避免无菌生产线常见错误 降低制药生产风险
无菌生产工艺尚存的缺陷及解决方法
万方数据万方数据万方数据万方数据●工艺探讨与系统设计◆Ｇｏｎｇｙｉｔａｎｔａｏｙｕ×．ｔｏｎｇｓｈｅｊｉ工业出版社，２００５（附录１６７，附录Ⅺ，Ｊ９３—１０ｌ，附录Ⅺ，Ｅ８５～８８）［２］国家食品药品监督管理局．药品生产质量管理规范（１９９８年修订），１９９９［３］国家食品药品监督管理局．药品生产验证指南．北京：化学工业出版社，２００３［４］删ＯＴＲＳ一９２９，附录３，６．５．３．北京：中国医药科技出版社，２００６图３操作系统范围设置图［５］ｕｓＰ２９一１２３１．制药用水．２４～３０，３５～３８消毒，使制水的全过程（包括预处理段）均能符合ｗＨＯ要求，从而对公司产品质量的提高起到更好的保障。
矿收稿日期：２０ｌｏ＿０帅６［参考文献］作者简介：颜志松（１９６９－），女。
现在南京白敬宇龇药有限［１］国家药典委员会．中国药典（２部），附录９５．北京：化学责任公司设备工程部从事设备管理工作。
（上接第４页）的质量。
未经净化处理的压缩空气中含有灰尘、细菌、水分、机械磨损微粒、蒸发的油雾等杂质。
压缩空气的净化和除菌主要是靠过滤。
如过滤器设置不合理，将直接影响产品质量。
过滤器精度配置不合理、不设活性碳过滤器、终端过滤器后使用碳钢管，是压缩空气系统最常见的问题。
一般情况下，制药企业压缩空气输送管线上的精密过滤器、滤芯分为：（１）Ｆ级过滤器：气水分离主管路过滤器，能除去大量的液体及３斗ｍ以上固体微粒，达到最低残留油份含量仅５×ｌＯ喝，但仍有少量的水分、灰尘和油雾。
用于空压机冷却器之后，其他过滤器之前，作一般保护之用。
（２）Ｑ级过滤器：主管路过滤器，能滤除小至ｌ岬的液体及固体微粒，达到最低残油份含量仅０．５×ｌＯ七，过滤后有微量水分、灰尘和油雾。
（３）Ｐ级过滤器：除油过滤器，过滤精度ｌ岬。
用于冷冻干机之后，进一步提高空气质量。
（４）ｓ级过滤器：油雾过滤器，过滤精度Ｏ．Ｏｌ岬。
超高效除油过滤器能滤除小至０．Ｏｌ¨．ｍ的液体及固体微粒，达到最低残油含量仅０．００ｌ×ｌＯ。
无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析
Part 1、引言2010年版《药品生产质量管理规范》提出了质量风险管理的要求，应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
此外，根据GMP第四十六条第一款要求：应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
针对我国目前药品生产企业存在的多产品共线、生产设施、系统、设备共用的问题，ISPE基准指南7《基于风险分析的制药产品生产》提出了“初始暴露原理”这一观点。
初始暴露原理，即暴露/交叉污染如何产生的，应考虑以下四个基本因素：（1）混淆，即错误的物料；（2）清洁（残留），不充分的清洁；（3）机械转移过程，将残留风险从一件产品转移到另一产品；（4）空气转移，即空气中的粉尘接触产品、设备。
这四个基本因素归纳起来便是混淆与交叉污染。
因此，本文将从混淆与交叉污染两个层面，对无菌粉针剂产品共线生产的风险进行评估与分析。
Part 2、无菌粉针剂产品共线生产风险评估的目的根据无菌粉针剂产品的特性、工艺和预定用途等因素，无菌粉针剂产品共线生产风险评估的目的是：评估多产品无菌制剂生产使用的厂房、设施及设备共用的可行性，对多品种共线生产可能发生混淆、污染与交叉污染的风险点进行识别，提出降低混淆、污染与交叉污染风险的措施，并加以文件标准化。
另外，因根据风险评估的结果，指导药品生产活动的相关验证。
Part 3、无菌粉针剂产品共线生产风险评估与分析3.1产品特性的风险分析根据《药品生产质量管理规范》要求，对于生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素无菌制剂），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；生产β-内酰胺结构类的无菌制剂，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
对于共线生产的无菌药品，应对它们的产品特性进行分析和识别，从产品的剂型、性状、活性成分、水中溶解度、LD50、致敏性以及共线生产产品之间是否有直接或间接的配伍禁忌等多方面综合评估，选择溶解度差、毒性及致敏性强的产品进行清洁验证，采用合适的清洁方法，防止设备、零部件、取样工具等之间的交叉污染。
对注射剂无菌安全存在的问题及对策思考
