中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制研究
抗磷脂综合征对女性不孕及体外受精-胚胎移植助孕结局的研究进展
第 44卷第4期2023 年7月Vol.44 No.4July 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）抗磷脂综合征对女性不孕及体外受精-胚胎移植助孕结局的研究进展郎曼凝，李维宏（重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心，重庆 400016）摘要：抗磷脂综合征（APS）是一种与抗磷脂抗体持续存在有关的自身免疫性疾病，其主要特征为血栓形成和妊娠相关疾病的发生。
APS可能通过影响卵巢功能、子宫蜕膜化等方式对女性的生殖功能造成不利的影响，并可能在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗中引起胚胎种植失败、胚胎种植后的妊娠丢失。
常规在不孕人群IVF-ET前进行APS的筛查、治疗尚存在争议，应对患者的风险进行个体化评估，采取相应的管理措施，提高患者的助孕成功率，降低妊娠期母胎风险。
本文综述了APS对不孕及IVF助孕结局的影响与人群的管理，为临床诊治提供新思路。
关键词：抗磷脂综合征；不孕；体外受精-胚胎移植中图分类号：R71 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）04-0582-05DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2023.0406Advances in the Effects of Antiphospholipid Syndrome on Female Infertility andOutcomes of Assisted Reproductive TechnologiesLANG Man-ning， LI Wei-hong（Reproductive Medical Center， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）Correspondence to： LI Wei-hong； E-mail：*********************Abstract：Antiphospholipid syndrome （APS）is an autoimmune disease characterized by the persistent presence of antiphospholipid antibodies， which are associated with thrombosis and pregnancy-related complications. APS may have ad⁃verse effects on female reproductive function by affecting ovarian function，endometrialization，and other mechanisms，and may lead to embryo implantation failure and pregnancy loss during in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET）treatments. The routine screening and management of APS before IVF-ET in infertile populations remains controversial and requires individualized risk assessment and appropriate management measures to improve the success rate of assisted reproductive technologies （ART） and reduce maternal and fetal risks during pregnancy. This review summarizes the effects of APS on female infertility and outcomes of ART， as well as the management of the population affected by APS， providing new insights for clinical diagnosis and treatment.Key words：antiphospholipid syndrome； infertility； in vitro fertilization and embryo transfer［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（4）：582-586］抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）是一种自身免疫性疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群，其中产科抗磷脂综合征（obstetric APS，OAPS）的特征包括妊娠 10 周后胎儿丢失、反复早期流产、宫内生长受限或严重的先兆子痫［1-2］。
论述中性粒细胞胞外诱捕网在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望
论述中性粒细胞胞外诱捕网在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望
中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）是一种由中性粒细胞释放的网络结构，主要由DNA以及与其结合的细胞内颗粒和蛋白质构成。
近年来，越来越多的研究表明NETs在抗病毒免疫作用中发挥着重要的角色。
以下是相关研究进展和展望：
1. 抗病毒作用： NETs的形成和释放可以通过捕获和杀伤病毒颗粒来直接抑制病毒的扩散。
NETs通过包裹和固定病毒，阻碍其进一步传播，并通过释放具有杀伤活性的细胞内颗粒（如过氧化物酶、碱性磷酸酶等）来直接杀伤病毒。
此外，NETs 还能够通过释放足够的DNA网络结构，诱导炎症反应和促进其他免疫细胞对病毒的杀伤作用。
2. 免疫调控： NETs除了直接作用于病毒，还能够介导炎症反应和免疫调控。
NETs 释放的DNA和相关蛋白质可以激活免疫细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）的Toll 样受体（TLR）信号通路，启动炎症反应和免疫应答。
此外，NETs还能够影响抗病毒细胞因子的产生和分泌，增强免疫细胞的抗病毒能力。
3. 研究进展：近年来，越来越多的研究关注NETs在抗病毒免疫中的作用，并提出一些新的发现。
例如，一些研究表明，病毒感染会激活NETs形成，但同时病毒也可以逃逸和抑制NETs的形成。
此外，在某些病毒感染中，NETs的过度释放可能导致炎症反应过度、器官损伤等不良效应。
4. 展望：虽然目前对于NETs在抗病毒免。
中性粒细胞胞外诱捕网的临床研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网的临床研究进展
王哲元;柳鹏程
【期刊名称】《现代医药卫生》
【年(卷),期】2017(033)010
【摘要】中性粒细胞处于机体抵抗病原微生物侵袭的第一道防线,占人体血液白细胞总数的50%-70%,并在非特异性免疫防御系统中起重要作用。
当病原体在机体局部引发感染时,中性粒细胞可迅速穿过血管内皮细胞,聚集至感染部位,产生以吞噬作用、细胞脱颗粒作用为主的免疫应答反应。
【总页数】5页(P1497-1501)
【作者】王哲元;柳鹏程
【作者单位】兰州大学第二医院胆胰外科,甘肃兰州730030;兰州大学第二医院胆胰外科,甘肃兰州730030
【正文语种】中文
【相关文献】
1.低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在SLE的作用机制研究进展 [J], 王旋; 付萍
2.中性粒细胞胞外诱捕网在中性粒细胞表型哮喘治疗中的研究进展 [J], 姚文静; 万滢; 李玲义; 薛庆亮
3.中性粒细胞胞外诱捕网在呼吸道中的作用研究进展 [J], 王逸凡;代蓉;晏雪梅;李爽;李秀芳
4.细胞自噬参与中性粒细胞胞外诱捕网形成的机制研究进展 [J], 杨冬梅
5.中性粒细胞胞外诱捕网在创面愈合过程中作用的研究进展 [J], 程彬;吴浠鑫;谢天
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抗磷脂综合征与妊娠丢失的研究进展
抗磷脂综合征与妊娠丢失的研究进展王艳梅;凌国灿【期刊名称】《生殖医学杂志》【年(卷),期】2012(21)3【摘要】自身免疫性疾病或免疫功能异常影响妊娠,在自身免疫疾病中,抗磷脂综合征(APS)占了一定比例.本文就抗磷脂抗体(APA)的形成及APA导致妊娠丢失的作用机制进行阐述,旨为今后APS的临床治疗带来更多的启示.%Autoimmue disease or abnormal immunologic function can affect pregnancy. In autoimmune diseases, the antiphospholipid syndrome (APS) has accounted for a certain proportion. This paper illustrated the formation of antiphospholipid antibody (APA) and the mechanism of pregnancy loss caused by APA. It brings some enlightenment for the future APS treatment.【总页数】4页(P293-296)【作者】王艳梅;凌国灿【作者单位】中南大学湘雅医学院株洲临床学院妇产科,湖南株洲412000;中南大学湘雅医学院株洲临床学院妇产科,湖南株洲412000【正文语种】中文【相关文献】1.抗磷脂综合征与妊娠丢失的研究进展 [J], 王艳玲;吴华香2.抗磷脂综合征致妊娠丢失的中医治疗 [J], 杨殿福3.抗磷脂综合征致妊娠丢失的中医诊治进展 [J], 冉婷;瞿中洁;高祥福4.抗磷脂综合征相关不良妊娠抗凝治疗的研究进展 [J], 张宁;王嫱;张缪佳5.妊娠期抗磷脂综合征的中西医研究进展 [J], 李敏;王梦梦;吉兰芳;陈玉琪;崔树娜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗磷脂综合征诊治及发病机制
综述 抗磷脂综合征诊治及发病机制李洁琼ꎬ张㊀文作者单位:１００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科教育部重点实验室通信作者:张文ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｗｅｎ９１＠ｓｉｎａ.ｃｏｍＤＯＩ:１０ ３９６９∕ｊ ｉｓｓｎ １６７３￣８７０５ ２０１８ ０４ ００９ʌ摘要ɔ抗磷脂综合征(ＡＰＳ)是以血栓形成和(或)病理性妊娠为主要临床特征㊁实验室检查为持续性抗磷脂抗体(ａＰＬ)阳性的疾病谱ꎮ近年来关于ＡＰＳ的研究取得了较多新的进展ꎬ主要涉及ＡＰＳ的发病机制㊁ＡＰＳ的诊断标准㊁ＡＰＳ 诊断标准外 临床表现㊁ａＰＬ类型和治疗推荐等ꎬ这些研究进展为ＡＰＳ研究提供了最新的知识和观点ꎬ同时为ＡＰＳ治疗提供了新的靶点ꎬ并可改善ＡＰＳ的治疗结局ꎮ本文就ＡＰＳ 诊断标准外 临床表现及ａＰＬ类型㊁治疗进展包括直接口服抗凝药(ＤＯＡＣｓ)的应用以及发病机制进展作一综述ꎮʌ关键词ɔ抗磷脂综合征ꎻ 诊断标准外 表现ꎻ发病机制ꎻ治疗推荐基金项目:国家自然科学基金(８１５７１５８７ꎬ８１７７１７５７)ꎻ北京市自然科学基金(７１７２１７８)ꎻ协同创新团队项目(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)Ｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ㊀ＬＩＪｉｅ￣ｑｉｏｎｇꎬＺＨＡＮＧＷｅｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００７３０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＮＧＷｅｎꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｗｅｎ９１＠ｓｉｎｏ.ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＰＳ)ｉｓａｃｌｉｎｉｃａｌｓｐｅｃｔｒｕｍｗｈｉｃｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄ/ｏｒｐｒｅｇｎａｎｃｙｍｏｒｂｉｄｉｔｙꎬａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ(ａＰＬ).Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬｍｏｒｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓｃｒｉｔｅｒｉａꎬ ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎬａＰＬｔｙｐｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｏｆＡＰＳ.Ｔｈｅｓｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｂｒｉｎｇｓｕｐｔｏｔｈｅｕｐｄａｔｅｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｎｄｉｄｅａｓ.ＴｈｅｙａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡＰＳꎬｗｈｉｃｈｗｉｌｌｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆＡＰＳｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎ￣ｔｒｏｄｕｃｅｓ ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ'ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＡＰＳꎬａＰＬｔｙｐｉｎｇꎬｌａｔｅｓｔｐｕｂｌｉｓｈｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｉｎ￣ｃｌｕｄｉｎｇｄｉｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ(ＤＯＡＣｓ)ꎬａｎｄｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡＰＳｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎻ Ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎻＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎻＴｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃ￣ｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(８１５７１５８７ꎬ８１７７１７５７)ꎻＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＢｅｉｊｉｎｇ(７１７２１７８)ꎻＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＴｅａｍＰｒｏｊｅｃｔ(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)㊀㊀抗磷脂综合征(ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＰＳ)是一种以血栓形成和/或病理性妊娠为特征㊁实验室检查以持续性抗磷脂抗体(ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬａＰＬ)阳性为表现的疾病谱ꎮ近几年国际上ＡＰＳ研究取得了许多进展ꎬ主要涉及发病机制㊁ＡＰＳ 诊断标准外 的临床表现㊁ａＰＬ类型和治疗等ꎮ２０１７年自然风湿病综述ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ发表的一篇综述中详细介绍了ＡＰＳ在发病机制㊁诊断和治疗等方面的最新认识和观点ꎬ本文以该综述为基础ꎬ复习并总结ＡＰＳ近年来的进展ꎮ１㊀ＡＰＳ发病机制ＡＰＳ血栓的形成是一个复杂的过程ꎬ目前提出的是 二次打击 学说[１]ꎬ 一次打击 即ａＰＬ与血管内皮细胞㊁中性粒细胞㊁血小板以及单核细胞相互作用ꎬ 二次打击 即为诱发因素ꎬ如制动㊁感染㊁避孕药等ꎮ此外ꎬ传统的心血管风险因素也进一步促进血栓形成ꎬ如高血压㊁糖尿病㊁肥胖㊁吸烟以及高脂血症ꎮ血栓形成的条件之一是血管内皮细胞的功能损害ꎮａＰＬ可以介导血管内皮抗凝功能障碍以及补体激活调控机制失调ꎬ从而导致易栓倾向ꎮａＰＬ激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａ￣ｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ)复合物ꎬ从而刺激血管内皮细胞增生ꎬ参与血管病变[２￣３]ꎮ补体Ｃ４ａ㊁Ｃ３ａ和Ｃ５ａ作为炎症介质在补体诱导的胎盘炎症过程中起重要作用ꎬ也可以增加血管通透性ꎬ激活血小板和中性粒细胞ꎬ并诱导单核细胞释放促炎细胞因子ꎬ构成血栓形成微环境[１]ꎮβ２糖蛋白Ｉ(β２ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＩꎬβ２ＧＰＩ)可以通过改变Ｃ３构象调控补体活化而促进Ｃ３的降解[１]ꎬ抗β２ＧＰＩ抗体干扰这一补体调控机制ꎮ也有文献报道ꎬＡＰＳ患者普遍存在Ｈ因子(一种补体激活抑制剂)的自身抗体ꎬ并与反复静脉血栓形成有关[４]ꎮ除目前诊断标准中包括的３种ａＰＬꎬ即抗心磷脂抗体(ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎａｎｔｉｂｏｄｙꎬａＣＬ)㊁狼疮抗凝物(ｌｕｐｕｓａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔꎬＬＡ)和抗β２ＧＰＩ抗体以外ꎬ近年来随着研究方法的进步ꎬ发现有多种 诊断标准外 的ａＰＬꎬ包括ＩｇＡ型抗体㊁抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ￣ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬａＰＳ/ＰＴ)㊁抗第一功能区的β２ＧＰＩ(ｄｏｍａｉｎＩｏｆβ２ＧＰＩꎬＤＩ)抗体以及抗膜联蛋白抗体等[１]ꎬ上述 诊断标准外 ａＰＬ的致病机制也被进一步研究ꎮ膜联蛋白是一种钙依赖性磷脂结合蛋白ꎬ其中膜联蛋白Ａ５可以与带负电磷脂结合并形成防护盾样构象ꎬ具有抑制凝血酶的强效抗凝作用[５]ꎬβ２ＧＰＩ依赖性抗磷脂抗体可以干扰膜联蛋白Ａ５与血管内皮细胞的保护性结合ꎬ促进抗β２ＧＰＩ抗体与暴露的带负电磷脂竞争性结合ꎬ从而导致血栓形成ꎬ这一机制可能参与心肌梗死和脑卒中的发病过程[６]ꎮ膜联蛋白Ａ２是纤维蛋白酶生成和细胞表面定位的辅助因子ꎬ同时也作为介导β２ＧＰＩ与血管内皮细胞结合的受体ꎬ抗膜联蛋白Ａ２抗体可以通过活化血管内皮细胞而诱导组织因子的表达ꎬ并阻碍纤溶酶原激活剂诱导的纤溶酶原激活过程ꎬ进而发挥促血栓形成作用[５]ꎮ目前对ＡＰＳ发病机制的研究为ＡＰＳ治疗带来了新的潜在靶点(表１)ꎮ表１㊀不同临床表现的ＡＰＳ机制及可能的治疗靶点[１]Ｔａｂｌｅ１㊀ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎＡＰＳａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ[１]临床表现可能因子或机制潜在的治疗血栓β２ＧＰＩ磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物凝血因子单核细胞ꎬ血小板和内皮细胞ＶｉｔＫ拮抗剂直接口服抗凝药阿司匹林或水杨酸他汀羟氯喹㊀血栓性微血管病㊀补体激活与沉积㊀Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ(抗Ｃ５单抗)ａＰＬ相关性血管病ＡＫＴ/ｍＴＯＲ信号通路ｍＴＯＲ抑制剂ＡＰＳ:抗磷脂综合征ꎻＡＫＴ:ＲＡＣ丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎻＶｉｔＫ:维生素ＫꎻａＰＬ:抗磷脂抗体ꎻｍＴＯＲ:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白２㊀ＡＰＳ诊断标准根据２００６年修订的札幌ＡＰＳ分类诊断标准ꎬ确诊ＡＰＳ至少要满足一项临床诊断标准(血栓形成或病理性妊娠)和一项实验室诊断标准的ａＰＬ阳性反应ꎬ实验室的标准为至少发生两次ａＰＬ阳性反应ꎬ时间间隔不少于１２周ꎮ分类标准不等同于诊断标准ꎬ临床实践发现ꎬａＰＬ阳性反应间隔１２周的诊断标准可能会带来诊断时间的延误ꎬ也不利于那些有ＡＰＳ相关临床表现但血清学测定结果阴性的患者的临床诊断ꎮ因此ꎬＡｂｒｅｕ等[７]提出了 诊断标准外 临床表现及ａＰＬ类型ꎬＡｒａｃｈ￣ｃｈｉｌｌａｇｅ等[８]也提出了 诊断标准外 产科型ＡＰＳ(ｎｏｎ￣ｃｒｉｔｅｒｉａｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＯｂｓ￣ＡＰＳ)的诊断ꎬ即满足 诊断标准外 的临床表现和一项标准实验室指标或满足典型ＡＰＳ病理性妊娠表现和 诊断标准外 实验室指标ꎮ２ １㊀ 诊断标准外 临床表现ＡＰＳ是最常见的获得性易栓症ꎬ动静脉以及微血管均可发生血栓ꎬ可为单血管发病ꎬ也可多血管受累ꎬ故ＡＰＳ的临床表现谱多种多样ꎮ按照受累器官或系统划分ꎬＡＰＳ 诊断标准外 的临床表现主要包括血小板减少㊁心脏瓣膜病以及皮肤㊁肾脏和中枢神经系统等组织器官损害ꎮａＰＬ相关的血小板减少是ＡＰＳ常见的 诊断标准外 表现ꎬ发生率为２０％~４６％[７]ꎬ多为轻中度ꎬ且出血风险较低ꎬ但血小板减少对血栓形成并没有保护作用[１ꎬ５]ꎮ肾脏是原发性ＡＰＳ和系统性红斑狼疮(ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎬＳＬＥ)相关性ＡＰＳ的主要靶器官ꎬＡＰＳ的急性损害通常表现为血栓性微血管病ꎬ慢性损害表现为动脉硬化㊁纤维内膜增生㊁局灶性皮质萎缩及动脉闭塞ꎬ严重者可因肾功能不全而死亡ꎮ因此临床上快速识别ＡＰＳ相关性肾病ꎬ并与免疫复合物介导的肾脏损害(狼疮肾)相鉴别对于ＡＰＳ患者的诊断尤为重要[１]ꎮ心脏瓣膜病在ＡＰＳ患者中发病率较高ꎬ且抗凝或抗血小板治疗不能有效控制病变的进展[９]ꎬ还可能增加血栓再发的风险[５]ꎮ中枢神经系统受累可出现偏头痛㊁癫痫㊁认知障碍㊁痴呆㊁舞蹈症以及眼部症状ꎬ如一过性黑朦等ꎬ这些表现与ａＰＬ的关联性仍存在争议[１ꎬ５]ꎮ识别 诊断标准外 ＡＰＳ的临床表现并及时予以有效的干预可以改善患者的治疗结局ꎮ第十四届国际ａＰＬ大会推荐了作为ＡＰＳ诊断标准条目的 诊断标准外 临床表现:(１)强烈推荐的表现为:ＡＰＳ肾脏病变㊁心瓣膜病ꎻ(２)推荐的表现为:浅静脉血栓㊁血小板减少㊁网状青斑㊁舞蹈症㊁纵向脊髓炎ꎻ(３)不推荐的表现为:癫痫㊁偏头痛[７]ꎮ目前值得期待的ＡＰＳ诊断新标准(ＡＣＲ/ＥＵＬＡＲ)正在制定中ꎮ２ ２㊀ 诊断标准外 ａＰＬａＰＬ检测的新技术有助于 诊断标准外 ａＰＬｓ研究ꎬ包括化学发光免疫分析技术(ｔｈｅａｕｔｏｍａｔｅｄｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙꎬＣＬＩＡ)㊁多线点测定法(ｍｕｌｔｉｌｉｎｅｄｏｔａｓｓａｙｓꎬＭＬＤＡｓ)以及薄层色谱(ｔｈｉｎ￣ｌａｙｅｒｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙꎬＴＬＣ)[１]ꎮａＰＬ是针对磷脂和凝血相关因子的一组抗体或谱系ꎮ由于分类标准中尚未包含ａＣＬ㊁ＬＡ及ａβ２ＧＰＩ以外的其他ａＰＬꎬ临床上会存在一些 血清学阴性ＡＰＳ 患者ꎮ目前发现的 诊断标准外 ａＰＬ包括ａＰＳ/ＰＴ㊁抗ＤＩ抗体㊁抗膜联蛋白Ａ５和Ａ２抗体㊁抗磷脂酰乙醇胺抗体以及抗波形蛋白抗体[１]ꎮŽｉｇｏｎ等[１０]研究发现ꎬａＰＳ/ＰＴ与早期㊁晚期流产以及早产有关ꎬ一项国际上多中心研究证实ꎬａＰＳ/ＰＴ具有良好的诊断特异度(８８％~９１％)且与ＡＰＳ发病关联性强(ＯＲ＝１０ ８)[１１]ꎮＰｅｒｉｃｌｅｏｕｓ等[１２]进行的多中心队列研究显示ꎬ在ａＣＬ/ａβ２ＧＰＩ测定结果阳性的基础上ꎬａＤＩ测定阳性可使ＡＰＳ的患病风险增加２~４倍ꎬ血栓风险增加３倍ꎬ同时ａＤＩ对ＡＰＳ和非ＡＰＳ有较好的鉴别能力ꎬ但并不能完全取代ａβ２ＧＰＩꎮ此外ꎬＩｇＡ/ＩｇＧ型ａＤＩ可以提高ＡＰＳ的诊断率ꎬ有助于预测血栓事件及产科事件[１３]ꎬ可见ａＤＩ可作为标准ａＰＬ诊断的良好补充ꎮ膜联蛋白Ａ２抗体虽然在ＡＰＳ患者中有较高阳性率ꎬ但疾病特异度较低[５]ꎬ膜联蛋白Ａ５抗体的临床意义仍有争议ꎬ一些研究结果并不支持其与ＡＰＳ患者病理性妊娠及血栓史具有关联性[６]ꎮ３㊀ＡＰＳ的治疗３ １㊀血栓形成的风险评估ＡＰＳ血栓事件的风险因素与ａＰＬ的表型和滴度㊁自身免疫状态㊁心血管危险因素以及血栓的部位有关ꎮ比如ꎬＹｅｌｎｉｋ等[１４]对 无症状ａＰＬ阳性反应患者 (ＡＰＳ￣ｆｒｅｅａＰＬｃａｒｒｉｅｒｓ)的长期随访中证实了ａＰＬ 三阳 (即ａＣＬ㊁ＬＡ及ａβ２ＧＰＩ均阳性)与血栓形成的关联性(ＯＲ＝３ ３８)ꎮＳｃｉａｓｃｉａ等[１５]结合ａＰＬ表型和传统心血管危险因素构建了ＡＰＳ评分(ＧｌｏｂａｌＡＰＳＳｃｏｒｅꎬＧＡＰＳＳ)工具ꎬ最先应用于ＳＬＥ患者血栓性形成及妊娠失败的风险预测ꎬ随后在原发性ＡＰＳ队列中也证实了ＧＡＰＳＳ是原发性ＡＰＳ血栓形成风险分层的有效工具[１６]ꎮ最近ꎬＲａｄｉｎ等[１７]提出了调整ＧＡＰＳＳ(ｔｈｅａｄｊｕｓｔｅｄＧｌｏｂａｌＡｎｔｉｐｈｏｓＰｈｏｌｉｐｉｄＳｙｎｄｒｏｍｅＳｃｏｒｅꎬａＧＡＰＳＳ)ꎬ用以预测５０岁以下ＡＰＳ患者急性冠脉事件的风险ꎮ以上风险分层评分系统有助于临床上判别高危患者以及指导药物治疗ꎮ３ ２㊀ＡＰＳ的治疗进展ａＰＬ反应阳性患者血栓一级预防的推荐方法为:(１)存在创伤㊁感染㊁外科手术㊁长期制动等血栓形成高危因素时强烈推荐低分子肝素(ｌｏｗ￣ｍｏｌｅｃｕｌａｒ￣ｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎꎬＬＭＷＨ)ꎻ(２)ａＰＬ检测 三阳 患者推荐小剂量阿司匹林(ｌｏｗ￣ｄｏｓｅａｓｐｉｒｉｎꎬＬＤＡ)ꎻ(３)并发自身免疫性疾病的患者推荐ＬＤＡ和羟氯喹(ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅꎬＨＣＱ)ꎬ与阿司匹林相比ꎬＨＣＱ是一种有效的一级预防药物[１８]ꎮ血栓的二级预防:在一项真实世界的多中心观察性研究中ꎬＡＰＳ患者初次血栓形成后的５年再发率为每年７ ５/１００人ꎬ口服抗凝剂的停用㊁糖尿病和遗传性血小板增多症是血栓再发的独立危险因素[１９]ꎮ预防血栓再发生的推荐措施是长期口服抗凝剂[２０￣２１]ꎮ抗凝治疗过程中血清学检测指标改善(滴度降低或转阴)并不是停药的指征ꎬ有文献报道停用抗凝药后１~３周内ａＰＬ会迅速回升ꎬ停药后的最初６个月血栓复发风险显著升高[２２]ꎬ但有学者指出部分特定(ａＰＬ持续阴性低血栓风险)的原发性ＡＰＳ患者可以停用抗凝剂或抗血小板药[２３]ꎮ然而ꎬ最近的一项回顾性研究显示ꎬ停用抗凝剂后血栓再发率为２５％ꎬ３例停药２周内发生灾难性ＡＰＳ(ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃＡＰＳꎬＣＡＰＳ)ꎬ无论ａＰＬ检测结果是否转阴性ꎬＡＰＳ患者停止抗凝治疗都有血栓再发的风险[２４]ꎮ因此ꎬＡＰＳ患者停止抗凝治疗应非常慎重ꎮＡＰＳ患者血栓再发时可选择的治疗方案有:抗凝剂联合抗血小板疗法(ＬＤＡ/氯吡格雷)ꎬ加用免疫抑制剂㊁他汀类药物㊁羟氯喹㊁治疗剂量的低分子肝素㊁利妥昔单抗以及造血干细胞移植[２５￣３０]ꎮ口服维生素Ｋ拮抗剂(ｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓꎬＶＫＡ)进行长期抗凝治疗虽是ＡＰＳ的治疗的基础疗法ꎬ但最近几年开发的直接口服抗凝剂(ｄｉｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓꎬＤＯＡＣｓ)ꎬ包括直接抑制Ｘａ因子的利伐沙班(ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ)㊁阿哌沙班(ａｐｉｘａ￣ｂａｎ)和依度沙班(ｅｄｏｘａｂａｎ)以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯(ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)ꎬ与华法林相比具有不经细胞色素Ｐ４５０代谢㊁与食物和药物相互作用少㊁无需监测国际标准化比值(ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒ￣ｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏꎬＩＮＲ)㊁改善生活质量等独特优势ꎮ一项前瞻性研究对５６例应用ＤＯＡＣｓ的ＡＰＳ患者进行平均２２个月的随诊ꎬ显示２例(３ ６％)发生出血事件ꎬ６例(１０ ７％)再发血栓ꎬ静脉血栓栓塞(ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍꎬＶＴＥ)的再发率为每年５ ８/１００病人ꎬ说明ＤＯＡＣｓ治疗ＡＰＳ较为安全[３１]ꎬ但需大规模研究证实ꎮ此外ꎬ在１１１例既往有ＶＴＥ史的ＡＰＳ患者中ꎬ与华法林组相比ꎬ利伐沙班具有降低补体活性的作用ꎬ使这类患者在抗凝的同时额外获益[３２]ꎮ３ ３㊀ａＰＬ相关性血小板减少的治疗推荐ＡＰＳ患者血小板减少的发生率为２９ ６％[３３]ꎬａＰＬ相关性血小板减少通常是轻中度且无临床表现ꎬ大多数患者血小板计数>５０ˑ１０９/Ｌꎬ除了偶尔出现血栓性微血管病变(比如ＣＡＰＳ)外ꎬ出血现象并不常见ꎬ因此ＡＰＳ的血小板减少很少需要治疗[３４]ꎬ密切监测即可ꎮ无血栓的ａＰＬ阳性患者以及有血小板减少表现的ＡＰＳ患者具有血栓形成的高风险ꎬ血小板减少的ａＰＬ阳性患者主要是在具有血管危险因素或ＬＡ阳性的情况下应用阿司匹林或羟基氯喹进行一级血栓预防[２１]ꎮａＰＬ检测阳性㊁出现血小板减少但缺乏ＡＰＳ临床症状的患者可诊断为免疫性血小板减少症(ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａꎬＩＴＰ)ꎬ与ＩＴＰ相似ꎬ因此ＡＰＳ相关的血小板减少症的治疗策略可借鉴ＩＴＰ治疗指南[３５]ꎬ同样在有出血症状的ＡＰＳ患者中也应考虑ＩＴＰ治疗方案[２１]ꎬ具体方案如下:(１)糖皮质激素是ＡＰＳ相关性ＩＴＰ的一线治疗药物ꎬ口服剂量为１~２ｍｇ/(ｋｇ ｄ)ꎬ出现糖皮质激素抵抗或者不耐受者可选用免疫抑制剂ꎬ如硫唑嘌呤和环磷酰胺ꎮ此外ꎬ静脉丙种球蛋白(ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＩＶＩＧ)用于危及生命的大出血或需要快速升高血小板计数患者的治疗ꎮＢ细胞靶向药物在ＡＰＳ治疗中疗效明确ꎬ研究发现ꎬ利妥昔单抗治疗ＡＰＳ后期临床表现(包括血小板减少)及血清学指标均有改善ꎮ脾切除术只用于出现严重出血症状以及对糖皮质激素和免疫抑制剂抵抗的难治性患者ꎮＣＡＰＳ患者出现严重血小板减少时可采用血浆置换疗法ꎮ促血小板生成素受体激动剂可能会增加ＡＰＳ患者血栓风险ꎬ应谨慎使用ꎮ血栓形成与血小板减少相关的出血事件共存时ꎬ若血小板计数达安全水平(>５０ˑ１０９/μｌ)ꎬ则推荐糖皮质激素联合抗凝疗法ꎮ３ ４㊀ＡＰＳ患者妊娠期的治疗策略Ｅｓｐｉｎｏｓａ等[２１]推荐对于无血栓史的ＡＰＳ女性患者采用以下措施:(１)初次妊娠或正常生育史者可密切监测ꎬ无需特殊处理ꎬ但由于ＬＤＡ对子痫前期的有保护作用ꎬ也推荐应用ＬＤＡꎻ(２)早期流产史(妊娠１０周内)者可采用ＬＤＡ单药或ＬＤＡ联合预防剂量的低分子肝素(ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎꎬＬＭＷＨ)ꎻ(３)有妊娠１０周以上胎儿丢失史㊁子痫前期或胎盘功能不全史者采用ＬＤＡ联合预防剂量的ＬＭＷＨꎮ对于有血栓史的ＡＰＳ患者ꎬ妊娠期应用ＬＤＡ联合治疗剂量的ＬＭ￣ＷＨꎮ其中ꎬ产科型ＡＰＳ(Ｏｂｓ￣ＡＰＳ)应将预防剂量的ＬＭＷＨ使用至产后６周ꎬ未接受过产前血栓预防(仅ＬＤＡ)并且无其他血栓危险因素者可以考虑ＬＭＷＨ使用至产后７ｄꎬ如果有其他血栓风险ꎬＬＭＷＨ应延用至产后６周ꎮＭｅｒａｓｈｌｉ等[３６]进一步总结了Ｏｂｓ￣ＡＰＳ治疗方案:(１)反复早期流产(妊娠１０周内)者可采用ＬＤＡ(７５~１００ｍｇ/ｄ)联合预防剂量的普通肝素或ＬＭＷＨꎬ部分患者ＬＤＡ可单独应用ꎻ(２)妊娠晚期并发症(妊娠１０周以上)者采用ＬＤＡ联合预防剂量的普通肝素或ＬＭ￣ＷＨꎻ(３)有血栓史的妊娠期ＡＰＳ患者可采用ＬＤＡ联合治疗剂量的普通肝素或ＬＭＷＨꎮ最近ꎬＥＵＬＡ就ＡＰＳ女性的健康问题和计划生育问题制定了相关建议Ｒ[３７]ꎬ并以证据水平(１~３级)和推荐等级(Ａ~Ｄ级)两项指标来定性每项建议的权重和效力ꎬ其中关于ＡＰＳ患者妊娠期治疗方案ꎬＥＵＬＡＲ推荐采用ＬＤＡ和肝素联合治疗ꎬ以减少不良妊娠结局的风险(表２)ꎮ有关妊娠期ＬＤＡ剂量限制问题ꎬ２０１２年美国胸科医师学会第９版抗血栓治疗及预防指南建议中推荐[３８]ꎬ对于满足ＡＰＳ血清学诊断标准以及在ȡ３次妊娠失败的基础上符合Ｏｂｓ￣ＡＰＳ临床标准的患者建议产前使用普通肝素(预防剂量或中等剂量)或ＬＭＷＨ(预防剂量)联合ＬＤＡ(７５~１００ｍｇ/ｄ) (Ｇｒａｄｅ１Ｂ)ꎮ此外ꎬ一项纳入５例随机对照临床试验(ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒａｉｌꎬＲＣＴ)研究的Ｍｅｔａ分析显示[３９]ꎬ与单用ＬＤＡ相比ꎬＯｂｓ￣ＡＰＳ患者使用肝素￣ＬＤＡ联合疗法的活产率更高ꎬ研究中ＬＤＡ剂量为７５ｍｇ/ｄ或８１ｍｇ/ｄꎮＬＤＡ￣ＬＭＷＨ治疗失败的难治性Ｏｂｓ￣ＡＰＳ患者可以再次尝试ＬＤＡ￣ＬＭＷＨꎬ或加用小剂量糖皮质激素㊁ＩＶＩＧ㊁ＨＣＱ㊁血浆置换或他汀类药物[４０￣４４]ꎮ最近一项回顾性多中心开放性研究显示ꎬ难治性Ｏｂｓ￣ＡＰＳ患者中ＬＡ和ＩｇＧ￣ａＣＬ是最常见的ａＰＬ表型ꎬ４５％的患者出现ａＰＬ 三阳 征ꎬ在ＬＤＡ￣ＬＭ￣ＷＨ基础上加用ＨＣＱ可降低妊娠失败率和子痫前期发生率ꎬ并可改善新生儿的出生体重和Ａｐｇａｒ评分[４５]ꎮ４㊀总结与展望ＡＰＳ的临床表现谱不仅局限于血栓形成和病理性妊娠ꎬ还包括一些易栓状态不能完全解释的其他症状ꎬ同时ａＰＬ也是一组抗磷脂结合蛋白的异质性抗体ꎬ因此ＡＳＰ的诊断标准仍需改进ꎮ近年来ꎬＡＰＳ的研究进展主要是提出了 诊断标准外表２㊀ＥＵＬＡＲ关于ＡＰＳ女性健康㊁计划生育㊁辅助生殖㊁妊娠和绝经期管理的建议[３７]Ｔａｂｌｅ２㊀Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｈｅａｌｔｈａｎｄｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｆａｍｉｌｙｐｌａｎｎｉｎｇꎬａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｍｅｎｏｐａｕｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＰＳ)[３７]优生咨询与危险分层:㊀ＡＰＳ患者(原发ＡＰＳ或ＳＬＥ相关ＡＰＳ)ꎬ危险因素包括高危ａＰＬ谱(ＬＡ㊁多种ａＰＬ㊁中至高滴度ａＰＬ)(１/Ａ)ꎬ与ＳＬＥ并存(２/Ｂ)ＡＰＳ血栓史(２/Ｂ)以及既往不良妊娠并发症(２/Ｂ)㊀血压监测(３/Ｃ)及使用抗血小板和/或抗凝治疗是最重要的基础避孕措施:㊀ＩＵＤ建议用于所有无妇科禁忌证的ＡＰＳ(１/Ａ)㊀ａＰＬ阳性的女性㊁无论是否确诊ＡＰＳ㊁使用激素避孕(孕激素)时必须严格评估血栓风险(２/Ｂ)辅助生殖技术:㊀ａＰＬ阳性患者或ＡＰＳ患者应接受抗凝治疗(使用妊娠期间推荐剂量)和/或低剂量阿司匹林(３/Ｄ)孕期监测:㊀患有ＡＰＳ的妇女应补充多普勒超声和生物指标的辅助胎儿监测ꎬ特别是在第三孕期筛查胎盘功能不全和小于胎龄儿(３/Ｄ)㊀胎儿超声心动图推荐用于疑似胎儿心律失常㊁心肌炎患者ꎬ特别是母亲抗ＳＳＡ抗体和/或抗Ｌａ/ＳＳＢ抗体阳性(２/Ｃ)妊娠期间的辅助治疗:㊀在ＳＬＥ相关ＡＰＳ或原发ＡＰＳꎬ建议ＬＤＡ和肝素联合治疗以减少不良妊娠结局的风险(１/Ａ)㊀和正常人群一样ꎬ患者需补充钙剂㊁维生素Ｄ和叶酸(－/Ｄ)ꎬ确认妊娠后考虑测量血液中维生素Ｄ水平(－/Ｄ)绝经期和ＨＲＴ:㊀对ａＰＬ阳性患者使用ＨＲＴ时应仔细权衡血栓形成和心血管疾病的风险(－/Ｄ)筛查肿瘤:㊀ＡＰＳ患者肿瘤筛查同一般人群(－/Ｄ)ＨＰＶ疫苗:㊀ＨＰＶ疫苗可以用于病情稳定的ＡＰＳ患者(３/Ｄ)ＩＵＤ:宫内节育器ꎻＨＲＴ:激素替代疗法ꎻＨＰＶ:人乳头瘤病毒的临床表现和抗体ꎬ并建立了血栓风险评估体系ꎬ有利于识别高危人群并早期予以干预ꎮ在ＡＰＳ治疗方面ꎬ越来越多的具有高循证医学级别的临床研究证实ꎬ抗血栓疗法是治疗ＡＰＳ的主要方法ꎬ可显著改善患者的治疗结局ꎬ但疗效仍不够满意ꎮ血栓栓塞的ＡＰＳ患者需要长期接受抗凝治疗ꎬ停药需慎重ꎮ随着ＡＰＳ新的致病因子及分子机制研究的进展ꎬ潜在的治疗靶点逐渐被发现ꎬ可能会给ＡＰＳ的治疗带来更多的选择ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]ＳｃｉａｓｃｉａＳꎬＡｍｉｇｏＭＣꎬＲｏｃｃａｔｅｌｌｏＤꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇａｎｔｉｐｈｏｓ￣ｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ: ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓａｎｄｔｅｃｈｎｉｃａｌａｄｖａｎｃｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ１３:５４８￣５６０. [２]ＣａｎａｕｄＧꎬＢｉｅｎａｉｍéＦꎬＴａｂａｒｉｎＦꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍＴＯＲＣｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１４ꎬ３７１:３０３￣３１２.[３]ＣａｎａｕｄＧꎬＬｅｇｅｎｄｒｅＣꎬＴｅｒｚｉＦ.ＡＫＴ/ｍＴＯＲＣｐａｔｈｗａｙｉｎａｎ￣ｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ￣ｒｅｌａｔｅｄｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ:ａｎｅｗｐｌａｙｅｒｉｎｔｈｅｇａｍｅ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１５ꎬ２４:２２７￣２３０.[４]ＦｏｌｔｙｎＺａｄｕｒａＡꎬＭｅｍｏｎＡＡꎬＳｔｏｊａｎｏｖｉｃｈＬꎬｅｔａｌ.