包括所有中心样本量都小的情况）的出现；

（2）在中心的定义上，因为存在各种不同情况，如，同一研究者在不同医院纳入患者，或同一医院不同研究者

纳入患者，所以，如统计模型中需要考虑中心，则应在方案中对中心进行明确的定义；

（3）评估治疗效果采用的统计模型及检验方法应在方案中加以描述；

（4）如果各中心都有相当数量的获得疗效的患者时，应通过图表或假设检验等方法对异质性进行探索，因为其将对结论的推广产生影响。

2.3 比较的类型

ICH E9 对等效性和非劣效性试验分别进行了举例说明，认为非劣效试验也可以用于药物的剂量反应关系的探索。ICH E9提到等效性或非劣效性试验中可以同时包括安慰剂对照，从而在一个试验中达到多个试验目的；统计学方法上，ICH E9 中对比了可信区间法和假设检验法，等效性检验的双侧可信区间等价于应用两次单侧假设检验（分别检验上下限）。在等效性检验或非劣效性检验中，通过说明受试药物与阳性对照药物差别的假设来得出等效或非劣效结论是不合理的。此外，不同分析集也会对结果产生影响，当使用全分析集时，结论更倾向于等效。

国内指导原则中没有提到剂量反应关系试验。ICH E9中说明了分析剂量反应关系的主要目的，通常剂量反应试验有以下用途：疗效的确定；探索剂量反应曲线的形状及位置；估计合适的起始剂量；个体剂量调整最优方案的确定；确定有效的最大剂量。剂量反应试验的假设检验应按剂量顺序设计或针对剂量反应曲线形状考虑回答特定问题，如单调性。应在方案中给出计划的统计步骤的细节。

2.4 样本量

两者均提到了应在方案中说明计算方法、计算过程、计算中用到的估计值以及其确定依据。

与国内指导原则相比，ICH E9中对于确定样本量的因素说明更为具体。样本量的大小如果以主要指标外的其他指标确定（如安全性指标或其他重要的次要指标），应明确说明并证明其合理性。Ⅰ类错误概率应选择小于0.05

的水准，当有多重比较时应进行调整。Ⅱ类错误的概率一般定为0.1-0.2。

等效性或非劣效性试验的样本量估计需要使疗效差别的可信区间落在临床可接受的范围内。一般以两者差别为0进行估计，但如果实际的疗效差别并不是0时，样本量则被低估。在非劣效性试验中，如果试验药的疗效低于阳性对照药，那么以差异为0做出的样本量估计是偏低的。

3.试验进行中的考虑

3.1 试验监查

两指导原则中均提到了对试验的监查部分，在国内指导原则中介绍了原始记录的核对、方案遵循情况的监查等。ICH E9 中将数据监查分为整体质量的监查和破盲对两组可比性等信息的监查（如期中分析时）。两种监查类型、人员责任、接触数据及信息不同，因此遵循不同的原则以控制潜在的统计学和操作偏倚。

3.2 入选排除标准的改变

国内指导原则和ICH E9中都提出可以对入选排除标准进行修改。并说明需要在不揭盲的前提下进行修改。除国内指导原则提到的难以选到合格病例情况外，ICH E9中列举了更多可能的修订入选排除标准的情况，如，在长期试验中，来自试验以外的知识或期中分析的结果将支持入组标准的改变；监查员发现了入组标准的偏离。ICH E9同时要求提供方案修订案，其中应包括统计学结果方面的更改，如样本量的调整，分析方案的修改（如根据调整的入选/排除标准进行分层分析）。

3.3 入组率

国内指导原则未对入组率进行说明。ICH E9说明对于入组需要较长时间的试验，应监查其入组率，如低于预计水平，应查找原因并采取修正措施，以保证试验的效力，避免出现选择性入选及质量的其他方面问题。在多中心试验中，在每个中心都应该考虑这些问题。

3.4 期中分析与提前终止

对于临床试验中的期中分析，在两指导原则中对其定义、应用的设计类型、执行人员及执行情况等基本问题均有所阐述。此外，ICH E9 还对期中分析中的以下问题进行了说明：对于为证明有效性而中止试验的情况比为安全性而中止试验需要更多的证据；应充分考虑早期停止试验对分析的潜在影响；考虑多个试验终点带来的多重比较的问题；方案偏离对试验结果有效性的影响；期中分析过程应保证能够控制整体的Ⅰ类错误；期中分析应由独立的数据监察委员会执行，要明确委员会的职责；若数据的比较由申办方承担，应保证结果的真实性和保密性；申办方要保证内部监察委员会遵循标准化流程，并对期中分析的过程和结果进行记录；尽量避免计划外的期中分析，如做过，应在临床研究报告中说明必要性及破盲程度，提供对潜在偏倚的评估及对结果解释的影响。

