2021年儿童心肌病的遗传学分子诊断(全文)

2021年儿童心肌病的遗传学分子诊断（全文）

摘要

心肌病是一种与遗传高度相关的异质性心血管疾病，分子遗传检测已成为心肌病的重要辅助诊断手段，并在一定程度上改变了心肌病的传统诊疗模式。了解心肌病的分子遗传学特点和基因检测方面的相关知识，对心肌病的精准诊治具有重要的指导意义。

心肌病是指非冠心病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病所引起的心脏结构及功能异常的一种异质性疾病，其病因复杂多样，不同病因的患者预后差异很大。传统的心肌病诊断方式主要是结合临床表现通过影像学手段从解剖形态和功能方面进行诊断和评估，难以明确其内在分子病因。心肌病是一种与遗传高度相关的疾病，分子遗传检测不仅有助于确定其病因，还对预后危险分层、个体化的治疗策略制定、确定复发风险等有重要指导作用。自从1990年发现心肌病的第一个致病基因以来，心肌病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。尤其是近10年来在高通量测序技术的推动下，基因检测已成为心肌病的重要辅助诊断手段，并由此改变了心肌病的传统诊疗模式。因此临床医生有必要进行知识更新，更多地了解心肌病遗传学方面的相关知识。

一、儿童心肌病的遗传基础心肌病可原发于心脏本身，也可继发于全身性疾病，其致病基因众多，遗传方式复杂。儿童心肌病的遗传异质性较

成人更强，先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism，IEM）和畸形综合征的占比较高，尤其是在婴幼儿患者中更为多见。

（一）肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）HCM是指并非完全因心脏负荷异常所引起的左心室或双心室的室壁增厚，是儿童心肌病中常见的类型之一，绝大多数与遗传因素相关。

1. 原发性HCM：肌小节蛋白及其结构相关蛋白的编码基因变异是HCM最常见的病因，在成人HCM患者中占比达40%~60%；在除外IEM 和畸形综合征后，该类基因变异的发生率在儿童和成人HCM患者中无明显差异。目前已报道至少10个肌小节蛋白及其他相关蛋白编码基因的变异与HCM的发病明确相关（MYH7，MYBPC3，MYL2，MYL3，TNNT2，TNNI3，TPM1，ACTC1，PLN，FLNC），其中最常见的是MYH7和MYBPC3基因变异。该类HCM起病一般较晚，病情进展较慢，1岁后的年病死率约为1%；但对于某些携带特定的基因变异以及合并双重或多重基因变异的患者，可能会起病较早、进展更快。

2. 继发于全身性遗传代谢病的HCM：IEM是儿童继发性HCM的重要病因，以糖原贮积症最为多见。婴儿型庞贝病是由GAA基因变异所致的常染色体隐性遗传病，是1岁以下儿童HCM的常见病因，未经酶替代治疗者多于婴儿期死亡；Danon病是由LAMP2基因变异所致的X连锁显性遗传病，约占儿童HCM的6%，男性受累者发病较早，未行心脏移植者多在25岁前死亡；PRKAG2心脏综合征是由PRKAG2基因变异所致的常染色体显性遗传病，是一种心脏特异性的糖原贮积症，约占HCM的1%，其病情进展通常较慢，但可合并心脏传导系统异常。脂肪酸氧化代

谢病也可引起HCM，包括脂肪酸转运障碍和脂肪酸β氧化异常两种类型，前者以原发性肉碱缺乏症多见，后者为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等。氨基酸和有机酸代谢障碍是儿童心肌病的少见病因，其中酪氨酸血症和高草酸尿症等可引起HCM。线粒体疾病常伴发HCM，可以由线粒体基因或细胞核基因突变所导致，前者如MELAS和MERRF综合征，后者如Sengers综合征。IEM所致心肌病通常发病较早，合并有全身多系统表现。

