无菌粉末
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注射用无菌粉末
粉针系用无菌操作法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型。
凡遇热或遇水不稳定的药物如青霉素G、辅酶A、胰蛋白酶等均需制成粉针。
根据制备方法不同，粉针分为注射用无菌粉末和注射用冻干制品两类。
注射用无菌粉末（一）概述注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。
适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
依据生产工艺不同，可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。
前者是将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品，如辅酶类；后者是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，常见于抗生素药品，如青霉素。
由于多数情况下，制成粉针的药物稳定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求，特别在灌封等关键工序，最好采用层流洁净措施，以保证操作环境的洁净度。
（二）注射用冻干制品1.冻干无菌粉末的制备工艺由冷冻干燥原理可知，冻干粉末的制备工艺可以分为预冻、减压、升华、干燥等几个过程。
此外，药液在冻干前需经过滤、灌装等处理过程。
（1）预冻：是恒压降温过程。
药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10～20℃以保证冷冻完全。
若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，使制品表面不平整。
（2）升华干燥：首先是恒温减压过程，然后是在抽气条件下，恒压升温，使固态水升华逸去。
升华干燥法分为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-l0～-20℃的制品，且溶液黏度不大。
它首先将预冻后的制品减压，待真空度达一定数值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度约为-20℃，药液中的水分可基本除尽。
另一种是反复冷冻升华法，该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻。
而不是一次降温完成。
无菌粉针剂生产工艺特点
无菌粉针剂生产工艺特点：1.需要无菌分装的注射剂为不耐热性，不能采用成品灭菌工艺的产品，其工艺进城需无菌操作，并防止异物的混入。
2.无菌分装的注射剂吸湿性强，再生产过程中应特别注意，无菌室的相对湿度，胶塞和瓶子的水份，工具的干燥和成品包装的严密性。
3.为保护产品的无菌性质，需严格检测洁净室的空气洁净度。
4.为防止污染，青霉素类的无菌分装注射剂生产中，其退出，车间的物料如工作服，废瓶，胶塞，空的容器等进行碱溶液处理。
注射剂装量差异检查法：1.取供试品5瓶（支）除去标签，铝盖，容器的外壁用乙醇擦掉，干燥。
开启时注意避免玻璃等异物落入容器中。
2.分别迅速精密称定每一容器的重量，求出每瓶（支）的装量与平均装量3.每瓶（支）装量与平均装量相比较，应符合规定。
4.如有1瓶（支）不符合规定，应另取10瓶（支）复试，应符合规定。
可见异物检查法：1.定义：可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，其粒径通常大于50um。
2.《中国药典》规定：可见异物检查法有两种：灯检法和光散射法，一般常用灯检法或采用光散射法，但灯检法不适用（如用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。
制药用水的分类和各自主要用途：制药用水的分类和各自主要用途：分类：制药用水因其适应的范围不同分为：饮用水，纯化水，注射用水，灭菌注射用水。
用途：饮用水：可作为药材浸制时的漂洗，制药工具的粗洗用水，除另有规定外，也可以作为药材的提取溶剂。
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备，制药用水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或实验用水。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂，以及口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂，非灭菌制备用器具的清洁用水。
注射用水：为纯化水经蒸馏所得到的水，可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗，滴眼剂配制的溶剂。
灭菌注射用水：按照注射剂生产工艺制备所得，可用于注射用无菌粉末的注射剂的稀释剂。
第七节 注射用无菌粉末
冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法
存在问题 原 因 解决办法
含水量偏高
喷
瓶
装入容器的药液太厚； 升华干燥过程中热量 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够 预冻不完全；系统供 热太快；制品受热不均
采取针对性的方法或 采用旋转冷冻机
控制预冻温度在共熔 点以下10～20℃ ，并 维持足够时间 ；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，定义 应用方法
配制后注射，或用静 脉输液配制后静脉滴 注。
注射用无菌粉末系指：药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配 制成澄清溶液或均匀混悬液的 无菌粉末或无菌块状物，也称 粉针剂。
适合药物
抗生素类药物及酶或血浆等生物制品， 如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白 酶、辅酶A等）。
存在的问题及解决措施
• 装量差异：改善流动性。 • 澄明度：控制环境洁净度。 • 无菌度：采用层流净化装置。 • 吸潮变质：轧盖后瓶口烫蜡。
二、注射用冻干制品的制备工艺
定义
采用冷冻干燥的方法，使已 滤除微生物的溶液在低温下冻 结，再使其在真空条件下形成 固体状态，这类制剂称为注射 用冻干制品。
• 质量要求： 粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结 晶适宜，便于分装；无菌、无热原。
• 分类： 无菌分装产品和冷冻干燥制品。
无菌分装产品
冻干制品
1.冻干无菌粉末 的制备工艺 2.存在的问题和 处理方法
1.无菌粉末的分 装及主要设备
2.存在的问题 及解决措施
一、注射用无菌分装制品
重结晶法或 喷雾干燥法
制备方法：
容器
无菌的粉末原料
无菌操作条件
注射用冻干制品
装量差异 可见异物 染菌 吸潮现象
控制含水量 改善粉末形状
控制生产环境 单向流净化 A级 控制湿度
注射用无菌粉末
【注射用冷冻干燥制品优点】 可避免药品因高热而分解变质 所得产品质地疏松，加水后迅速溶解 含水量低，在真空中进行，不易氧化 污染机会少，产品中的微粉杂质少 制备中污染机会少，产品中的微粉杂质少
3.升华干燥 升华完成后使体系温 度提高，具体温度根 据制品的性质确定， 如0℃或25℃，保持 一定的时间使残留的 水分与水蒸气被进一 步抽尽，并有防止回 潮的作用 .