3.5 独立数据监察委员会的职责

在国内指导原则中没有提到独立数据监察委员会的职责。

ICH E9 中则对相关概念、职责、建立的目的及组成人员进行了阐述。独立数据监察委员会（IDMC）是由申办方建立的，负责在试验过程中对安全性数据、有效性指标进行评价，并就是否需继续、修改或停止试验提出建议。

独立数据监察委员会是独立于伦理委员会之外的，它的组成应包括有相应临床知识及掌握期中分析原则的成员以及统计人员。

4. 数据分析中的考虑

与国内指导原则相比，ICH E9对分析数据集的应用进行了详细的解释。ICH E9中说明了受试者在哪些情况下应被全分析集剔除、各种情况造成的剔除对于研究结果的影响、未剔除的不完整数据的处理，以及对全分析集和符合方案集在优效性试验、等效性或非劣效性试验中的不同作用进行了说明。

ICH E9中建议在方案中提出预防缺失数据产生的措施，方案中给出对于缺失数据的处理方法，对于方法的定义可以在盲态审核时在统计分析计划的相应部分进行更新。在分析过程中，建议对缺失数据进行敏感性分析，尤其当缺失数量比较大时。

ICH E9中要求所有可能的协变量分析或亚组分析都是计划分析的一部分，应在方案中交代清楚。ICH E9中说明，设计中作为分层依据的因素，在分析中作为协变量考虑是合理的。但是，当不确定某因素是否需要调整时，通常主要看未调整的分析结果，而调整的分析结果作为辅助结果。ICH E9中还强调了，一些在随机化后发现的协变量不能再作为主要分析进行协变量分析，因为这种效应可能受不同处理组影响；除一些在研究前已计划好的协变量分析或亚组分析，通常该部分分析的结论均作为探索性分析的结论，对其结果解释应谨慎。

国内指导原则对于交互作用有如下考虑：在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。因此对主要指标的分析如采用一个考虑到中心间差异的统计模型来研究处理的主效应时，不应包含中心与处理的交互作用项。如中心间处理效应是非齐性的，则对处理效应的解释将很复杂。

5. 安全性与耐受性评价

国内指导原则描述安全性及耐受性指标中，除ICH E9也共同提到的不良事件类型、发生时间、严重程度、持续时间外，还包括了处理措施、转归及药物剂量与试验用药物的关系。ICH E9建议临床试验中使用共同的不良事件编码词典特别重要。

统计分析方法上，国内指导原则只提到了采用描述性统计方法或辅以可信区间进行说明。ICH E9中同时建议应用图表来描述治疗组间和个体间不良事件发生的模式。但对安全性分析的假设检验应重点关注Ⅱ类错误，对于试验中得出的与对照组或安慰剂组无统计学差异的结论应谨慎对待，因为此时的结果很可能是由小样本带来的。对于一些处于探索阶段的药物，可以对多个连续的试验从整体上对药物安全性和耐受性的特征进行总结，但这种总结的有用性依赖于单个临床试验的高质量。

6. 报告

国内指导原则指出，参与盲态审核的人员包括主要研究者、药品注册申请人、试验统计学专业人员和数据管理员。而ICH E9中强调的是不能参与到盲态审核的人员，即参加了期中分析、已经知道盲底的人员。

ICH E9建议报告中应对人群划分以书面形式进行解释，所有被排除在分析集之外的原因都应写出；统计师应作为临床研究报告团队中的一员，临床报告需要由其批准。

国内指导原则中没有涉及临床数据库的总结。ICH E9提到，当药品要上市时，应提供一份对药品安全性和有效性证据的汇总，其中应包括所有报告过的临床试验。通常，也要有统计学上的合并结果。同时，介绍了统计学合并中应注意的问题及为方便合并在设计试验时应做的考虑以及有效性指标和安全性指标在合并中应注意的问题。

7. 总结

ICH E9和国内现行指导原则均介绍了在临床试验进行过程中各个步骤中相关的统计学原则。但ICH E9着重于讲解为什么要这样做，强调了所有决策均应在事前计划好。国内指导原则主要描述在临床试验中该如何做，描述了一些数据管理及统计概念，对该做的内容进行了介绍。考虑到我国临床试验水平的进步和发展，考虑到指导原则的目的是告诉人们如何思考和处理研究中遇到的问题，因此在国内指导原则的进一步修改中，应考虑从为什么这样做以及不同情况下应如何选择的角度进行补充和完善，以适应新形势下的临床试验的要求并同时促进我国临床试验的生物统计学水平与国际的接轨。