3. 畸形综合征所致HCM：包括Noonan综合征、Noonan综合征合并多发性色素痣、心面皮肤综合征和Costello综合征等，大多起病较早，是婴儿期HCM的重要原因之一，多伴有特殊面容和身材矮小，合并心室流出道梗阻和先天性心脏病较为常见。

（二）扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）DCM是以左心室或者双心室扩大，伴有心室收缩功能障碍的一类心肌病，是儿童心肌病中常见的类型之一，部分由遗传因素所导致。

1. 原发性DCM：肌小节蛋白及其结构相关蛋白的编码基因变异是DCM最常见的遗传病因，在成人中以TTN基因截短变异占比最高，但在儿童中占比相对较低。细胞骨架蛋白的编码基因（如DMD、SGCD等）变异可导致神经肌肉疾病和DCM，这类患者的心功能不全可能会由于呼吸肌无力进一步加重。核被膜蛋白的编码基因变异也可引起DCM，以LMNA基因变异最为常见，同时可伴有心脏传导系统疾病，携带该类基因变异的患者有心源性猝死的风险。心脏离子通道蛋白的编码基因变异也可以表现为DCM，最常见的为SCN5A基因变异，这类患者出现心律失常

的风险也较高。此外，RAF1基因变异可导致非综合征型DCM，多在儿童期发病。

2. 继发于全身性遗传代谢病的DCM：原发性肉碱缺乏症是由SLC22A5基因变异所致的常染色体隐性遗传病，可引起DCM和HCM等多种表型的心肌病，其中以DCM常见，该病患者经左旋肉碱治疗后可获得良好效果；其他脂肪酸氧化代谢病如丙二酰辅酶A脱羧酶缺乏症也可导致DCM。有机酸尿症是DCM的少见病因，包括丙酸尿症等。此外，线粒体疾病也可伴发DCM，如线粒体复合体I缺陷及Barth综合征，但通常合并有全身其他系统表现。

3. 畸形综合征所致DCM：Alstr?m综合征是由ALMS1基因变异所致的常染色体隐性遗传病，43%的患者在婴儿期即可出现DCM表型。（三）限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）RCM是儿童期较为少见的一类心肌病，以单侧或双侧心室充盈受限和舒张功能异常为特征，但心室收缩功能正常或接近正常。

1. 原发性RCM：儿童原发性RCM较成人多见，肌小节蛋白及其结构相关蛋白的编码基因突变是最常见的遗传病因，包括TNNI3、MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3基因和编码肌球蛋白轻链等基因的变异。非肌小节蛋白编码基因的变异也可导致RCM，例如：编码心肌和骨骼肌主要中间丝蛋白的DES基因变异可表现为RCM，同时也可合并传导系统异常；影响肌小节内钙稳态的基因变异也可导致RCM。原发性RCM在临床上与缩窄性心包炎很难鉴别，基因检测有助于该病的诊断。

2. 继发于全身性遗传代谢病的RCM：某些全身性遗传代谢病可导致浸润型和贮积型RCM，但在儿童中少见。

（四）致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）

ARVC也是儿童期较为少见的一类心肌病，以心肌组织被脂肪和纤维组织替代为病理特征，临床上主要表现为室性心律失常和右心室收缩功能障碍，是青少年心源性猝死的重要原因。ARVC以编码桥粒蛋白的基因变异最为常见，但编码非桥粒蛋白的基因变异也会导致ARVC表型。ARVC 的致病基因中占比最多的是PKP2基因，其次为DSG2、DSP和DSC2基因，JUP和TMEM43基因变异引起的ARVC少见。儿童ARVC往往缺乏特征性的临床表现，基因检测有助于该病的诊断。

（五）左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction cardiomyopathy，LVNC）