注射用无菌粉末
【冻干过程中的常见问题及解决办法】
含水量高
控制药液 厚度
喷瓶
常见问题
解办法
预冻结实
外形萎缩
加冻干保 护剂
注射用无菌粉末
OA是冰-水平衡曲线；OB为冰-水蒸气平衡曲线； OC为水-水蒸气平衡曲线；O点为冰、水、气的三相平衡点
注射用无菌粉末
【注射用冷冻干燥制品设备】
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
注射用无菌粉末
【注射用冷冻干燥制品添加剂】
序号
添加剂主要功能
【冻干过程中的常见问题及解决办法】
存在问题 含水量偏高
喷瓶
原因
装入容器的药液太厚； 升华干燥过程中热量 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够 预冻不完全；系统供 热太快；制品受热不均
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密， 制品内部水蒸气逸出
不完全
解决办法 采取针对性的方法或 采用旋转冷冻机
控制预冻温度在共熔 点以下10～20℃ ，并 维持足够时间 ；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。
注射用无菌粉末
存在问题 含水量偏高 原 因 解决办法 采取针对性的方法或 采用旋转冷冻机 装入容器的药液太厚； 升华干燥过程中热量 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够 预冻不完全；系统供 热太快；制品受热不均
喷
瓶
控制预冻温度在共熔 点以下10～20℃ ，并 维持足够时间 ；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密， 制品内部水蒸气逸出 不完全
• • • • •
2、注射用冷冻干燥制品的特点是 A.含水量低 B.产品剂量不易准确、外观不佳 C.可避免药物因高热而分解变质 D.所得产品疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有 特性
答案[ACD]
注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
6.7～9.1
硼酸溶液
硼酸1.9g溶于100ml注射用水
5
注射剂和眼用液体制剂
常用的抑菌剂
类型 有机汞类 季铵盐类 常用抑菌剂 硝酸苯汞 硫柳汞 苯扎氯铵 常用浓度 0.002～0.005％ 性质及用途 日久变质 性质稳定，抑菌力强 ，但存在较多配伍禁忌 0.35％～0.5％ 0.3％～0.6％ 0.5％ 适合于弱酸溶液，与 碱有配伍禁忌 对绿脓杆菌有特殊的 抑菌力 配伍禁忌很少，但单独 用效果不好，常与其他 抑菌剂配伍使用
醇类
苯扎溴铵 三氯叔丁醇
苯氧乙醇 苯乙醇
类型
常用抑菌剂
常用浓度 0.03％～0.06％ 0.16％(甲酯)及 0.02％(丙酯) 0.15％～0.2％
性质及用途 适于弱酸溶液
羟苯酯类(尼泊金类) 羟苯甲酯 乙酯 甲酯与丙酯混合物
酸类
山梨酸
对真菌有较好的抑菌 力，不因配伍问题而影 响抑菌力，适用于含有 聚山梨酯的滴眼剂
喷
瓶
控制预冻温度在共熔 点以下10～20℃ ，并 维持足够时间 ；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密， 制品内部水蒸气逸出 不完全
• • • • •
2、注射用冷冻干燥制品的特点是 A.含水量低 B.产品剂量不易准确、外观不佳 C.可避免药物因高热而分解变质 D.所得产品疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有 特性
答案[ACD]
注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
6.7～9.1
硼酸溶液
硼酸1.9g溶于100ml注射用水
5
注射剂和眼用液体制剂
常用的抑菌剂
类型 有机汞类 季铵盐类 常用抑菌剂 硝酸苯汞 硫柳汞 苯扎氯铵 常用浓度 0.002～0.005％ 性质及用途 日久变质 性质稳定，抑菌力强 ，但存在较多配伍禁忌 0.35％～0.5％ 0.3％～0.6％ 0.5％ 适合于弱酸溶液，与 碱有配伍禁忌 对绿脓杆菌有特殊的 抑菌力 配伍禁忌很少，但单独 用效果不好，常与其他 抑菌剂配伍使用
醇类
苯扎溴铵 三氯叔丁醇
苯氧乙醇 苯乙醇
类型
常用抑菌剂
常用浓度 0.03％～0.06％ 0.16％(甲酯)及 0.02％(丙酯) 0.15％～0.2％
性质及用途 适于弱酸溶液
羟苯酯类(尼泊金类) 羟苯甲酯 乙酯 甲酯与丙酯混合物
酸类
山梨酸
对真菌有较好的抑菌 力，不因配伍问题而影 响抑菌力，适用于含有 聚山梨酯的滴眼剂
注射用无菌粉末名词解释
注射用无菌粉末名词解释
注射用无菌粉末是一种用于注射的单剂粉末，用于静脉或其他路径输注药物，主要用于较大版本非水溶性药物。
注射用无菌粉末主要组成是药物粉末和辅料，它可以保证药物的有效性，质量和安全性，而且容易使用。
注射用无菌粉末的科学制备可以分为两个主要步骤：粉末混合和压片。
首先，在无菌条件下将药物和辅料混合，以保证药物均匀地均匀地分散在粉末中，以保证其正确的组成。
然后，将此混合物压制成粉末片，使之能被注射。
三种压片技术可以使用：气流压片，螺旋压片和滚摩压片。
注射用无菌粉末具有许多优点，例如可提高药物稀释剂的稳定性，可以提供更高浓度的药物分散，以及它的简单使用。
这些优点使其成为处方药中非水溶性药物的首选。
此外，它也可以提高药物溶解度，改善溶解性和在长期保存过程中不易变质。
除了上述优点外，注射用无菌粉末还具有一些缺点，例如压片技术所消耗的时间久、成本高以及辅料的添加使存在一定的风险。
因此，在制备过程中需要严格控制药物和辅料的比例，并且严格控制无菌条件，以确保药物的安全性和有效性。
注射用无菌粉末的质量控制也是至关重要的，质量控制可以确保药物的有效性和安全性。
首先，要确定其化学和微生物质量标准，即必须合格的实验数据，值才能被认定为有效。
此外，还需要进行其他质量控制检测，比如外观检查、气味检查、强度检查、重量检查以及
表观检查等。
总之，注射用无菌粉末是一种用于非水溶性药物的处方药，其科学制备可以分为两个主要步骤，可以提高药物稀释剂的稳定性，有助于改善溶解性和抗变质性。
质量控制也是至关重要的，需要严格控制药物和辅料的比例，并且严格控制无菌条件，以确保药物的安全性和有效性。
浅析注射用无菌粉末质量控制
学术论Байду номын сангаас
对 州
浅析注射用无菌粉末质量控制
白宇
哈药集 团生物工程有限公 司 黑龙江哈尔滨 １ ５ ０ ０ ２ ５