ＦａｃｔｏｒＨａｕ￣ｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ４２:１７８６￣１７９３. [５]ＭｅｒｏｎｉＰＬꎬＣｈｉｇｈｉｚｏｌａＣＢꎬＲｏｖｅｌｌｉＦꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎ２０１４:ｍｏｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎬｎｏｖｅｌｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｌａｙｅｒｓａｎｄｅｍｅｒｇｉｎｇｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１４ꎬ１６:２０９.[６]ＮａｙｆｅＲꎬＵｔｈｍａｎＩꎬＡｏｕｎＪꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１３ꎬ５２:１３５８￣１３６７. [７]ＡｂｒｅｕＭＭꎬＤａｎｏｗｓｋｉＡꎬＷａｈｌＤＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆ ｎｏｎ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅ:１４ｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｇｒｅｓｓｏｎＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＡｎｔｉ￣ｂｏｄｉｅｓＴｅｃｈｎｉｃａｌＴａｓｋＦｏｒｃｅＲｅｐｏｒｔｏｎＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＳｙｎｄｒｏｍｅＣｌｉｎｉｃａｌＦｅａｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１５ꎬ１４:４０１￣４１４.[８]ＡｒａｃｈｃｈｉｌｌａｇｅＤＲꎬＭａｃｈｉｎＳＪꎬＭａｃｋｉｅＩＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｎｏｎ￣ｃｒｉｔｅｒｉａｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１５ꎬ１１３:１３￣１９.[９]ＡｍｉｇｏＭＣ.Ｗｈａｔｄｏｗｅｋｎｏｗａｂｏｕｔｔｈｅｃａｒｄｉａｃｖａｌｖｅｌｅｓｉｏｎｉｎｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＰＳ)?[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１４ꎬ２３:１２５９￣１２６１.[１０]ŽｉｇｏｎＰꎬＰｅｒｄａｎＰｉｒｋｍａｊｅｒＫꎬＴｏｍšｉｃ㊅Ｍꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｐｈｏｓｐｈａｔｉ￣ｄｙｌｓｅｒｉｎｅ/ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ[Ｊ/ＯＬ].ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２０１５:９７５７０４[２０１８￣０１￣１０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ４４５２８５８/.[１１]ＡｍｅｎｇｕａｌＯꎬＦｏｒａｓｔｉｅｒｏＲꎬＳｕｇｉｕｒａ￣ＯｇａｓａｗａｒａＭꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａ￣ｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎａｎｔｉｂｏｄｙｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１７ꎬ２６:２６６￣２７６.[１２]ＰｅｒｉｃｌｅｏｕｓＣꎬＦｅｒｒｅｉｒａＩꎬＢｏｒｇｈｉＯꎬｅｔａｌ.ＭｅａｓｕｒｉｎｇＩｇＡａｎｔｉ￣β２￣ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＩａｎｄＩｇＧ/ＩｇＡａｎｔｉ￣ｄｏｍａｉｎＩａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｄｄｓｖａｌｕｅｔｏｃｕｒｒｅｎｔｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌａｓｓａｙｓｆｏｒｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅ[Ｊ/ＯＬ].ＰｌｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１:ｅ０１５６４０７[２０１８￣０１￣０１].ｈｔｔｐ://ｊｏｕｒｎａｌｓ.ｐｌｏｓ.ｏｒｇ/ｐｌｏｓｏｎｅ/ａｒｔｉｃｌｅ?ｉｄ＝１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.０１５６４０７.[１３]ＫｅｌｃｈｔｅｒｍａｎｓＨꎬＣｈａｙｏｕâＷꎬＬａａｔＢ.Ｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｎｔｉ￣ｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｄｏｍａｉｎＩｏｆｂｅｔａ￣２ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＩｉｎａｎｔｉ￣ｐｈｏｓｐｈｏ￣ｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔꎬ２０１７ꎬ４４:４５８￣４６５.[１４]ＹｅｌｎｉｋＣＭꎬＵｒｂａｎｓｋｉＧꎬＤｒｕｍｅｚＥꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｔｒｉｐｌｅａｎ￣ｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｙｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙａｓａｓｔｒｏｎｇｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｏｆｆｉｒｓｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬｉｎａｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｓｔｕｄｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔｈｉｓ￣ｔｏｒｙｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｏｒｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｌｍｏｒｂｉｄｉｔｙ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１７ꎬ２６:１６３￣１６９.[１５]ＳｃｉａｓｃｉａＳꎬＳａｎｎａＧꎬＭｕｒｒｕＶꎬｅｔａｌ.ＧＡＰＳＳ:ｔｈｅｇｌｏｂａｌａｎｔｉ￣ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓｃｏｒｅ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１３ꎬ５２:１３９７￣１４０３.[１６]ＳａｖｉｎｏＳꎬＧｉｏｖａｎｎｉＳꎬＶｅｒｏｎｉｃａＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｇｌｏｂａｌａｎｔｉ￣ｐｈｏｓ￣ｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓｃｏｒｅｉｎｐｒｉｍａｒｙＡＰＳ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１５ꎬ５４:１３４￣１３８.[１７]ＲａｄｉｎＭꎬＳｃｈｒｅｉｂｅｒＫꎬＣｏｓｔａｎｚｏＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅａｄｊｕｓｔｅｄＧｌｏｂａｌＡｎｔｉｐｈｏｓＰｈｏｌｉｐｉｄＳｙｎｄｒｏｍｅＳｃｏｒｅ(ａＧＡＰＳＳ)ｆｏｒｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｙｏｕｎｇＡＰＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２４０:７２￣７７.[１８]ＱｕｓｈｍａｑＮＡꎬＡｌ￣ＥｍａｄｉＳＡ.ＲｅｖｉｅｗｏｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｉｎａＰＬｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ:Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙ[Ｊ/ＯＬ].ＩＳＲＮＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ２０１４:３４８７２６[２０１８￣０１￣１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ ｎｃｂｉ ｎｌｍ ｎｉｈ ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ４０４０２０９/.[１９]ＢａｚｚａｎＭꎬＶａｃｃａｒｉｎｏＡꎬＳｔｅｌｌａＳꎬｅｔａｌ.Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎ￣ｔｉｐｈｏｓｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ:Ａｒｅａｌｗｏｒｌｄｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ(ｔｈｅＰｉｅｄｍｏｎｔｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ)[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１６ꎬ２５:４７９￣４８５.[２０]Ｒｕｉｚ￣ＩｒａｓｔｏｒｚａＧꎬＣｕａｄｒａｄｏＭＪꎬＲｕｉｚ￣ＡｒｒｕｚａＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ｂａｓｅｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｍａｎａｇｅ￣ｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ:ＲｅｐｏｒｔｏｆａＴａｓｋＦｏｒｃｅａｔｔｈｅ１３ｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｇｒｅｓｓｏｎＡｎ￣ｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１１ꎬ２０:２０６￣２１８. [２１]ＥｓｐｉｎｏｓａＧꎬＣｅｒｖｅｒａＲ.Ｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｌｉｇｈｔｓａｎｄｓｈａｄｏｗｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ１１:５８６￣５９６.[２２]Ｇóｍｅｚ￣ＰｕｅｒｔａＪＡꎬＣｅｒｖｅｒａＲ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１４ꎬ４８￣４９:２０￣２５.[２３]ＣｏｌｏｍａＢａｚ ｎＥꎬＤｏｎａｔｅＬóｐｅｚＣꎬＭｏｒｅｎｏＬｏｚａｎｏＰꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓ￣ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｏｒａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｍａｙｂｅｓａｆｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｗｈｅｎａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｂｅｃａｍｅｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｎｅｇａｔｉｖｅ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１３ꎬ５６:３５８￣３６１.[２４]ＣｏｍａｒｍｏｎｄＣꎬＪｅｇｏＰꎬＶｅｙｓｓｉｅｒ￣ＢｅｌｏｔＣꎬｅｔａｌ.Ｃｅｓｓａｔｉｏｎｏｆｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２０１７ꎬ２６:１２９１￣１２９６.[２５]ＳａａｄｏｕｎＤꎬＰｉｅｔｔｅＪＣꎬＷａｈｌＤꎬｅｔａｌ.Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｐｈｏｓ￣ｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＲｅｖＭｅｄＩｎｔｅｒｎｅꎬ２０１２ꎬ３３:２１７￣２２２. [２６]Ｌóｐｅｚ￣ＰｅｄｒｅｒａＣꎬＲｕｉｚ￣ＬｉｍóｎＰꎬＡｇｕｉｒｒｅＭ ꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎｏｎｔｈｅｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓｔａｔｕｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１１ꎬ７０:６７５￣６８２.[２７]ＢｅｌｉｚｎａＣ.Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅａｓａｎａｎｔｉ￣ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｉｎａｎｔｉｐｈｏｓ￣ｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１５ꎬ１４:３５８￣３６２. [２８]ＶａｒｇａｓｈｉｔｏｓＪＡꎬＡｔｅｋａｂａｒｒｕｔｉａＯꎬＳａｎｇｌｅＳꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１１ꎬ７０:１６５２￣１６５４.[２９]ＰｏｎｓＩꎬＥｓｐｉｎｏｓａＧꎬＣｅｒｖｅｒａＲ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ２４ｃａｓｅｓｆｒｏｍｔｈｅｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＭｅｄＣｌｉｎ(Ｂａｒｃ)ꎬ２０１５ꎬ１４４:９７￣１０４.[３０]ＬｅｏｎｅＡꎬＲａｄｉｎＭꎬＡｌｍａｒｚｏｏｑｉＡＭꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓａｎｄａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ａｕｔｏ￣ｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１７ꎬ１６:４６９￣４７７.[３１]ＭａｌｅｃＫꎬＧóｒａｌｃｚｙｋＴꎬＵｎｄａｓＡ.Ｔｈｅｕｓｅｏｆｄｉｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇ￣ｕｌａｎｔｓｉｎ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１５２:９３￣９７.[３２]ＡｒａｃｈｃｈｉｌｌａｇｅＤＲꎬＭａｃｋｉｅＩＪꎬＥｆｔｈｙｍｉｏｕＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎｌｉｍｉｔｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｗａｒｆａｒｉｎｉｎａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏ￣ｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１６ꎬ１４:２１７７￣２１８６.[３３]ＣｅｒｖｅｒａＲꎬＢｏｆｆａＭＣꎬＫｈａｍａｓｈｔａＭＡꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｕｒｏ￣Ｐｈｏｓｐｈｏ￣ｌｉｐｉｄｐｒｏｊｅｃｔ:ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎＥｕｒｏｐｅ[Ｊ].Ｌｕｐｕｓꎬ２００９ꎬ１８:８８９￣８９３.[３４]ＦｏｒａｓｔｉｅｒｏＲ.Ｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１７Ｓｕｐｐｌ１:Ｓ１５３￣Ｓ１５５.[３５]Ａｒｔｉｍ￣ＥｓｅｎＢꎬＤｉｚ￣ＫｕｃｕｋｋａｙａＲꎬＩｎａｎｃＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａｉｎａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＲｈｅｕｍａｔｏｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１７:１４. [３６]ＭｅｒａｓｈｌｉＭꎬＮｏｕｒｅｌｄｉｎｅＭＨꎬＵｔｈｍａｎＩꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ４５:６５３￣６６２.[３７]ＡｎｄｒｅｏｌｉＬꎬＢｅｒｔｓｉａｓＧＫꎬＡｇｍｏｎ￣ＬｅｖｉｎＮꎬｅｔａｌ.ＥＵＬＡＲｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎ ｓｈｅａｌｔｈａｎｄｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｆａｍｉｌｙｐｌａｎｎｉｎｇꎬａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｍｅｎｏｐａｕｓｅｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓａｎｄ/ｏｒａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１７ꎬ７６:４７６￣４８５. [３８]ＢａｔｅｓＳＭꎬＧｒｅｅｒＩＡꎬＭｉｄｄｅｌｄｏｒｐＳꎬｅｔａｌ.ＶＴＥꎬｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａꎬａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙꎬａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙ:ＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬ９ｔｈｅｄ:ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＥｖｉｄｅｎｃｅ￣ＢａｓｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｃｈｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１４１(２Ｓｕｐｐｌ):ｅ６９１Ｓ￣ｅ７３６Ｓ[２０１８￣０１￣２８].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ ｎｃｂｉ ｎｌｍ ｎｉｈ ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ３２７８０５４/. [３９]ＭａｋＡꎬＣｈｅｕｎｇＭＷꎬＣｈｅａｋＡＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｒｉｎａｎｄａｓｐｉｒｉｎｉｓｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏａｓｐｉｒｉｎａｌｏｎｅｉｎｅｎｈａｎｃｉｎｇｌｉｖｅｂｉｒｔｈｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐｒｅｇｎａｎｃｙｌｏｓｓａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｔｉ￣ｐｈｏｓｐｈｏ￣ｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓａｎｄｍｅｔａ￣ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１０ꎬ４９:２８１￣２８８.[４０]ＢｒａｍｈａｍＫꎬＴｈｏｍａｓＭꎬＮｅｌｓｏｎ￣ＰｉｅｒｃｙＣꎬｅｔａｌ.Ｆｉｒｓｔ￣ｔｒｉｍｅｓｔｅｒｌｏｗ￣ｄｏｓｅｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｒｅ￣ｌａｔｅｄｐｒｅｇｎａｎｃｙｌｏｓｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１１７:６９４８￣６９５１. [４１]ＴｅｎｔｉＳꎬＣｈｅｌｅｓｃｈｉＳꎬＧｕｉｄｅｌｌｉＧＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｓａｎｄａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ｈｏｗꎬｗｈｅｎａｎｄｗｈｙ?Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１６ꎬ１５:２２６￣２３５.[４２]ＳｃｉａｓｃｉａＳꎬＨｕｎｔＢＪꎬＴａｌａｖｅｒａ￣ＧａｒｃｉａＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ/ＯＬ].ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌꎬ２０１６ꎬ２１４:２７３[２０１８￣０２￣２２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｊｏｇ.ｏｒｇ/ａｒ￣ｔｉｃｌｅ/Ｓ０００２￣９３７８(１５)０１１９２￣８/ｆｕｌｌｔｅｘｔ.[４３]ＭｅｋｉｎｉａｎＡꎬＫａｙｅｍＧꎬＣｏｈｅｎＪꎬｅｔａｌ.ＯｂｓｔｅｔｒｉｃａｌＡＰＳ:Ｉｓｔｈｅｒｅａｐｌａｃｅｆｏｒａｄｄｉｔｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｏａｓｐｉｒｉｎ￣ｈｅｐａｒｉｎｃｏｍｂｉｎａ￣ｔｉｏｎ?[Ｊ].ＧｙｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔＦｅｒｔｉｌＳｅｎｏｌꎬ２０１７ꎬ４５:３７￣４２. [４４]ＬｅｆｋｏｕＥꎬＭａｍｏｐｏｕｌｏｓＡꎬＤａｇｋｌｉｓＴꎬｅｔａｌ.Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎｉｍｐｒｏｖｅｓｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｒｅ￣ｆｒａｃｔｏｒｙｔｏａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１６ꎬ１２６:２９３３￣２９４０.[４５]ＭｅｋｉｎｉａｎＡꎬＡｌｉｊｏｔａｓ￣ＲｅｉｇＪꎬＣａｒｒａｔＦꎬｅｔａｌ.Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｂｓｔｅｔｒｉ￣ｃａｌａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ:ＦｅａｔｕｒｅｓꎬｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｉｎａＥｕｒｏｐｅａｎｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１７ꎬ１６:７３０￣７３４.(收稿日期:２０１８￣０２￣０３)。
低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在SLE的作用机制研究进展
低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在SLE的作用机制研究进展王旋; 付萍【期刊名称】《《皮肤病与性病》》【年(卷),期】2019(041)005【总页数】4页(P652-655)【关键词】低密度中性粒细胞; 中性粒细胞胞外诱捕网; 系统性红斑狼疮; 靶向治疗【作者】王旋; 付萍【作者单位】昆明医科大学第二附属医院云南昆明650101【正文语种】中文【中图分类】R593.24+1; R751.02中性粒细胞是人体血液中计数最多的白细胞，约占外周血白细胞总数的50%～70%，具有趋化、吞噬、杀菌等多种生物学功能，是宿主防御病原体的第一道防线，其杀灭微生物的作用受多种方式调节，例如通过脱颗粒释放中性粒细胞颗粒中的抗菌肽〔包括髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil elastase，NE）、基质金属蛋白酶〕，通过产生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在溶酶体里吞噬和降解细菌，以及通过释放一种称为中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs）的由染色质与颗粒肽结合形成的网状组织，从而固定和清除微生物并激活其他免疫细胞[1]。
中性粒细胞形成NETs结构并发生自身死亡的过程被称为NETosis，中性粒细胞和NETosis在健康个体的先天性免疫防御中具有重要的生理作用。
然而如果由于NETs的过量产生或吞噬系统障碍而导致清除功能下降，生物个体将面临大量的化学性和酶促修饰，继而产生免疫学上的新表位，易于导致抗组蛋白、抗DNA 抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（Antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）的生成。