LVNC是以心室内存在粗大的肌小梁和深陷隐窝为主要病理特征的一类心肌病。在结构表型上，LVNC可为唯一表型，但通常合并有DCM，也可合并肥厚型或混合型心肌病表型。LVNC大多与遗传有关，以常染色体显性遗传方式多见，最常见的是肌小节蛋白及其结构相关蛋白的编码基因变异，如MYH7和MYBPC3基因变异；X连锁或线粒体遗传方式相对少见。Barth综合征是由TAZ基因变异所致的X连锁隐性遗传病，可引起LVNC和DCM表型，同时可合并骨骼肌病、中性粒细胞减少等，在婴儿期可出现严重的心功能不全。

二、如何开展儿童心肌病的基因检测

1. 评估患者的遗传病风险，确定是否需要基因检测：心肌病的病因包括遗传性和非遗传性，并非所有的心肌病患儿都需要基因检测。在检测前要进行完整的家族谱系挖掘（至少3代），收集和分析患者的临床资料，评估遗传病风险，需要排除冠心病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病等所致的心脏结构和功能改变，同时也需要排除炎症、药物等非遗传因素所致的继发性心肌病。

2.初步判断可能的遗传病因，选择合适的遗传检测方法：基因检测前还要根据家系分析、特征性的临床表现以及辅助检查结果初步判断可能的遗传病因，为检测方法的选择提供依据。如为婴儿HCM患者，合并有肌无力以及肌酶和肝酶明显升高，首先要考虑婴儿型庞贝病；如果合并特殊面容、生长发育落后，则需要考虑畸形综合征。如心肌病患儿伴有反复乳酸增高，合并脑发育迟缓，视力障碍等，应考虑线粒体相关疾病。如果血串联质谱提示短链、中链和长链酰基肉碱显著降低，则需要考虑原发性肉碱缺乏症。对于男性LVNC患儿，如合并中性粒细胞减少、生长发育落后、肌无力等表现，需要考虑Barth综合征。

基因检测的方法有多种，各有其优势和局限性，需要根据患者的具体情况选择个体化的检测方法。Sanger测序主要用于临床上病因诊断相对明确的病例，也适用于验证二代测序鉴定到的变异以及对家族成员进行已知变异的检测。而在没有明确病因的情况下通常选择二代测序方法。心肌病基因包测序具有检测目标区域小、价格低、分析简便等优点，但在选用

之前需要注意基因包所涵盖的基因，然后根据临床初步确定的可能致病基因进行针对性选择。医学外显子测序包含了目前已知的能够应用于临床诊断的遗传病基因，具有检测目标合适、分析流程成熟、性价比高等优点，但由于新致病基因被不断发现，需要经常更新基因列表。全外显子组测序包含了基因组所有的编码区域，其检测范围广、检出率高，但其价格相对昂贵、分析解读相对复杂，并且在测序中可能对一些区域覆盖度不够，或者由于某些基因区域存在同源序列等原因，无法对所有基因编码区进行有效捕获与测序。全基因组测序包含了基因组所有的区域，不需要建库捕获，理论上可以对所有的基因组序列进行测序，但其价格昂贵、需要更高的生信分析设备配置。对于临床疑诊为线粒体病患者，有时还需要进行线粒体基因组的检测。

三、基因检测后的临床指导和遗传咨询

基因检测是心肌病精准诊治的基石。如果能找到明确的遗传病因，临床医生可以据此给患者制定个体化的治疗方案；基于基因型和表型的关系，可以对心肌病患者进行危险分层，并对其生活方式给予指导和建议，以避免可能的诱发因素；此外，对基因检测所发现的无症状的致病基因携带者，可以进行早期预防和早期治疗，从而提高其生存质量和生存率。

遗传咨询是基因诊断中不可或缺的重要环节，是预防遗传病和优生优育的重要措施之一，所有可能的遗传性心肌病患者都建议接受专业人员的遗传咨询。遗传咨询师与患者及其亲属讨论心肌病的病因、遗

传方式、诊断、治疗和预后等问题，并给予防治、生育等方面的医学指导，以供患者及其家属参考。