摘要： 近年 来， 注射 用无菌粉末在生物制 品、 西药、 中药各 增大生产 的难度 。为保证生产的顺利 进行 ， 可通过 加入 高 领 域都得 到 了广 泛的研 究与应 用，注射 用无 菌粉 末质量的控 的冻 干保护剂 ， 如 甘露醇 、 海藻 糖等 ， 以提 高药物溶 液的 Ｔ ｇ ， 制就显得 尤为重要 ，本文就介绍注射用无 茵粉末质量控制 的 增加制剂 的稳定性。 各 个要 点， 以期为临床提供 高质量的制 剂。 ３生产工艺 关键词 ： 注射用无菌粉末 冷冻干燥 要点 ３ ． １预 冻 药物冻千前需先对药 品进行预冻 ，之后在真空状态 下进 注射用无菌粉末又称粉针 ，临用 前用灭菌注射用水溶解 行干燥。 预冻保证 了升华干燥前对药液的 固定。 对该 过程 的控 后注射 ， 是一种较 常用 的注射剂型 。 适用 于在水 中不稳定 的药 制要点主要包 括 ： 冻 结方式和形成结 晶 、 预冻最低 温度 、 预冻 物， 特别是对湿热敏感 的抗生素及生物制品 。 时间 、 退火等 。通过对这些关键 点进行考察 ， 可避免制 品在冻 辅料 、 冻干条件 、 制剂贮藏环境等都是影 响注射用无菌粉 结时出现各种质量 问题 ， 提 高制剂合格率 。 末质量的因素 ， 所 以本文 即从原辅料的选择 、 玻 璃化转变温度 ３ ＿ ２升 华干 燥 的确定 、 生产过程 中的预冻 、 升华 、 解析干燥 、 最 终产品的贮藏 在整个冻干 的过程 中， 最主要环节就是升华干燥 ， 如果对 等整几方面介 绍注射用无菌粉末质量控制 的各 个要 点 ，以期 这个 阶段控制不好 ， 就 可直接影响制 品的外观和质量。 所 以可 为 临床提供 高质量 的制剂 。 以通过调整搁板温度 、升华压 强和干燥 时间实现对升华干燥 １ 原辅料的选 择和用量 全过程 的控制 。 大多数情况下 ， 除少数药物可直接冻 干外 ， 绝大 多数 药物 ３ ． ３解 析 干 燥 因 自身理化性质或最终剂型 的要求 ， 需加入 适当的填充剂 、 稳 经过升华干燥之后 ， 制 品中大部分水分被除去 ， 但 还有少 定剂等辅料 。 辅料 的吸湿性 、 结晶现象及所 含的杂质对成 品制 部分 （ 约１ ０ ％左右 ） 仍残 留在制 品中 ， 所 以含 水量也影 响制 剂 剂的含水量、制备中的崩解温度及药物贮存时的稳定性均能 的质量 ， 必须进行解析干燥 。与升华 干燥 类似 ， 该 阶段 的评 价 造成影响 ； 不同的原 辅料在冻 干过程 中受环境等 因素的影响 ， 主要表现在对温度 、 压强及干燥 时间的调控方 面。 由于水分的 也可能引起药效降低甚至失活 。 因此在冻干前 ， 需对 原辅料性 逸出 ， 水 的蒸汽压减小 ， 热传递减慢 ， 制品升温缓慢 ， 解 析干燥 质进行考察 ， 确定合适 的辅料种类及配 比， 选择恰当 的原辅料 温度仍 应控 制在崩解温度 以下 。 与升华干燥 阶段相 比， 在一定 浓度和含量 。对于辅料的选择应 根据 主药的理化性质来确定 压强允许范 围内 ， 此 阶段应升高搁板温度 ， 同时增大压强 ， 使 既能与主药配伍 、 又能提高成 品制剂玻璃化温度的辅料。 因选 制品温度升高到允许 的最高温度。产品允许 的最高温度视 品 择不 同的辅料可能会导致制剂的成型性 、 稳定性 、 溶 出度及生 种而定 ， 一般 为 ２ ５ — ４ ０ ℃。一旦温度达 到允 许温度 ， 为进一步 物利 用度 等方 面存 在显 著性差异 ， 在制备前还 需通过反复试 减少制 品的残 留水量 ， 应增大干燥室 内真空度 ， 使制品处于高 验加 以确 定。 此外 ， 原辅料浓度 和固体含量对成 品制剂外观和 真空状态 ， 并保持一段 时间 ， 这样 可加 快升华速率 ， 缩 短干燥 稳定 性的影响也较 为明显。 若原料浓度过高 ， 冻干保护基质在 时间。因此 ， 为保证解析干燥顺利进行 ， 应及 时对整个过程 的 溶液中所 占的 比 例则相对较小 ，所形成 的冻 干制品其 结构的 压强变化进行调整 ， 或采用压强循环变化法进行调控 。 干燥时 孔 隙率较小 ， 吸水较 慢 ， 溶解 也较慢 ， 可能造成 制品质量不 合 间主要是 由制品所要求的残 留水量 、 制品的外观所决定 。 对残 格； 但浓度过低 ， 则药物无法发挥正常药效 。一般溶 液浓 度控 留水量要求较少的制品 ， 其解析时间相对较长 ， 但解 析时间过 制为 ４ ％ 一 ２ ５ ％， 最佳浓度为 １ ０ ％～ １ ５ ％， 糖类则 为 ５ ％一 １ ０ ％。 溶 长则会导致产品喷瓶等。通 常根据保存 时间的长短来 决定 含 液 中的固体含 量若 少于 ２ ％，冻干制品结构 的机械性能不稳 水量的多少 ， 含水量太高或太低均会对成 品制剂产生影响 。 定， 制品易塌陷 ， 尤其在干燥时药物微粒不能黏 附在冻干保护 ４贮藏 基质 上 ， 微 粒可能被带 到真空室 内， 影响制剂 干燥 ； 而 固体含 制剂贮藏时的稳定性 问题通常是评价制剂好坏 的重要指 量太多 ， 可能出现溶解 度及 冻干后复溶性 问题 。 标， 良 好 的制剂不仅能在相对较长的贮 藏期 内保证其稳定性 ， ２ 确定玻璃 化转变温度 还能发挥 良 好 的药物效应 。 为保 证制剂 的贮藏稳定性 ， 应从 制 许多药品在非平衡状态下 ， 经 陕速降温冻结 ， 可形成玻璃 剂的含水率 、 贮藏温度和相对湿度 、贮藏形式等方面加 以控 态 。这样 的药品一般以非晶态形 式存 在 ， 黏度较 大 ， 呈现部分 制 。 注射用无菌粉末的含水 量应保持相对较低水平 ， 制剂越干 液体 的性质 。但 由于黏度大 ， 分子运动受 限 ， 流动性也相对变 燥 ， 含水量越 低 ， 越易长期保 存 ； 贮 藏温度 须低 于 ， 若 温度 差。与晶态药品相 比， 若药 品处于不稳定状态 ， 其溶 出速率和 高于 ， 制 品将 出现塌 陷 ， 表 面皱缩 ， 且复水 能力减 弱 ， 稳 定 溶解度较高 ， 更有利于药物 的生物活性及药效的提高。 在某些 性 降低 ； 贮藏环境的相对湿度不宜过高 ， 较高可能使制剂吸水 注射用无 菌粉末的制备 过程 中 ， 若能保持药物 的玻璃化状态 ， 回潮而变质 ，其稳定性差 ；干燥后 的制剂因其疏松多孔的结 则可能提高制品的质量 。温度对 注射用无 菌粉末质量的控制 构 ， 易吸湿和氧化。 为 防止制剂 回潮 、 染菌或变质 ， 须对制品抽 起 决定作用 。玻璃化转变 温度 （ Ｇ ｌ ａ ｓ ｓ ￣ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｇ ） 是 当溶 液 真空或通人氮气， 然后进行封口或加塞保存。此外， 对大多数
对 州
浅析注射用无菌粉末质量控制
白宇
哈药集 团生物工程有限公 司 黑龙江哈尔滨 １ ５ ０ ０ ２ ５
摘要： 近年 来， 注射 用无菌粉末在生物制 品、 西药、 中药各 增大生产 的难度 。为保证生产的顺利 进行 ， 可通过 加入 高 领 域都得 到 了广 泛的研 究与应 用，注射 用无 菌粉 末质量的控 的冻 干保护剂 ， 如 甘露醇 、 海藻 糖等 ， 以提 高药物溶 液的 Ｔ ｇ ， 制就显得 尤为重要 ，本文就介绍注射用无 茵粉末质量控制 的 增加制剂 的稳定性。 各 个要 点， 以期为临床提供 高质量的制 剂。 ３生产工艺 关键词 ： 注射用无菌粉末 冷冻干燥 要点 ３ ． １预 冻 药物冻千前需先对药 品进行预冻 ，之后在真空状态 下进 注射用无菌粉末又称粉针 ，临用 前用灭菌注射用水溶解 行干燥。 预冻保证 了升华干燥前对药液的 固定。 对该 过程 的控 后注射 ， 是一种较 常用 的注射剂型 。 适用 于在水 中不稳定 的药 制要点主要包 括 ： 冻 结方式和形成结 晶 、 预冻最低 温度 、 预冻 物， 特别是对湿热敏感 的抗生素及生物制品 。 时间 、 退火等 。通过对这些关键 点进行考察 ， 可避免制 品在冻 辅料 、 冻干条件 、 制剂贮藏环境等都是影 响注射用无菌粉 结时出现各种质量 问题 ， 提 高制剂合格率 。 末质量的因素 ， 所 以本文 即从原辅料的选择 、 玻 璃化转变温度 ３ ＿ ２升 华干 燥 的确定 、 生产过程 中的预冻 、 升华 、 解析干燥 、 最 终产品的贮藏 在整个冻干 的过程 中， 最主要环节就是升华干燥 ， 如果对 等整几方面介 绍注射用无菌粉末质量控制 的各 个要 点 ，以期 这个 阶段控制不好 ， 就 可直接影响制 品的外观和质量。 所 以可 为 临床提供 高质量 的制剂 。 以通过调整搁板温度 、升华压 强和干燥 时间实现对升华干燥 １ 原辅料的选 择和用量 全过程 的控制 。 大多数情况下 ， 除少数药物可直接冻 干外 ， 绝大 多数 药物 ３ ． ３解 析 干 燥 因 自身理化性质或最终剂型 的要求 ， 需加入 适当的填充剂 、 稳 经过升华干燥之后 ， 制 品中大部分水分被除去 ， 但 还有少 定剂等辅料 。 辅料 的吸湿性 、 结晶现象及所 含的杂质对成 品制 部分 （ 约１ ０ ％左右 ） 仍残 留在制 品中 ， 所 以含 水量也影 响制 剂 剂的含水量、制备中的崩解温度及药物贮存时的稳定性均能 的质量 ， 必须进行解析干燥 。