注射剂无菌安全存在的问题及对策思考本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策，以完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。
[关键词] 注射剂；无菌安全；问题；对策1962年美国实施GMP以后的10多年间，无菌药品领域发生了多起触目惊心的注射剂污染事件；仅1971年3月就在7个州8家医院发生了405起败血症事件。
30多年过去了，注射剂染菌所致的药难事件降临我国，“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点。
保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药安全，是药品生产企业和药品监管部门需要认真思考的问题。
本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策，目的是完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。
1 注射剂剂型选择的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。
注射剂包括大容量注射剂、粉针剂和小容量注射剂，开发成注射剂不但要遵循上述原则，同时还要考虑制剂的无菌保证水平。
换句话说就是，应优先选择无菌保证水平高的剂型。
如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择不合理。
在给药途径一致的情况下，剂型的选择以尽可能安全为原则。
如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在6以上（微生物残存概率<10-6）。
药品生产过程中防止差错与混淆管理质量风险评估报告
药品生产过程中防止差错与混淆管理质量风险评估报告目录1 目的 (3)2 适用范围 (3)3 定义 (3)4风险管理成员及其职责 (3)5风险评估 (4)6风险分析.............................................................................................. 错误!未定义书签。
6。
1药品生产过程差错与混淆风险分析表 . (5)6.2风险评价 (7)7.风险控制 (7)7.1降低风险控制措施表 (7)8 风险评估结论 (8)9风险管理结果和回顾 (8)1 目的：本次风险管理主要是按《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，对药品生产过程中产生差错与混淆的风险进行管理活动的策划。
通过风险评估确认药品生产中差错与混淆的潜在风险,以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险.2 适用范围：适用于药品生产过程中防止产生差错与混淆措施的质量风险评估。
3 定义：3。
1风险：危害发生的可能性和严重性组合.3。
2质量风险管理:在整个产品生命周期中采用前瞻和回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的过程。
3。
3质量风险：质量风险为危害出现的可能性和危害严重性的结合。
3.4风险识别:系统的使用信息以确定危害的可能来源，是关于风险问题或问题描述.3.5风险分析：与一些确定危害相关的风险估计.3。
6风险评估:在质量风险管理过程中，用于支持风险决定的信息进行组织的系统程序. 3。
7风险控制:执行质量风险管理决定的措施3.8风险降低：为了降低伤害出现的可能性和严重性而所采取的措施3。
9风险接受:接受风险的决定3。
10风险沟通:在决策者和相关方之间进行风险和质量风险管理方面的交流和共享。
5风险评估5。
1风险评估方法【遵循FMEA技术（失效模式与影响分析）】：5。
1。
1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险；5.1。
无菌药品生产过程中的污染与控制
无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。
◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。
◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。
一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。
◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。