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病。
211001950_中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展
畜牧兽医学报 2023,54(3):889-899A c t aV e t e r i n a r i a e tZ o o t e c h n i c aS i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.03.004开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展姜慧华1,李 宁1,徐 磊2,郭抗抗1*(1.西北农林科技大学动物医学院,杨凌712100;2.西北农林科技大学生命科学学院,杨凌712100)摘 要:中性粒细胞约占哺乳动物白细胞总数的50%~70%,是机体应对病原体入侵的第一道防线之一㊂中性粒细胞在动物机体先天免疫应答中发挥重要作用,通过吞噬㊁脱颗粒㊁形成胞外诱捕网等方式抑制或清除多种侵入的病原体㊂中性粒细胞胞外诱捕网(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s ,N E T s )是中性粒细胞受包括病原体在内的激活剂刺激后向胞外分泌的由D N A ㊁颗粒蛋白和组蛋白等构成的纤维网状结构㊂最初,研究者们发现N E T s 在抗细菌感染中发挥重要作用,可将细菌局限在感染部位,抑制或杀死细菌㊂随着研究的逐渐深入和发展,发现N E T s 除了在细菌感染方面发挥抗菌作用外,在真菌㊁寄生虫和病毒的感染过程中也有重要的抵御作用㊂但是,病原体会进化出各种逃避策略,抑制N E T s 的抗性㊂甚至有些病原体还利用N E T s 促进感染,导致病患难以恢复健康㊂本文重点对病原感染过程中N E T s 的形成㊁诱导因素和作用等进行论述,以期为病原感染机制的研究提供新的思路,也为各种病原体感染的防控提供新的途径㊂关键词:中性粒细胞;胞外诱捕网;病原感染中图分类号:Q 256 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)03-0889-11收稿日期:2022-03-07基金项目:国家自然科学基金(31672580)作者简介:姜慧华(1997-),女,壮族,广西贵港人,硕士生,主要从事分子病原学与免疫学研究,E -m a i l :3462350283@q q .c o m *通信作者:郭抗抗,主要从事分子病原学与免疫学研究,E -m a i l :gu o k k 2007@n w s u a f .e d u .c n R e s e a r c hP r o g r e s s o n t h eR o l e o fN e u t r o ph i l E x t r a c e l l u l a r T r a p s i nP a t h o ge n i c I nf e c t i o n J I A N G H u i h u a 1,L IN i ng 1,X U L e i 2,G U O K a n g k a n g1*(1.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,N o r t h w e s t A&F U n i v e r s i t y ,Y a n g l i n g 712100,C h i n a ;2.C o l l e g e o f L i f eS c i e n c e s ,N o r t h w e s t A&F U n i v e r s i t y ,Y a n g l i n g 712100,C h i n a )A b s t r a c t :N e u t r o p h i l sm a k eu p a p p r o x i m a t e l y 50%~70%o f a l lm a m m a l i a nl e u k o c yt e sa n da r e c o n s i d e r e d a p a r t o f t h eb o d y s f i r s t l i n eo f d e f e n s e a g a i n s t p a t h o g e n i n v a s i o n .N e u t r o p h i l s p l a ya n i m p o r t a n t r o l e i n t h e i n n a t e i m m u n e r e s p o n s e o f t h e a n i m a lb o d y ,s u p p r e s s i n g o r e l i m i n a t i n g av a r i e t y o f i n v a d i n gp a t h o g e n s t h r o u g h p h a g o c y t o s i s ,d e gr a n u l a t i o n a n d t h e f o r m a t i o no f e x t r a c e l -l u l a r t r a p s .N e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s (N E T s )a r e f i b r o u sn e t w o r kc o n s i s t o fD N A ,gr a n u -l i n s a n dh i s t o n e s t h a t a r es e c r e t e de x t r a c e l l u l a r l y b y n e u t r o p h i l sa f t e rs t i m u l a t e db y a c t i v a t o r s ,i n c l u d i n gp a t h o g e n s .I n i t i a l l y ,r e s e a r c h e r s f o u n d t h a tN E T s p l a y e da n i m p o r t a n t r o l e i n f i g h t i n g b a c t e r i a l i n f e c t i o n s b y c o n f i n i n g b a c t e r i a t o t h e s i t e o f i n f e c t i o n a n d i n h i b i t i n g o r k i l l i n gt h e m.A s r e s e a r c h g r a d u a l l yp r o g r e s s e d a n dd e v e l o p e d ,i t i s f o u n d t h a tN E T s n o t o n l yp l a ye d a n a n t i b a c t e -r i a l r o l e i nb a c t e r i a l i nf e c t i o n s ,b u t a l s oh a d a n i m p o r t a n t r o l e i nd e f e n d i ng a g a i n s t f u n g a l ,pa r a -s i t i c a n dv i r a l i n f e c t i o n s .H o w e v e r ,p a t h o g e n sh a v ee v o l v e dv a r i o u s e v a s i o ns t r a t e gi e s t o i n h i b i t Copyright ©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷t h e r e s i s t a n c e o fN E T s.S o m e p a t h o g e n s e v e nu t i l i z eN E T s t o p r o m o t e i n f e c t i o n,m a k i n g i t d i f f i-c u l t f o r p a t i e n t s t o r e c o v e r.T h i s r e v i e w f o c u s e s o n t h e f o r m a t i o n o fN E T s,i n d u c i n g f a c t o r s a n d r o l e s o fN E T sd u r i n g p a t h o g e n i c i n f e c t i o n s,w i t h a v i e w t o p r o v i d i n g n e w i d e a s f o r t h e s t u d y o f p a t h o g e n i c i n-f e c t i o nm e c h a n i s m s a n dn e ww a y s t o p r e v e n t a n d c o n t r o l i n f e c t i o n s b y v a r i o u s p a t h o g e n s.K e y w o r d s:n e u t r o p h i l s;e x t r a c e l l u l a r t r a p s;p a t h o g e n i c i n f e c t i o n*C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:G U O K a n g k a n g,E-m a i l:g u o k k2007@n w s u a f.e d u.c n中性粒细胞来源于粒细胞-单核细胞祖细胞,是哺乳动物外周血中含量最丰富的白细胞㊂中性粒细胞作为动物机体固有免疫系统和获得性免疫系统抵御入侵病原体的第一道防线,通过吞噬㊁脱颗粒和产生活性氧起到宿主防御作用㊂特别是在机体发生感染时,中性粒细胞可向炎症部位趋化游走,与细菌相遇后被激活,将细菌吞噬形成吞噬体,活性氧在吞噬体膜上形成,细胞脱颗粒,颗粒与吞噬体融合,释放抗菌肽和酶,在吞噬体内高浓度的活性氧和抗菌肽负责清除细菌㊂对抗体积较小的病原微生物如细菌时,中性粒细胞优先发挥吞噬作用,而在对抗积较大的病原微生物如真菌菌丝时则似乎倾向于形成中性粒细胞胞外诱捕网[1]㊂大多数研究表明,中性粒细胞胞外诱捕网在细菌㊁真菌㊁寄生虫和病毒感染中都能发挥一定的抵御作用,防止病原体的进一步传播和生存㊂但是,越来越多的证据表明,有些病原体可进化出生存策略,甚至一些研究发现,N E T s起到了促进疾病发生发展的负面作用㊂本文就中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染方面的研究进展进行综述㊂1N E T s的发现和基本组成成分1996年,T a k e i等[2]用十四烷酸佛波醇酯(p h o r b o lm y r i s t a t e a c e t a t e,P MA)刺激人中性粒细胞后,发现细胞出现与凋亡和坏死完全不同的快速死亡现象,表现为中粒细胞的分叶核退缩㊁扩散,继而核膜破裂,核内成分释放到细胞质,细胞膜破裂,导致中性粒细胞最终死亡㊂2004年,B r i n k m a n n 等[3]研究发现,活化的中性粒细胞胞外形成的物理性屏障可杀灭其中的细菌,并首次将之定义为中性粒细胞胞外诱捕网(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s, N E T s)㊂2007年,F u c h s等[4-5]认为N E T s的形成是一种新的不同于细胞坏死和细胞凋亡的细胞死亡程序所控制的,可将中性粒细胞产生和释放N E T s 的过程定义为N E T o s i s㊂进一步研究发现,N E T s 的形成并不一定会导致中性粒细胞死亡,2018年细胞死亡命名委员会(N o m e n c l a t u r eC o m m i t t e eo n C e l lD e a t h,N C C D)建议用N E T s或N E T形成来描述这种现象[6]㊂除中性粒细胞能够产生这种胞外结构之外,肥大细胞[7]㊁嗜酸性粒细胞[8]和巨噬细胞[9]等也可以产生,因此对类似中性粒细胞胞外诱捕网这样的胞外结构更广泛的定义是胞外诱捕网(e x-t r a c e l l u l a r t r a p s,E T s)[10]㊂对N E T s的组成成分分析表明,其中主要包括细胞D N A㊁组蛋白和颗粒蛋白等㊂D N A是N E T s 的骨干部分,其他蛋白成分附着于D N A骨干结构上㊂D N A主要是核源D N A,线粒体D N A也可能是N E T s的成分[11]㊂组蛋白主要有H1㊁H2A㊁H2B㊁H3和H4等5种㊂颗粒蛋白主要包括中性粒细胞弹性酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e,N E)㊁髓过氧化物酶(m y e l o p e r o x i d a s e,M P O)㊁组织蛋白酶G㊁乳铁蛋白和明胶酶等㊂通过高分辨率扫描电子显微镜观察发现,N