与升华 干燥 类似 ， 该 阶段 的评 价 造成影响 ； 不同的原 辅料在冻 干过程 中受环境等 因素的影响 ， 主要表现在对温度 、 压强及干燥 时间的调控方 面。 由于水分的 也可能引起药效降低甚至失活 。 因此在冻干前 ， 需对 原辅料性 逸出 ， 水 的蒸汽压减小 ， 热传递减慢 ， 制品升温缓慢 ， 解 析干燥 质进行考察 ， 确定合适 的辅料种类及配 比， 选择恰当 的原辅料 温度仍 应控 制在崩解温度 以下 。 与升华干燥 阶段相 比， 在一定 浓度和含量 。对于辅料的选择应 根据 主药的理化性质来确定 压强允许范 围内 ， 此 阶段应升高搁板温度 ， 同时增大压强 ， 使 既能与主药配伍 、 又能提高成 品制剂玻璃化温度的辅料。 因选 制品温度升高到允许 的最高温度。产品允许 的最高温度视 品 择不 同的辅料可能会导致制剂的成型性 、 稳定性 、 溶 出度及生 种而定 ， 一般 为 ２ ５ — ４ ０ ℃。一旦温度达 到允 许温度 ， 为进一步 物利 用度 等方 面存 在显 著性差异 ， 在制备前还 需通过反复试 减少制 品的残 留水量 ， 应增大干燥室 内真空度 ， 使制品处于高 验加 以确 定。 此外 ， 原辅料浓度 和固体含量对成 品制剂外观和 真空状态 ， 并保持一段 时间 ， 这样 可加 快升华速率 ， 缩 短干燥 稳定 性的影响也较 为明显。 若原料浓度过高 ， 冻干保护基质在 时间。因此 ， 为保证解析干燥顺利进行 ， 应及 时对整个过程 的 溶液中所 占的 比 例则相对较小 ，所形成 的冻 干制品其 结构的 压强变化进行调整 ， 或采用压强循环变化法进行调控 。 干燥时 孔 隙率较小 ， 吸水较 慢 ， 溶解 也较慢 ， 可能造成 制品质量不 合 间主要是 由制品所要求的残 留水量 、 制品的外观所决定 。 对残 格； 但浓度过低 ， 则药物无法发挥正常药效 。一般溶 液浓 度控 留水量要求较少的制品 ， 其解析时间相对较长 ， 但解 析时间过 制为 ４ ％ 一 ２ ５ ％， 最佳浓度为 １ ０ ％～ １ ５ ％， 糖类则 为 ５ ％一 １ ０ ％。 溶 长则会导致产品喷瓶等。通 常根据保存 时间的长短来 决定 含 液 中的固体含 量若 少于 ２ ％，冻干制品结构 的机械性能不稳 水量的多少 ， 含水量太高或太低均会对成 品制剂产生影响 。 定， 制品易塌陷 ， 尤其在干燥时药物微粒不能黏 附在冻干保护 ４贮藏 基质 上 ， 微 粒可能被带 到真空室 内， 影响制剂 干燥 ； 而 固体含 制剂贮藏时的稳定性 问题通常是评价制剂好坏 的重要指 量太多 ， 可能出现溶解 度及 冻干后复溶性 问题 。 标， 良 好 的制剂不仅能在相对较长的贮 藏期 内保证其稳定性 ， ２ 确定玻璃 化转变温度 还能发挥 良 好 的药物效应 。 为保 证制剂 的贮藏稳定性 ， 应从 制 许多药品在非平衡状态下 ， 经 陕速降温冻结 ， 可形成玻璃 剂的含水率 、 贮藏温度和相对湿度 、贮藏形式等方面加 以控 态 。这样 的药品一般以非晶态形 式存 在 ， 黏度较 大 ， 呈现部分 制 。 注射用无菌粉末的含水 量应保持相对较低水平 ， 制剂越干 液体 的性质 。但 由于黏度大 ， 分子运动受 限 ， 流动性也相对变 燥 ， 含水量越 低 ， 越易长期保 存 ； 贮 藏温度 须低 于 ， 若 温度 差。与晶态药品相 比， 若药 品处于不稳定状态 ， 其溶 出速率和 高于 ， 制 品将 出现塌 陷 ， 表 面皱缩 ， 且复水 能力减 弱 ， 稳 定 溶解度较高 ， 更有利于药物 的生物活性及药效的提高。 在某些 性 降低 ； 贮藏环境的相对湿度不宜过高 ， 较高可能使制剂吸水 注射用无 菌粉末的制备 过程 中 ， 若能保持药物 的玻璃化状态 ， 回潮而变质 ，其稳定性差 ；干燥后 的制剂因其疏松多孔的结 则可能提高制品的质量 。温度对 注射用无 菌粉末质量的控制 构 ， 易吸湿和氧化。 为 防止制剂 回潮 、 染菌或变质 ， 须对制品抽 起 决定作用 。玻璃化转变 温度 （ Ｇ ｌ ａ ｓ ｓ ￣ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｇ ） 是 当溶 液 真空或通人氮气， 然后进行封口或加塞保存。此外， 对大多数
注射用无菌粉药剂
溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、 过氧化氢、碘、高锰酸钾等氧化成无活性二硫化 物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水 解明胶等作为赋形剂。
• 辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌
情增加。
第六节
概述
分类
眼用制剂指直接用于眼部
发挥治疗作用的无菌制剂
眼用液体制剂（滴眼剂） 眼用固体制剂制剂（眼膜 剂）眼用半固体制剂（眼 膏剂）
与高分子成膜材料制成的药膜，植入囊内，药物 按一定的速率释放的一种新制剂
• 优点：1 增加药物在眼部的滞留时间，有利于药
物吸收，提高生物利用度 2 可以缓慢或恒速释药 3 给药剂量准确 4 患者容易接受，减少不良反应 5可以经非角膜途径进去眼部达到靶向给药的目的 6比水溶液稳定 7可与前提药物，作为缓冲用的 盐类等配合，优化处方及工艺
标均应符合规定
滴眼剂的附加剂
• pH调节剂：滴眼液在不影响药物稳定性的
情况下，应用缓冲溶液调整适宜的pH，以 利于增加药效，减少刺激
• 等渗调整剂：滴眼液应配成等渗溶液。常
用的等渗调节剂为氯化钠，硼酸，葡萄糖， 硼砂，氯化钾，甘油等
• 抗氧剂：易氧化药物的一些基团在空气中
易氧化变质，所以需要加入适当的抗氧剂， 如亚硫酸钠
致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼睛了耐 受的pH范围为5-9,6-8无不适感觉，小于5或大于 11.4有明显的刺激
• 渗透压摩尔浓度：应与泪液等渗 • 粘度：适宜粘度为4.0-5.0 Ps.s • 稳定性：设计滴眼剂的处方时要尽可能保证药物
稳定所需的条件
• 其他粒度，沉降体积，重量差异和装量等质量指
原辅料
配滤
瓶（塞）
洗涤
滤液 灭菌
• 辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌
情增加。
第六节
概述
分类
眼用制剂指直接用于眼部
发挥治疗作用的无菌制剂
眼用液体制剂（滴眼剂） 眼用固体制剂制剂（眼膜 剂）眼用半固体制剂（眼 膏剂）
与高分子成膜材料制成的药膜，植入囊内，药物 按一定的速率释放的一种新制剂
• 优点：1 增加药物在眼部的滞留时间，有利于药
物吸收，提高生物利用度 2 可以缓慢或恒速释药 3 给药剂量准确 4 患者容易接受，减少不良反应 5可以经非角膜途径进去眼部达到靶向给药的目的 6比水溶液稳定 7可与前提药物，作为缓冲用的 盐类等配合，优化处方及工艺
标均应符合规定
滴眼剂的附加剂
• pH调节剂：滴眼液在不影响药物稳定性的
情况下，应用缓冲溶液调整适宜的pH，以 利于增加药效，减少刺激
• 等渗调整剂：滴眼液应配成等渗溶液。常
用的等渗调节剂为氯化钠，硼酸，葡萄糖， 硼砂，氯化钾，甘油等
• 抗氧剂：易氧化药物的一些基团在空气中
易氧化变质，所以需要加入适当的抗氧剂， 如亚硫酸钠
致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼睛了耐 受的pH范围为5-9,6-8无不适感觉，小于5或大于 11.4有明显的刺激
• 渗透压摩尔浓度：应与泪液等渗 • 粘度：适宜粘度为4.0-5.0 Ps.s • 稳定性：设计滴眼剂的处方时要尽可能保证药物
稳定所需的条件
• 其他粒度，沉降体积，重量差异和装量等质量指
原辅料
配滤
瓶（塞）
洗涤
滤液 灭菌
