2013执业药师考试药剂学考点串讲：注射用无菌粉末
无菌制剂生产—注射用无菌粉末制备(中药制剂技术课件)
注射用无菌粉末认知
●含义 ●分类
注射用无菌粉末制备
注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用 适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无 菌块状物，也称粉针剂
凡是对热比较敏感或在水溶液中很不稳定的 药物，如双黄连粉针剂、茵栀黄粉针剂等。
含义 适ห้องสมุดไป่ตู้药物
注射用无菌粉末制备
分类 根据其制备方法与工艺可分为两种： 其一、将原料——喷雾干燥——无菌粉末 无菌粉末直接分装法 其二、将药物制成灭菌水溶液——冷冻干燥——无 菌粉末或块状物（注射用冻干制品） 冷冻干燥法
无针粉末注射剂专家讲座
一、中药注射剂原料制备
（一）中药材预处理 （二）中药注射用原液制备 蒸馏法 水提醇沉法 醇提水沉法 超滤法
无针粉末注射剂
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（三）除去注射剂原液中鞣质方法
明胶沉淀法与改良明胶沉淀法: 反应在 pH4.0～5.0时最灵敏
明胶沉淀法: 在中 药水煎浓缩液中， 加入2%～5%明胶溶 液，至不产生沉淀 为止，静置、滤过 除去沉淀，滤液浓 缩后，加乙醇，使 含量达75%以上， 以除去过量明胶 。
无针粉末注射剂
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（五）热原检验方法
1、家兔法（药典要求检测方法） 对革兰氏阴性杆菌以外细菌产生内毒素不够灵敏。 家兔对热原反应表现和敏感度与人相同； 适于各种细菌产生内毒素检验； 试验过程操作较繁琐； 试验结果受环境影响较大。 2.鲎试验法（细菌内毒素检验法） 灵敏度高（0.0001μg内毒素）； 操作简便； 适合用于一些不能用家兔进行热原检测品种（抗肿瘤
供静脉或椎管注射注射剂一律不得添加抑菌
剂。
无针粉末注射剂
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等渗调节剂
➢ 等渗调整原因: 人体能耐受渗透压，普通相当 于0.45%-2.7%NaCl溶液
➢ 等渗溶液: 与血浆渗透压相等溶液
➢ 等张溶液: 与红细胞膜张力相等溶液
➢ 调整剂:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐
➢ 药品分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相 等
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e 微孔滤膜: 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，
无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不 影响药液pH；吸附性小，不影响主药含量； 用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜 化学性质不理想。
惯用滤过方法: ①自然滤过 ②加压滤过 ③减压滤过
无针粉末注射剂
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灌注、熔封
3-5注射用粉末滴眼剂等
第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第六节 眼用液体制剂 二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 2.影响吸收的因素
（3）pH值pKa值：完全解离或完全不解离的药物 不易透过吸收。角膜内、外层均为脂溶性，允许 脂溶性物质透入，但中层为水溶性，因此双亲性 物质易透入角膜。 （4）刺激性：当刺激性较大时，使结膜血管和淋 巴管扩张，消除增加，进入血循环的药物比例增 大，另泪腺分泌增多，药液被稀释，溢出或流入 鼻腔或口腔，引起全身副作用。
第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第六节 眼用液体制剂 四、眼用液体制剂的制备
4.质量检查 （1）澄明度 （2）主药含量 （3）无菌：供角膜创伤或眼部手术用滴眼剂 或眼内注射剂。
（4）微生物限度检查 （5）装量检查
第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第六节 眼用液体制剂
五、滴眼剂处方及制备工艺分析 1.氯霉素滴眼液 2.醋酸可的松滴眼剂（混悬液） 3.人工泪液 4.依地酸二钠洗眼剂
二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1.药物吸收途径 （1）药物 角膜 前房 虹膜 眼球内部 （2）药物 结膜 巩膜 眼球后部
角膜由脂肪外层、水性中层和粘蛋白内层组 成，内外层较薄，中层较厚，角膜无血管，是阻 止外来物质侵入屏障。结膜有血管，巩膜血管少
眼以外给药（口服、注射），分布后到达眼 部。在血液与眼之间存在血液-房水屏障，阻止药 物在眼前段达到有效浓度。
质量要求同注射剂，按输液工艺处理。
四、眼用液体制剂的制备 （一）工艺流程图
第三章 灭菌制剂与无菌制剂 第六节 眼用液体制剂
（二）眼用液体制剂的制备 1.容器及附件的处理 玻璃瓶：对药液影响小。玻璃质量要求同输液瓶 干热灭菌 塑料瓶：价廉、不易破碎、轻便。但吸附药物， 有透气性。气体灭菌（75%乙醇配制的0.5%度米 芬浸泡灭菌） 2.药液的配滤 与注射剂工艺基本相同。对热稳定， 配滤后灭菌，无菌罐装。对热不稳定，用灭菌的 药物、溶剂和用具，在无菌柜中配制。 3.药液的无菌灌装 瓶口向下，抽气减压，使瓶 中空气逸出
4-7 注射用无菌粉末教学文稿
（2）不溶性微粒问题
按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉 末应进行不溶性微粒检查。
由于制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增 多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不 溶性微粒检查不合格。
因此应从原料的精制处理开始பைடு நூலகம்控制环境洁净度， 严格防止污染。
（3）无菌问题
药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无 菌的，不能代表全部产品完全无菌。