E T s呈现无膜包被的纤维网状结构,由直径为15~17n m的D N A纤维和直径约为25n m的球形蛋白质结构域组成,该结构非常脆弱,难以提取和纯化[3]㊂大多数文章描述N E T s的形状为纤维网状结构,也有文章表述为云雾状结构[12]㊂目前在针对N E T s的组成成分进行研究的过程中,主要针对蛋白(如M P O和N E等),使用了诸多方法如免疫荧光㊁免疫组织化学㊁免疫印迹㊁活细胞成像㊁活体显微镜㊁D N A插入染色技术等[13]㊂2诱导N E T s形成的因素诱导N E T s产生的因素较多,根据现有的诱导剂自身是否具有生命特征,大体上可分为生物性和非生物性诱导因素㊂生物性诱导因素主要包括细菌㊁支原体㊁螺旋体㊁真菌㊁病毒㊁寄生虫等的感染,细菌和真菌感染与N E T s的形成研究报道较多,其他如支原体㊁螺旋体㊁寄生虫和病毒的研究报道则较少㊂非生物性诱导因素如P MA㊁脂多糖(l i p o p o-l y s a c c h a r i d e,L P S)和白介素-8(i n t e r l e u k i n,I L-8)等,这些因素可能参与到中性粒细胞产生N E T s的生物学事件中,例如可能与染色质的解聚存在关系㊂098Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展S t r a n d i n等[14]认为,普马拉汉坦病毒直接诱导N E T s形成的证据不足,但是体外试验证明,中性粒细胞是由被汉坦病毒感染的内皮细胞激活的㊂因此,这些诱导因素可能是直接或间接诱导N E T s形成的,目前常见的诱导因素如表1所示㊂表1可诱导N E T s形成的因素汇总T a b l e1S u m m a r y o f t h e f a c t o r s t h a t c a n i n d u c e t h e f o r m a t i o no fN E T s类别C a t e g o r i e s诱导因素I n d u c i n g f a c t o r s研究报道的具体诱导物S p e c i f i c i n d u c e r s r e p o r t e d i n s t u d i e s生物性B i o l o g i c a l细菌B a c t e r i a伤寒沙门菌㊁弗氏志贺菌㊁金黄色葡萄球菌[3]㊁大肠杆菌[15]㊁结核分枝杆菌[16]㊁霍乱弧菌[17]㊁铜绿假单胞菌[18]㊁肺炎链球菌[19]㊁猪链球菌[20]等支原体M y c o p l a s m a肺炎支原体[21]㊁牛支原体[22]㊁无乳支原体[23]等螺旋体S p i r o c h e t e s伯氏疏螺旋体[24]等真菌F u n g u s白色念珠菌[25]㊁烟曲霉菌[26]㊁巴西副囊球菌[27]㊁新生隐球菌[28]等寄生虫P a r a s i t e s利什曼原虫[29]㊁弓形虫[12]㊁日本血吸虫[30]㊁捻转血矛线虫[31]㊁粪类圆线虫[32]等病毒V i r u s艾滋病病毒[33]㊁白血病病毒[34]㊁乙型肝炎病毒[35]㊁鼻病毒[36]㊁呼吸道合胞病毒[37]㊁登革热病毒[38]㊁流感病毒[19]㊁汉坦病毒[14]㊁新型冠状病毒[39]等非生物性N o n-b i o l o g i c a l P MA㊁L P S㊁I L-8[3]㊁粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子㊁T o l l样受体4[40]㊁补体因子5a[11]等3N E T s的形成过程N E T s的形成是一个复杂的动态过程,依赖于多种信号分子和信号通路,目前对于其形成机制的描述众说纷纭㊂在N E T s形成过程中,中性粒细胞的形态发生了一系列的变化㊂F u c h s等[4]以20n m o l㊃L-1的P MA刺激人中性粒细胞60m i n 后,发现细胞核小叶开始消失,染色质开始解致密,此时核膜仍保持完整,但内外核膜间隙扩张;在120m i n时,核膜形成明显囊泡;180m i n时,核膜分解成许多小泡,染色质解致密,大部分颗粒消失㊂T a b r i z i等[41]认为,N E T s形成的生物学步骤主要包括核膜破裂㊁染色质逐步解凝㊁中性粒细胞弹性酶转移㊁组蛋白加工,最终形成N E T s㊂根据中性粒细胞在N E T s形成过程中是否会发生死亡,可将N E T s 形成分为自杀型N E T s形成和活性型N E T s形成㊂但目前对于N E T s形成机制还没有形成系统的理论或学说,自杀型N E T s的形成机制是最早被描述的㊂研究表明,活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s, R O S)的产生有利于N E T s的形成㊂一些活性氧如单线态氧(1O2)㊁H O C l㊁H2O2等可以诱导中性粒细胞产生N E T s[42-43]㊂P MA等可促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(n i c o t i n a m i d ea d e n i n ed i n u-c l e o t i d e p h o s p h a t e o x i d a s e,N O X)在吞噬体膜或细胞质上的组装和激活,诱导R O S的产生[4]㊂研究表明,R a f-M E K-E R K通路位于N O X的上游,调控R O S的产生[44]㊂但也存在不依赖于N O X的线粒体R O S,可由线粒体D N A诱导产生[45-46]㊂R O S损伤分泌颗粒和溶酶体的膜,导致N E从嗜蓝颗粒中释放㊂N E首先转移至细胞核,切割部分特定的组蛋白,促进染色质解聚㊂随后,M P O也从嗜蓝颗粒从释放,与N E协同驱动促进染色质解凝[47]㊂P MA 与蛋白激酶C(p r o t e i nk i n a s eC,P K C)结合[2],诱导胞内钙离子释放,进而激活肽精氨酸脱亚胺酶4 (p e p t i d y l a r g i n i n ed e i m i n a s e,P A D4)㊂P A D4又称为P A D I4或P A D V,首次在人白血病细胞H L-60中被发现,在外周血中性粒细胞中高表达[48-49]㊂P A D4可使组蛋白H2A㊁H3和H4的精氨酸残基脱亚氨基形成瓜氨酸残基,正电荷减少,与D N A的静电结合力减弱,染色质从而解凝[50]㊂可见,N E T s 形成过程中的核心过程是染色质解凝,需要R O S㊁N E㊁M P O以及P A D4等的参与;之后细胞核膜破裂,解聚的染色质被释放至胞质,并与胞质中的其他198Copyright©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷物质如M P O和N E等颗粒蛋白一起通过G a s d e r-m i nD(G S D M D)孔或由G S D M D驱动的膜撕裂排放到胞外空间,并导致了中性粒细胞的死亡[51]㊂N E T s的形成机制如图1所示㊂图1N E T s的形成机制示意图F i g.1T h e s c h e m a t i c d i a g r a mo f t h e f o r m a t i o nm e c h a n i s mo fN E T s大多数观点认为,R O S㊁P A D4在N E T s的形成过程中是不可或缺的,在N E T s形成中使用它们的抑制剂时可以抑制N E T s的形成㊂N O X抑制剂如二苯基碘铵(d i p h e n y l i o d o n i u m,D P I)和罗布宁在以利什曼原虫或P MA作为刺激物刺激中性粒细胞时可使N E T s的产生减少[52]㊂慢性肉芽肿病患者由于缺乏N O X-2,其中性粒细胞无法产生R O S,在P MA应答时不会形成N E T s[53]㊂但也有研究认为R O S并不是不可或缺的,R o c h a e l等[52]将利什曼原虫前鞭毛体与人中性粒细胞共孵育10m i n后产生N E T s,认为N E T s形成的早期/快速机制依赖于N E活性,不依赖于R O S的释放㊂其他的刺激物如活化的血小板㊁白色念珠菌㊁肿瘤坏死因子-α及免疫复合物等亦可产生上述类似的R O S非依赖诱导N E T s形成的作用[54]㊂P A D4选择性可逆抑制剂G S K484预处理中性粒细胞,再以P MA刺激,发现能消除组蛋白H3的瓜氨酸化,抑制N E T s形成[43,55]㊂4N E T s在病原感染中的作用N E T s可捕获㊁抑制或杀灭细菌㊁真菌㊁寄生虫和病毒等多种病原体,诱导机体产生抗感染免疫,形成宿主防御㊂但是病原体可能会通过形成N E T s抑制因子和N E T s降解因子等,阻断或抑制N E T s形成所依赖的某些细胞信号通路等,逃脱N E T s的作用㊂此外,N E T s在病原感染中可能会被利用以进一步增强感染,或者介导组织损伤,加重疾病的严重程度㊂4.1N E T s在细菌感染中的作用细菌感染时中性粒细胞会形成N E T s来捕获细菌㊁支原体和螺旋体,N E T s的多个组分如D N A㊁N E和组蛋白等可通过破坏细菌细胞膜完整性或降解毒力因子等方式杀死部分细菌㊂胞外D N A具有快速杀菌活性,螯合表面结合的阳离子,可破坏细菌细胞膜完整性和溶解细菌[18]㊂N E可降解革兰阴性菌的毒力因子,可杀死金黄色葡萄球菌和弗氏杆菌㊂纯化的组蛋白H2A能够杀死弗氏志贺菌㊁鼠伤寒沙门菌和金黄色葡萄球菌[3]㊂然而细菌会进化形成逃避策略,目前已知部分细菌如马链球菌㊁肺炎支原体和牛支原体等可通过分泌胞外核酸酶降解N E T s的D N A骨干等,以逃脱N E T s的杀菌作用㊂马链球菌分泌的胞外核酸酶E N u c和5N u c通过降解N E T s的D N A骨干并产生脱氧腺苷,损害巨噬细胞的吞噬活性而避免被清除[56]㊂肺炎支原体分泌的核酸酶M p n491可降解N E T s,造成肺炎支原体的持续感染[21]㊂牛支原298Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展体的核酸酶抑制了N E T s的形成,添加的乙二胺四乙酸能螯合核酸酶活性所依赖的钙离子,从而显著提升N E T s存在下对牛支原体的杀伤力[22]㊂除牛支原体外,一些细菌的胞外核酸酶活性可能与多种金属离子有关,李琦等[57]发现,有些金属离子对猪霍乱沙门菌胞外核酸酶活性有促进作用㊂或许,通过减少金属离子抑制胞外核酸酶活性,从而提升N E T s的杀伤力不失为一种良策㊂部分证据显示,细菌可能通过杀死或抑制吞噬细胞,或降解N E T s作为生长因子来增强细菌感染㊂B h a t t a c h a r y a等[58]认为,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜通过释放杀白细胞素和γ-溶血素A B 诱导N E T s的形成,但是这两种毒力因子导致与N E T s相关的中性粒细胞死亡,阻止中性粒细胞清除生物膜细菌,N E T s的杀菌活性失效,这提示N E T s可能会无意中增强细菌的持续感染,使慢性感染的预后复杂化㊂此外,细菌会劫持宿主成分如D N A等来形成生物膜,因此N E T s可能参与细菌生物膜的形成[59]㊂同样地,d eB u h r等[60]认为胸膜肺炎放线菌不仅利用宿主核酸酶D N a s e1或其他共感染细菌如猪链球菌的核酸酶降解N E T s来逃避N E T s的抗菌作用,还利用降解的N E T s作为它自身生长所需因子即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的来源㊂4.2N E T s在真菌感染中的作用N E T s对真菌感染也具有抑制作用,通过分泌颗粒蛋白,如钙卫蛋白等螯合真菌生长所需的金属离子,或者以其网状物理屏障帮助捕获和固定真菌以限制其扩散传播从而抑制或杀死真菌㊂U r b a n 等[25]通过试验证明,白色念珠菌可诱导N E T s的产生,N E T s分泌的颗粒蛋白介导部分真菌在细胞外杀伤㊂N E T s的组分钙卫蛋白通过螯合真菌生长所需的锌离子,在低浓度下可逆抑制曲霉菌的生长,在高浓度下导致不可逆的曲霉菌生长受抑制,从而减少曲霉菌病感染[26]㊂巴西副囊球菌与人中性粒细胞的模式识别受体d e c t i n-1受体结合诱导N E T s的产生,N E T s负责捕获酵母细胞,促进其固定以防止感染传播,并有助于细胞外杀伤[27]㊂同样地,真菌也能进化形成逃逸机制,一些真菌可通过抑制或阻断某些细胞信号通路使N E T s生成减少或不能生成㊂新生隐球菌的荚膜成分葡萄糖醛酸多糖通过抑制活性氧的产生导致人中性粒细胞产生N E T s减少,帮助真菌的扩散传播和加重疾病[28]㊂白色念珠菌生物膜的细胞外基质中存在调节N E T s抗性的甘露聚糖基因,与抑制中性粒细胞产生R O S相关,损害了N E T s的释放,从而允许真菌存活和传播[61]㊂同样地,光滑念珠菌生物膜的形成涉及富含多糖的细胞外基质的产生,这些基质中特有的多糖与N E T s的受损有关,可导致N E T s释放延迟,从而抵抗吞噬细胞的攻击[62]㊂N E T s的存在可能会增加某些真菌性疾病的易感性,或者被利用以增加真菌的感染能力㊂许向华等[63]利用烟曲霉对患有2型糖尿病小鼠和无糖尿病小鼠进行气道感染,在患病小鼠上发现,其真菌负荷㊁炎症水平以及肺部的组蛋白3的水平显著高于对照组,这提示由于N O X异常导致的N E T s释放增多可能会增加糖尿病小鼠易感侵袭性曲霉菌病㊂还有研究认为,N E T s的蛋白质成分如N E和M P O 等几种蛋白质混合物黏附在白色念珠菌细胞表面,并与真菌细胞壁蛋白如凝集素样序列蛋白家族A l s3的黏附素㊁烯醇化酶㊁糖异构酶和磷酸甘油酸突变酶相互作用,大大增加了病原体对人类上皮细胞的破坏能力,影响N E T s的诱捕效果,增加真菌在宿主上的进一步定植[64]㊂4.3N E T s在寄生虫感染中的作用在寄生虫感染中N E T s可发挥其物理屏障作用,以其纤维网状结构诱捕寄生虫,通过与其他免疫细胞协同杀死寄生虫,或者通过分泌其组分如组蛋白和颗粒酶等使寄生虫的存活率或入侵率降低㊂粪圆线虫幼虫可以触发中性粒细胞和巨噬细胞释放E T s,被E T s诱捕,但不能被E T s杀死,可能是中性粒细胞与其他免疫细胞如巨噬细胞协同作用导致这种大型且高度运动的线虫死亡[32]㊂R o c h a e l等[52]用富含N E T s的上清液处理利什曼原虫前鞭毛体,发现寄生虫的存活率降低40%左右,G u i m a rãe s-C o s t a等[29]在电子显微镜下观察到利什曼原虫被N E T s诱捕,在中性粒细胞-利什曼原虫前鞭毛体上清液中添加抗组蛋白抗体后,利什曼原虫杀灭作用被抑制,纯化组蛋白可杀死部分利什曼原虫前鞭毛体,表明寄生虫杀灭可能依赖N E T s成分组蛋白㊂驴中性粒细胞和刚地弓形虫速殖子在体外共孵育, N E T s可物理捕获速殖子,其分泌的N E可能通过杀微生物激肽和外壁蛋白水解起到抗寄生虫作用,使弓形虫速殖子入侵宿主细胞的入侵率降低[12]㊂在寄生虫感染中,部分寄生虫也能产生逃避策略,可利用其自身所具有的毒力因子等对抗N E T s 的抗寄生虫作用㊂G a b r i e l等[65]的研究表明,杜氏398Copyright©博看网. All Rights Reserved.