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其具体方法是：首先将冷冻体系进行恒温减压，
至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加温（提供升 华所需的能量），使制品中的水分升华而被基本 除尽，然后转入再干燥阶段。
反复冷冻升华法： 此方法适用于某些熔点较低，或结 构比较复杂粘稠溶液如蜂蜜、蜂王浆等产品，这些产品 在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表 面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产 品外观。
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
2.冷冻干燥制品的优点
（ 1 ）生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温 而分解变质，如蛋白质和酶制剂； （ 2 ）制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特 性； （ 3 ）含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药 物不易氧化； （4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少； （5）外观色泽均匀，形态饱满。
菌的，不能代表全部产品完全无菌。 由于产品系无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有 可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖 又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。 为了保证用药安全，解决无菌分装过程中的污染问 题，应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环 境。
（4）吸潮变质问题
在储存过程中的吸潮变质，对于瓶装无菌粉末时有
（2）配液、滤过和分装
冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，
然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在 100级洁净条件下操作。 当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘 露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明 胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。 溶液经无菌过滤（0.22mm微孔滤膜）后分装在灭 菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大， 一般分装容器的液面深度为 1~2cm，最深不超过 容器深度的二分之一。
艺操作进行。 目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分 装机等。 进瓶、分装、压塞或封口在局部 100 级层流装 置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。
（3）灭菌和异物检查
对于能耐热的品种如青霉素，可进行补充灭菌，
以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格高 洁净度控制技术工艺操作。 异物检查一般在传送带上，用目检视。
（2）设备
冷冻干燥机： 由制冷系统、真空系统、加热系统、电 器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气 压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷 冻仓和干燥室提供所需的冷量。
主要部件： 冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加 热/冷却装置等。
制备过程： 物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再 送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
为了保证产品干燥顺利进行，可用反复冷冻升华法，该
法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻 过程须在共熔点与共熔点以下 20 ℃ 之间反复升降预冻 （例如某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右，然 后将制品升温，再速冻再升温）。 如此反复处理后，可使制品晶体结构改变，制品表层外 壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻 干燥周期，处理一些难于冻干的产品。
在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十
分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品， 如青霉素 G的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶 制剂（胰蛋白酶、辅酶 A等），用一般药剂学稳 定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成 固体形态的注射剂。
（三）分类
1、注射用冷冻干燥制品： 简称冻干粉
针，用冷冻干燥工艺制得；
注射用无菌分装制品： 将符合注射要求 的药物粉末，在高洁净度控制技术工艺条 件下直接分装于洁净灭菌的西林小瓶中， 密封制成粉针剂。
药物若能耐受一点的温度，则可进行补充
灭菌。
1.生产工艺
流程：原材料准备→分装→灭菌和异物 检查→印字、贴签与包装
（1）原材料准备
容器： 西林小瓶及胶塞均按规定方法处理，但均需
发生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封 不严。 因此，应对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定，选 择性能符合规定的橡胶塞，同时铝盖压紧后瓶口烫 蜡，防止水汽透入。
（二）注射用冷冻干燥制品的生产
注射液冷冻干燥制品： 是将药物制成无菌水 溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生 产工艺条件封口制成的粉针剂。
（4）印字、贴签与包装
目前生产上均已实现机械化，印字或贴印有药
物名称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。
2.无菌分装工艺中存在的问题
（1）装量差异问题
物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药
粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松 密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异。 应根据具体情况采取相应措施，尤其应控制分 装环境的相对湿度。
（2）不溶性微粒问题