产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。
由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。
无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。
◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
量风险工程控制措
将定量灌装车移动到AGV进出料小车旁，将定量灌装车上的两个加 料软管用快开接头和小车上的两个加料枪分别连接；
关键工艺质量风险控制-配制工艺
风险控 制措施
A
贮罐排污采取空气隔断，排气、 排污管道分开设置，避免虹吸倒 流而产生交叉污染；如图：
B
配制和清洗灭菌室具有局部排气 除湿功能，提高一定的换气次数， 以保证在SIP时的室内相对温湿度。
关键工艺质量风险控制-配制工艺
#2022
药液配制除菌过滤工艺
关键工艺质量风险控制-配制工艺
• 冻干产品灌装后半加胶塞瓶转移工艺
• 冻干瓶半加胶塞； • 冻干瓶在A级下转运至冻干机灌装箱内； • 干燥完毕压塞后半成品移出至轧盖室。
• 质量风险
• 冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中 途导致污染；
• 干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中导致污 染。
• 灭菌程序验证
• 温度分布 • 热穿透 • 微生物挑战研究
• 腔体泄漏试验、空气过滤器完整性
关键工艺质量风险控制-灌装工艺
无菌灌装工艺
小容量注射剂在A级层流保护下灌装封口，冻干瓶在A 级下灌装、半加胶塞；
质量风险
工器具、胶塞清洗灭菌后转移、操作干扰 Nhomakorabea露表 面；
灌装机运行部稳定，中途维修人员干预导致污染； 灌装泵及零部件拆装过程人员干扰污染无菌表面； 灌装过程中人员干预影响高风险环境； 冻干机中间制品的出入暴露污染；
关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺
原料药药液分装与冻 干后半成品转移程序
在A级层流小车保护下冻干盘，穿越B级区域在A级层流下，根据装 料速度，冻干盘放入半自动进出料小车上；
无菌制剂质量风险管理实务
无菌制剂质量风险管理实务无菌制剂是指在生产过程中不暴露于细菌、真菌和其他微生物的制剂。
由于其具有高度纯净性的特点，无菌制剂的生产和质量控制过程需要精确和细致的管理，以确保产品的安全和有效性。
无菌制剂的生产过程中存在一定的风险，其中最重要的是微生物污染。
微生物污染可能会导致制剂的降解、变质甚至不合格，对患者的健康造成威胁。
因此，无菌制剂的质量风险管理成为了制药企业的重要工作。
无菌制剂质量风险管理的实务主要包括以下几个方面：1. 生产环境管理：无菌制剂的生产需要在高洁净度的环境下进行。
厂房的设计和建设要遵循相关的国家和行业标准，确保空气洁净度等级符合要求。
同时，还要对生产设备进行严格的清洁和维护，以防止细菌和真菌的滋生。
2. 员工培训和操作规程：员工是无菌制剂生产过程中的最重要环节，其操作质量及操作标准直接影响产品的质量。
因此，制药企业需要对员工进行全面的培训，包括洁净室操作规程、无菌技术操作规范以及卫生习惯等方面的培训。
同时，规范员工的操作行为，确保其按照标准操作，提高质量风险管理水平。
3. 原辅料和包材控制：无菌制剂的原辅料和包材必须经过严格的质量控制，确保其质量符合要求。
制药企业需要建立并实施原辅料和包材的评估和审核制度，确保所有的原辅料和包材均符合相关的质量标准。
4. 检查和验证：制药企业需要建立完善的检查和验证制度，对生产过程的各个环节进行监督和控制。
这包括对洁净室和生产设备的定期检查，对员工操作的实时监控，以及对生产过程中的关键控制点进行验证等。
只有通过检查和验证，制药企业才能及时发现和解决潜在的问题，降低质量风险。
无菌制剂的质量风险管理是制药企业质量控制的重要环节，其实务需要从生产环境管理、员工培训与操作规程、原辅料和包材控制以及检查和验证等多方面进行。
只有不断完善和改进这些实务，才能更好地保证无菌制剂的质量和安全。
无菌制剂质量风险管理实务的相关内容还涉及以下几个方面：5. 清洁和灭菌程序：清洁和灭菌程序是无菌制剂生产过程中的核心环节。
手术室护生无菌技术操作考核常见错误分析及改进措施
手术室护生无菌技术操作考核常见错误分析及改进措施目的：了解护生无菌技术操作中的常见错误，提出整改措施，提高教学质量。
方法：对2006~2007年度到手术室实习的110名护生在入科时和出科时进行无菌技术操作考核，并对考核结果进行比较分析。