（4）印字、贴签与包装
目前生产上均已实现机械化，印字或贴印有药物名 称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。
2.无菌分装工艺中存在的问题
（1）装量差异问题
物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药粉的 物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机 械设备性能等因素均能影响装量差异。
应根据具体情况采取相应措施，尤其应控制分装环 境的相对湿度。
因此，应对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定，选 择性能符合规定的橡胶塞，同时铝盖压紧后瓶口烫 蜡，防止水汽透入。
（二）注射用冷冻干燥制品的生产
注射液冷冻干燥制品：是将药物制成无菌水
溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生 产工艺条件封口制成的粉针剂。 凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用 此法制备。
玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5小时，胶塞洗净后要用硅油进 行硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时。灭菌空瓶的存放 柜应有净化空气保护，存放时间不超过24小时。
药物粉末：无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥法精
制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛等操作。
（2）分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工艺操 作进行。
由于产品系无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有 可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖 又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。
执业药师资格考试药学专业知识(一)考试重点-注射剂的基本要求(一)
第五章-注射剂的基本要求（一）第五章注射剂与临床应用第一节注射剂的基本要求一、注射剂的分类和特点（一）注射剂的分类1、注射液溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。
皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。
静脉滴注：大容量注射液，一般大于100ml，生物制品大于50ml，也叫输液。
中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。
2、注射用无菌粉末3、注射用浓溶液（二）注射剂的特点（1）快、计量准（2）用于不宜口服给药的患者和药物（3）可发挥局部定位作用（4）给药不方便，疼（5）易发生交叉污染、安全性不及口服制剂。
（但作用可靠）（6）制造麻烦，对生产环境及设要求高，贵【例-A型题】注射剂的优点不包括哪项（）。
A. 药效迅速、剂量准确、作用可靠B. 适用于不宜口服的药物C. 适用于不能口服给药的病人D. 可迅速终止药物作用E. 可以产生定向作用答案：D【例-X型题】下述关于注射剂质量要求的正确表述有（）。
A. 无菌B. 无热原C. 无色D. 澄明度检查合格E. pH要与血液的pH相等或接近答案：ABDE二、注射剂的溶剂与附加剂（一）制药用水饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水（1）纯化水：不得用于注射剂的配制与稀释。
用于普通制剂的配制与稀释。
（2）注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗溶剂。
（3）灭菌注射用水：用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
【例-B型题】【1-2】（2017年真题）A. 天然水B. 饮用水C. 纯化水D. 注射用水E. 灭菌注射用水1、主要是作普通药物制剂溶剂的制药用水是（）。
2、主要是作注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的制药用水是（）。
答案：C、E（二）注射用油常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。
（三）其他注射用溶剂1、乙醇：可供静脉或肌内注射。
采用乙醇为注射溶剂浓度可达50%。
但乙醇浓度超过10%时可能会有溶血作用或疼痛感。
2、丙二醇（PG）3、聚乙二醇（PEG）： PEG 300、PEG 400均可用作注射用溶剂。
药剂学第3章
手术用制剂 1.止血海绵 2.骨蜡
②反复冷冻升华法：此方法适用于某 些熔点较低，或结构比较复杂、粘稠等 产品。 方法：将制品在共熔点与共熔点以下20 度反复升降，使制品由致密变为疏松， 有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难 于冻干的产品。
(3)再干燥：当升华干燥后，物 料内约10%未冻结水分需要进一 步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定， 如0℃、25℃等。制品在保温干 燥一段时间后，含水量可<1%， 整个冻干过程即告结束
化为液体，在高真空条件下，少量液体从
已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，
为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在共熔
点以下10～20℃，同时加热升华，温度不
要超过共熔点。
3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒
形成此种现象的原因，可能是冻干时，开 始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸 气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时 间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积 收缩，外形不饱满或成团粒。 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂， 或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和 制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品 外观就可得到改善。
洁净装置，保证无菌无尘。
注射用无菌粉末的质量要求与注
射用水溶液基本一致。
二、注射用无菌分装产品
(一) 注射用无菌粉末理
化性质的测定 主要测定物料的热稳 定性，临界相对湿度、 粉末的晶形和粉末松 密度(比容)。
(二)无菌粉末的分装及主要设备
1. 原材料准备 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法 制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。 安瓿或小瓶及胶塞均注射剂所述方法处 理，但均需进行灭菌。
第六节 眼用制剂
一、概 述
滴眼剂：供洗眼、滴眼用以治疗或诊断
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注射用无菌粉末
一、概述注射用无菌粉末简称粉针。
可分为两种：一种是注射用无菌分装产品；另一种是冻干制品。
二、注射用冷冻干燥制品
（一）冷冻干燥原理：可用水的三相图加以说明，在三相点，温度为0.01℃，压力为613.3pa （46mmHg）。
当压力低于此压力时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转化为气的方向进行。
（二）冷冻干燥的工艺过程：预冻、升华干燥、再干燥
例：新产品冷冻干燥的工艺过程包括
A 测定产品低共熔点
B 预冻
C 再干燥
D 升华干燥
E 再灭菌
答案 ABCD解析：新产品的冷冻干燥首先测定产品低共熔点，然后按照预冻、升华干燥、再干燥的过程进行。
（三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法含水量偏高喷瓶产品外形不饱满或萎缩成团粒
三、注射用无菌分装产品
（一）物理化学性质的测定：物料热稳定性测定、临界相对湿度的测定、粉末晶型检查（二）生产工艺原材料准备分装灭菌和异物检查印字包装
（三）无菌分装工艺中存在的问题装量差异可见异物（澄明度）问题无菌度问题贮存过程中的吸潮变质
第十节注射剂的设计
a)注射剂类型、注射途径与剂量的确定固体药物注射剂类型和给药途径的确定油类药物注射剂类型和给药途径的确定
b)注射剂的安全性和渗透压的调节
1注射剂的安全性等渗溶液：0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，所以为等渗溶液。
2渗透压的调节：①冰点降低法；②氯化钠等渗当量法；③等渗溶液与等张溶液
1）冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.520C，因此任何溶液，只要其冰点降低为 -0.520C，即与血浆等渗。
计算公式：W＝（0.52－a）/b
W:每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量（g）；
a：药物溶液测得的冰点下降度数（0C）；b：1％渗透压调节剂的冰点下降（0C）。
2）氯化钠等渗当量：即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量，用E表示。
渗透压调节常用氯化钠与葡萄糖。
可按下式公式计算：X＝0.009V－EW
X—配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠量（g）；V—欲配制溶液的体积（ml）；E――1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）；W――配制用药物的重量（g）
例：氯化钠等渗当量是指
A. 与 100 克药物成等渗的氯化钠重量
B. 与 10 克药物成等渗的氯化钠重量
C. 与 1 克药物成等渗的氯化钠重量
D. 与 1 克氯化钠成等渗的药物重量
E. 氯化钠与药物的重量各占 50%
答案C解析：氯化钠等渗当量是指与 1 克药物成等渗效应的氯化钠的量。
例：已知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18, 若配制 0.5% 盐酸普鲁卡因等渗溶液20Oml需加入NaCl
A 0.92g
B 0.1 g
C 0.81g
D 1.62g
E 2.14g
答案 D解析：X＝0.009V－EW＝0.009×200－0.18×0.5％×200＝1.62g
3）等渗溶液与等张溶液：
等渗溶液：是指渗透压与血浆相等的溶液。
因渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。
等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中即不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。
如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等到张溶液。
在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。
故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。
注射剂的无痛化：对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。
常用的止痛剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇等。
例：关于溶液的等渗与等张的叙述哪些是正确的
A．等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，是个物理化学概念
B．等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，是个生物学概念
C．等渗不一定等张，但多数药物等渗时也等张
D．等渗不等张的药液调节至等张时，该液一定是低渗的
E．0.9%氯化钠溶液为等渗溶液，但并不是等张溶液
标准答案：ABC3注射剂的无痛化常用止痛剂：利多卡因或0.5％三氯叔丁醇等。