按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉
末应进行不溶性微粒检查。 由于制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增 多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不 溶性微粒检查不合格。 因此应从原料的精制处理开始，控制环境洁净度， 严格防止污染。
（3）无菌问题
药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无
3.注射用冷冻干燥制品制备工艺
注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：
原辅料
西林瓶处理
测定低共熔点
配液、滤过
分装
预冻
升华干燥
成 品
质检
加塞封口
再干燥
（1）测定产品低共熔点
低共熔点 (eutectic point) 是在水溶液冷却过程中，
冰和溶质同时析出结晶混合物 (低共溶混合物 ) 时 的温度。 对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点， 以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻 干燥的顺利进行。 测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法（热分 析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。
（4）升华干燥
该步骤是冷冻干燥的主要过程，其目的是将物料
中的冰恒温减压，然后在抽气条件下，恒压升温， 使固态水通过升华而逸出，在整个过程中不允许 冰出现溶化，否则便是冻干失败。 升华干燥法分为两种：一次升华法和反复冷冻升 华法。
一次升华法：适用于共熔点为-10℃~-20℃的制 品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在 1 ～ 1.5cm的情况。
为此还有专门设计的橡皮塞，
在分装液体后，橡皮塞被放 置在瓶口上，因橡皮塞下部 分有一些缺口，可使水分升 华逸出。
4.冷冻干燥中存在的问题及处理Fra bibliotek法（1）含水量偏高
主要原因：装入容器液层过厚，超过 1.5cm ；干
燥的热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够， 冷凝器温度偏高等。 解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。
（3）预冻
制品在干燥之前必须进行预冻成固态，预冻是恒压
降温过程，随着温度下降药液形成固体，预冻温度 应低于产品低共熔点 10 ～ 20℃ ，以保证彻底无液体 存在 。【如果预冻温度不在低共熔点以下 （未冻 实），抽真空时则有少量内部液体“沸腾”而使制 品表面凹凸不平】 预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法，即先把冻 干箱温度降到 -45℃以下，再将制品装入箱内，这样 急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松、易溶， 且对生物活性物质破坏小，但可能出现冻结不实； 慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。
第六节 注射用无菌粉末
一、概述
（一）概念 注射用无菌粉末 ： 亦称粉针，是指药物制
成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清 溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌的块状 物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也 可用静脉输液配制后静脉滴注。 注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。
（二）适合的药物
构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在 已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以 致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的 样品更易出现这类现象。 解决办法：从配制处方和冻干工艺两方面考虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用 反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性， 使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
（2）喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，在高
真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶；升华时供热过快，局部过热，使 部分制品熔化为液体发生喷瓶。 解决办法：必须控制预冻温度在共熔点以下 10~20 ℃ ，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
（3）产品外形不饱满或萎缩
主要原因：是在冻干时，开始形成的已干外壳结
凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用
此法制备。
1.冷冻干燥的原理及设备
（1）原理
在三相平衡点以下的条件下，升高温度或降低压
力都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华 变成水蒸气。 冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先 冻结到三相平衡点温度以下，然后在真空条件下， 缓缓加热，使物品中的固态水分（冰）直接升华 成水蒸气，从物品中排除达到干燥。
灭菌。玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5小时，胶塞洗净后 要用硅油进行硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时。 灭菌空瓶的存放柜应有净化空气保护，存放时间不超 过24小时。
药物粉末： 无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥
法精制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛 等操作。
（2）分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工
2、注射用无菌分装制品： 用适宜方法
制得的粉末无菌分装制得。
（四）质量要求
粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用
高洁净度控制技术工艺。
注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》
现行版附录的规定，进行装量差异、不溶性 微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符 合规定。
二、注射用无菌粉末的制备
（一）注射用无菌分装制品的生产
（5）再干燥