结果：经过3周的实习，合格率由49.08%上升至95.45%。
持钳（镊）方法不正确率由36.36%下降到7.27%；包布内角污染率由13.63%下降到2.73%；跨越无菌区率由27.27%下降到5.45%；瓶口污染率由22.73%下降到4.54%；倒液方法不正确率由32.72%下降到2.73%；戴手套污染率由50.91%下降到9.09%；操作时间也缩短了。
结论：护生在进行无菌操作时难免会出现一些错误，应引起带教老师的重视并积极改进，以防院内感染的发生，提高教学质量。
标签：护生；无菌技术操作无菌技术操作是护理基本技术操作之一，也是我院手术室护生出科考核的必考项目。
为了使护生正确、熟练掌握无菌技术，严守操作规程，提高教学质量，我科对2006~2007年度到手术室实习的110名护生在入科时和出科时分别进行无菌技术操作考核，并对考核结果进行分析，提出了改进措施。
1 对象与方法考核对象为2006~2007年度到我院手术室实习的110名护生，实习时间为3周。
考核标准依据广东省卫生厅科教处1998年制定的《基础护理技术操作规程及评分标准》；监考老师为手术室总带教老师。
带教老师为在手术室工作2年以上、具有护士及以上职称的护理人员。
护生在转入手术室时进行一次无菌技术操作考核，经过3周的实习后出科时再进行第二次考核，考核成绩以85分为合格。
2 结果2.1 实习前后考核结果经过3周的实习，合格率由49.08%上升至95.45%。
见表1。
2.2 两次考核中违反操作规程情况经过3周的实习，仪表不符合要求、物品放置不合理的现象已不存在，其他违反操作规程的行为也明显减少。
见表2。
3 讨论通过考核发现问题集中在以下几点：持钳（镊）方法不正确甚至污染；操作时污染包布内角；取放物品时跨越无菌区；开瓶倒液方法掌握不好，导致溶液回溅，无菌巾被污染；戴手套卷边污染。
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避免无菌生产线常见错误降低制药生产风险
无菌生产线较为重要的要求是生产线的所有组成部分都应可靠地保持无菌状态，包括生产线的连接装置和供应系统。
只有在无菌生产线的整体设计和制造时，各个零部件都满足卫生设计要求，相应的技术规范才能得到保证。
笔者了解到，在无菌生产线中，难免会出现一些错误，这些错误会给生产带来较为严重的后果，也会使无菌生产线无法较好满足使用目的和生产要求。
事实上，无菌生产线在设计以及运行过程中，有些错误其实能够有效避免。
比如避免死角，在药品生产设备中，避免死角是一大信条，但实际上，完全避免死角不是一件容易的事情，而且还要注意阀门的安装。
专家表示，阀门安装应尽可能地避免死角。
此外，还要确保密封膜和波纹管不承受较大的压力冲击。
在检查仪器和检查传感器的安装时也应避免出现卫生清洁的死角。
业内人士也表示，下垂的悬挂管道也可以有效预防。
如果有水平敷设以及在略有坡度的管道情况时，会因管道的自重在下垂的凹处产生积水。
而这种下垂通常是肉眼难以分辨出来的。
这种积水可以在设备启动时，在生产管道中出现压力下降的现象，这也成为罐装波动的一大原因。
对此，相关人员若发现有足够的悬挂装置和合适的坡度，就能有效避免这种错误，因为，悬挂装置的合适间隔能够避免管道下垂。
目前，有制药设备企业的无菌生产线就用于无菌抗肿瘤的生物毒性产品溶媒洁净原料药的生产。
该生产线配备高质量的隔离系统，提供制药工艺核心环节的无菌保证，控制产品毒性对人员和环境的影响。
此外，还从配料到无菌生产核心区域(三合一、粉碎、分装)均采用定制化设计，且符合药物生产工艺的发展趋势。
从布局来看，车间布局严格执行国家现行有关规定和标准，在符合消防要求、工业安全等条件下，可确保车间范围内因地制宜进行布局，做到总体合理、紧凑;按生
产工艺流程顺序，界区分明有序，尽可能节省用地，节约投资，提高经济效益。
在投料过程中，该生产线的物料自净传入，在隔离器内称量，并通过真空输送方式进行投料，多余物料通过RTP桶传出。
隔离器内部配备CIP/WIP清洗功能，集成汽化过氧化氢功能，有效控制产品毒性对人员和环境的影响。
而在包材清洗灭菌方面，包材转运同样采用一体化连接过度，铝桶自动清洗灭菌，铝桶自灭菌后自动转移至隔离器中，从而有效隔绝了传统层流车转运的不方便和对接风险。
此外，铝桶可以平行进出，超声波清洗时间会大于等于3分钟，输出速度每分钟也会大于等于1个桶，每个铝桶被清洗时间可以进行调节。
无菌生产线中，每一种错误都是独特的错误，但有些错误通常是一些设计和维护保养中出现的，而在一开始是没有问题的，但却可以给整个生产过程带来巨大风险的错误。
为了避免这些错误，相关企业需要在设计以及生产时考虑周到，从而为客户提供更加先进的无菌生产线。