升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品
至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加温（提供升 华所需的能量），使制品中的水分升华而被基本 除尽，然后转入再干燥阶段。
反复冷冻升华法： 此方法适用于某些熔点较低，或结 构比较复杂粘稠溶液如蜂蜜、蜂王浆等产品，这些产品 在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表 面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产 品外观。
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
2.冷冻干燥制品的优点
（ 1 ）生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温 而分解变质，如蛋白质和酶制剂； （ 2 ）制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特 性； （ 3 ）含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药 物不易氧化； （4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少； （5）外观色泽均匀，形态饱满。
菌的，不能代表全部产品完全无菌。 由于产品系无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有 可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖 又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。 为了保证用药安全，解决无菌分装过程中的污染问 题，应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环 境。
（4）吸潮变质问题
在储存过程中的吸潮变质，对于瓶装无菌粉末时有
（2）配液、滤过和分装
冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，
然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在 100级洁净条件下操作。 当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘 露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明 胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。 溶液经无菌过滤（0.22mm微孔滤膜）后分装在灭 菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大， 一般分装容器的液面深度为 1~2cm，最深不超过 容器深度的二分之一。
艺操作进行。 目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分 装机等。 进瓶、分装、压塞或封口在局部 100 级层流装 置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。
（3）灭菌和异物检查
对于能耐热的品种如青霉素，可进行补充灭菌，
以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格高 洁净度控制技术工艺操作。 异物检查一般在传送带上，用目检视。
（2）设备
冷冻干燥机： 由制冷系统、真空系统、加热系统、电 器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气 压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷 冻仓和干燥室提供所需的冷量。
主要部件： 冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加 热/冷却装置等。
制备过程： 物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再 送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
为了保证产品干燥顺利进行，可用反复冷冻升华法，该
法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻 过程须在共熔点与共熔点以下 20 ℃ 之间反复升降预冻 （例如某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右，然 后将制品升温，再速冻再升温）。 如此反复处理后，可使制品晶体结构改变，制品表层外 壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻 干燥周期，处理一些难于冻干的产品。
在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十
分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品， 如青霉素 G的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶 制剂（胰蛋白酶、辅酶 A等），用一般药剂学稳 定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成 固体形态的注射剂。
（三）分类
1、注射用冷冻干燥制品： 简称冻干粉
针，用冷冻干燥工艺制得；
注射用无菌分装制品： 将符合注射要求 的药物粉末，在高洁净度控制技术工艺条 件下直接分装于洁净灭菌的西林小瓶中， 密封制成粉针剂。
药物若能耐受一点的温度，则可进行补充
灭菌。
1.生产工艺
流程：原材料准备→分装→灭菌和异物 检查→印字、贴签与包装
（1）原材料准备
容器： 西林小瓶及胶塞均按规定方法处理，但均需
发生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封 不严。 因此，应对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定，选 择性能符合规定的橡胶塞，同时铝盖压紧后瓶口烫 蜡，防止水汽透入。
（二）注射用冷冻干燥制品的生产
注射液冷冻干燥制品： 是将药物制成无菌水 溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生 产工艺条件封口制成的粉针剂。
（4）印字、贴签与包装
目前生产上均已实现机械化，印字或贴印有药
物名称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。
2.无菌分装工艺中存在的问题
（1）装量差异问题
物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药
粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松 密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异。 应根据具体情况采取相应措施，尤其应控制分 装环境的相对湿度。
（2）不溶性微粒问题
按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉
末应进行不溶性微粒检查。 由于制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增 多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不 溶性微粒检查不合格。 因此应从原料的精制处理开始，控制环境洁净度， 严格防止污染。
（3）无菌问题
药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无
3.注射用冷冻干燥制品制备工艺
注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：
原辅料
西林瓶处理
测定低共熔点
配液、滤过
分装
预冻
升华干燥
成 品
质检
加塞封口
再干燥
（1）测定产品低共熔点
低共熔点 (eutectic point) 是在水溶液冷却过程中，
冰和溶质同时析出结晶混合物 (低共溶混合物 ) 时 的温度。 对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点， 以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻 干燥的顺利进行。 测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法（热分 析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。
（4）升华干燥
该步骤是冷冻干燥的主要过程，其目的是将物料
中的冰恒温减压，然后在抽气条件下，恒压升温， 使固态水通过升华而逸出，在整个过程中不允许 冰出现溶化，否则便是冻干失败。 升华干燥法分为两种：一次升华法和反复冷冻升 华法。
一次升华法：适用于共熔点为-10℃~-20℃的制 品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在 1 ～ 1.5cm的情况。
为此还有专门设计的橡皮塞，
在分装液体后，橡皮塞被放 置在瓶口上，因橡皮塞下部 分有一些缺口，可使水分升 华逸出。
4.冷冻干燥中存在的问题及处理Fra bibliotek法（1）含水量偏高
主要原因：装入容器液层过厚，超过 1.5cm ；干
燥的热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够， 冷凝器温度偏高等。 解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。
（3）预冻
制品在干燥之前必须进行预冻成固态，预冻是恒压
降温过程，随着温度下降药液形成固体，预冻温度 应低于产品低共熔点 10 ～ 20℃ ，以保证彻底无液体 存在 。【如果预冻温度不在低共熔点以下 （未冻 实），抽真空时则有少量内部液体“沸腾”而使制 品表面凹凸不平】 预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法，即先把冻 干箱温度降到 -45℃以下，再将制品装入箱内，这样 急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松、易溶， 且对生物活性物质破坏小，但可能出现冻结不实； 慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。
第六节 注射用无菌粉末
一、概述
（一）概念 注射用无菌粉末 ： 亦称粉针，是指药物制
成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清 溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌的块状 物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也 可用静脉输液配制后静脉滴注。 注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。
（二）适合的药物
构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在 已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以 致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的 样品更易出现这类现象。 解决办法：从配制处方和冻干工艺两方面考虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用 反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性， 使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
（2）喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，在高
真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶；升华时供热过快，局部过热，使 部分制品熔化为液体发生喷瓶。 解决办法：必须控制预冻温度在共熔点以下 10~20 ℃ ，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
（3）产品外形不饱满或萎缩
主要原因：是在冻干时，开始形成的已干外壳结
凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用
此法制备。
1.冷冻干燥的原理及设备
（1）原理
在三相平衡点以下的条件下，升高温度或降低压
力都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华 变成水蒸气。 冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先 冻结到三相平衡点温度以下，然后在真空条件下， 缓缓加热，使物品中的固态水分（冰）直接升华 成水蒸气，从物品中排除达到干燥。
灭菌。玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5小时，胶塞洗净后 要用硅油进行硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时。 灭菌空瓶的存放柜应有净化空气保护，存放时间不超 过24小时。
药物粉末： 无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥
法精制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛 等操作。
（2）分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工
2、注射用无菌分装制品： 用适宜方法
制得的粉末无菌分装制得。
（四）质量要求
粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用
高洁净度控制技术工艺。
注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》
现行版附录的规定，进行装量差异、不溶性 微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符 合规定。
二、注射用无菌粉末的制备
（一）注射用无菌分装制品的生产
（5）再干燥
升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品