畜牧兽医学报54卷利什曼原虫前鞭毛体可以刺激人中性粒细胞触发N E T s的产生,N E T s会诱捕寄生虫,可能有助于将寄生虫限制在感染部位,促进单核吞噬细胞的吞噬㊂但是杜氏利什曼原虫可能利用其前鞭毛体的主要表面毒力因子脂磷多糖(l i p o p h o s p h o g l y c a n,L P G)和糖蛋白G P63拮抗N E T s的杀伤作用㊂L P G通过一种不同寻常的糖基磷脂酰肌醇锚定在前鞭毛体膜上,可以保护杜氏利什曼原虫前鞭毛体免受N E T s 的杀伤作用㊂G P63可能也是通过这种作用保护杜氏利什曼原虫前鞭毛体㊂N E T s对介导组织损伤㊁产生病理变化和促进寄生虫感染具有一部分 功劳 ㊂S e r c u n d e s等[66]在由伯氏疟原虫引起的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的小鼠上发现,其肺部有大量中性粒细胞浸润,且与未发生肺部并发症小鼠相比,产生了过多的M P O㊁R O S和中性粒细胞吸引趋化因子㊂在使用一些N E T s抑制剂或降解剂如AM D3100㊁P u l-m o z y m e㊁S i v e l e s t a t后,降低了急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发展,显著增加了小鼠的生存率㊂K n a c k s t e d t等[67]的数据直接表明,在由疟原虫感染引起的疟疾中,由血红素刺激诱导产生N E T s,但D N a s e1降解N E T s产生离散的片段,这些N E T s 片段在血管炎症传播和促进寄生虫黏附细胞中发挥重要的作用㊂4.4N E T s在病毒感染中的作用N E T s可发挥抗病毒作用,抗病毒免疫机制可能包括对病毒颗粒的固定㊁N E T s相关蛋白对病毒的抑制或诱导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素等㊂部分研究已经指出,病毒可产生对抗N E T s的诱捕和杀伤的免疫逃避作用,抵消N E T s的宿主防御功能㊂也有部分研究证明N E T s没有抗病毒作用,反而对疾病的发生发展具有促进作用㊂此外,一些研究认为N E T s在适量浓度下可以发挥抗病毒作用,但是过度的N E T s反应可能会促进炎症因子形成,放大炎症级联反应或促进栓塞形成等,不利于疾病的治愈㊂然而,目前关于N E T s在病毒感染中的作用研究报道不是很多,基本上集中在人类病毒感染方面㊂在病毒感染中,N E T s能以其物理屏障捕获和固定病毒粒子,通过分泌颗粒成分㊁诱导其他免疫细胞产生抗病毒因子或与N E T s相关蛋白互作发挥抗病毒作用㊂人类免疫缺陷病毒(h u m a n i m m u n o d-e f i c i e n c y v i r u s,H I V)刺激人中性粒细胞产生N E T s,导致病毒颗粒被捕获和消除㊂可能的机制是中性粒细胞通过T o l l样受体T L R7和T L R8检测并识别H I V-1,诱导R O S产生,触发N E T s形成,表达M P O和α-防御素导致H I V-1被清除[33]㊂此外还有证据表明,女性生殖器中性粒细胞不同于血液中性粒细胞,具有不同的表型和功能,B a r r等[68]发现粒细胞可刺激H I V病毒样颗粒快速产生N E T s,捕获和灭活H I V,防止H I V易感细胞的后续感染㊂由于病毒暴露后,生殖器中性粒细胞产生N E T s仅需几分钟,不太可能产生组织损伤,且H I V刺激后的前3h时内生殖器树突状细胞不产生I L-10,N E T s形成没有被抵消㊂因此,N E T s可能是一种性接触后防止黏膜感染H I V的有效机制㊂同样地,病毒也会产生免疫逃避机制来抵御N E T s的抗病毒作用㊂虽然N E T s在一定程度上可以消除H I V-1,但是H I V-1可通过诱导树突状细胞产生c型凝集素C D209依赖的I L-10抑制T L R7和T L R8信号通路来抵消N E T s的抗病毒反应,帮助病毒实现免疫逃避[33]㊂不过在艾滋病患者体内实现N E T s消除H I V是存在困难的,因为随着病程的进展,患者体内的中性粒细胞数量逐渐减少,免疫屏障和免疫功能也遭到破坏,N E T s形成受阻或不足都无法发挥完全的抗病毒作用㊂有些研究表明,N E T s的生成非但没有抗病毒作用,反而会加重疾病的严重程度,它可作为一种炎症介质,介导组织损伤,对患病机体的健康有害㊂V e r a s等[39]认为,在新型冠状病毒(s e v e r e a c u t e r e-s p i r a t o r y s y n d r o m ec o r o n a v i r u s2,S A R S-C O V-2)感染中,4种分子机制即血管紧张素转换酶2㊁丝氨酸蛋白酶㊁P A D4以及病毒复制,参与到诱导N E T s 的生成㊂在患者的血浆㊁气管抽吸物和肺部组织均能检测到高水平的N E T s,S A R S-C o V-2激活的中性粒细胞释放的N E T s在体外促进肺上皮细胞死亡㊂N E T s是炎症性疾病组织损伤的重要介质,可能参与介导新冠肺炎的病理生理过程,因此,作者提出抑制N E T s的释放可能是一种治疗新型冠状肺炎疾病的潜在手段㊂A k k等[69]明确表示,小鼠副流感病毒I型仙台病毒(S e n d a i v i r u s,S e v)感染急性期释放的N E T s诱发了气道炎症,导致炎症细胞因子进一步招募和激活免疫细胞,促进最终的慢性哮喘表型㊂一种由中性粒细胞衍生的与N E㊁组织蛋白酶G和蛋白酶3等表达相关的半胱氨酸蛋白酶二肽基肽酶I(d i p e p t i d y l p e p t i d a s e I,D P P I)缺失可498Copyright©博看网. All Rights Reserved.3期姜慧华等:中性粒细胞胞外诱捕网在病原感染中的作用研究进展显著降低S e v诱导的N E T形成,抑制了急性肺部炎症反应和随后的哮喘表型㊂此外,同时给予D N a s e1或抑制P A D4,可抑制S e v感染的早期炎症反应[69]㊂因此,缺失D P P I㊁给予D N a s e1或抑制P A D4可能对S e v感染导致的炎症反应的减少有一定帮助㊂也有一些研究认为,N E T s在适量条件下是具有抗病毒作用的,过度的N E T s生成可能会加重疾病严重程度㊂呼吸道合胞病毒(r e s p i r a t o r y s y n c y t i-a l v i r u s,R S V)颗粒及其融合蛋白可通过T L R4的激活㊁N O X衍生的R O S㊁E R K㊁p38MA P K磷酸化等途径刺激人中性粒细胞产生N E T s[37]㊂N E T s具有抗人呼吸道合胞病毒(h u m a nr e s p i r a t o r y s y n c y-t i a l v i r u s,h R S V)活性,可捕获病毒颗粒[70],体外试验证明,低浓度的N E T s抗h R S V活性较为良好,可减少H e p-2细胞损伤和合胞体的合成,降低病毒感染的传播率㊂可能的抗病毒机制是h R S V的包膜F蛋白与N E T s相关蛋白即杀菌渗透增强蛋白的互作,抑制细胞-细胞融合和合胞体的形成,影响病毒的黏附和内化等早期步骤,促进病毒中和作用[71]㊂但同时,F u n c h a l等[37]不仅在患有严重的R S V引起的下呼吸道疾病的人类婴儿和小牛支气管肺泡灌洗液和肺组织切片中观察到N E T s的存在,而且对感染了R S V的小牛组织进行病理学检查显示,在阻塞气道的致密堵塞物中存在广泛的网状结构㊂该网状物中存在大量的D N A,黏液黏度高㊂这表明过多的N E T s会导致气道阻塞,N E T s在R S V感染期间积极参与气道阻塞,而局部d o r n a s e α治疗可通过降解D N A主干显著减少N E T s引起的气道阻塞[72]㊂5展望自N E T s被发现和描述以来,对其组成成分的分析和检测方法一直在不断探索和完善中㊂N E T s 大致由D N A㊁组蛋白和各种颗粒酶组成㊂其中, D N A是N E T s必不可少的主干部分,对D N A进行降解将会导致N E T s的完整性遭到破坏㊂大多数细菌也正是利用这一点,分泌核酸酶降解D N A,以此逃脱N E T s的抗菌效应㊂Y o u s e f i等[11]发现组成N E T s的D N A是线粒体D N A,且形成的N E T s不需要中性粒细胞死亡㊂这或许是N E T s可根据中性粒细胞死亡与否区分为活性型N E T s和自杀型N E T s的证据㊂由于N E T s发生在胞外空间,但是其他活动如细胞外囊泡的分泌或者细胞坏死等可能也会导致D N A释放在胞外空间,那么如果针对D N A进行检测,可能难以区分㊂这或许是目前大多数的检测方法以颗粒酶作为N E T s的检测指标之一的原因㊂由此可见,针对N E T s的检测方法亟待进一步发展㊂关于N E T s形成的分子机制,目前存在众多说法,尚未形成系统的论述㊂在自杀型N E T s的形成机制中,R O S的产生对N E T s的形成来说是十分重要的㊂除了R a f-M E K-E R K通路是调控R O S的上游细胞信号通路,还存在其他的细胞信号通路如T L R信号通路等,这是有待深入研究N E T s形成机制的其中一个方面㊂N E T s在病原感染中具有双重效应,一方面具有抵御多种病原体的作用,另一方面也会介导多种疾病,促进其发生发展㊂现有的研究表明,N E T s在病原体感染中能发挥抗病原体效应,但是其作用有限,并不能完全杀死病原体㊂对有些病原体而言, N E T s只是起到诱捕作用㊂在疾病的发生发展中, N E T s可能会起到负面作用,可作为炎症介质,可能会放大炎症级联反应,介导组织损伤,阻碍疾病的康复㊂针对N E T s对病原体的杀灭或毒性作用,病原体本身可通过启动一些逃避机制如表达降解N E T s 因子来降解N E T s的核心组分或抑制某些激活途径等来抵御N E T s的作用,促进在机体中的感染传播㊂因此,在开发N E T s相关的药物方面具有巨大的市场潜力,针对性地发掘治疗药物如N E T s抑制剂或N E T s碎片促进剂等,通过抑制N E T s的形成可能对疾病的治愈有一定帮助㊂N E T s在病原体感染中并不能产生完全的抵御效应,这意味着中性粒细胞在病原体感染中不可能单打独斗,可能与其他的细胞存在一定的联系,或许在抗病原体反应中发挥协同作用㊂除了N E T s以外,目前已经发现其他的细胞如肥大细胞㊁嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等也会被诱导产生E T s㊂这些能形成E T s的细胞是固有免疫细胞,这表明形成的E T s 与先天免疫系统可能存在密不可分的联系㊂那么,这些细胞产生的E T s与N E T s存在哪些差异呢?这也值得研究者深入地挖掘和研究㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] B R A N Z K N,L U B O J E M S K A A,HA R D I S O NSE,e ta l.N e u t r o p h i l s s e n s e m i c r ob e s i z e a n d s e l ec t i v e l y598Copyright©博看网. 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中性粒细胞胞外诱捕网的作用机制及其在多种疾病中作用的研究进展
中性粒细胞胞外诱捕网的作用机制及其在多种疾病中作用的研究进展王鑫伟;杨爽【期刊名称】《心血管康复医学杂志》【年(卷),期】2018(027)002【摘要】中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)是中性粒细胞发挥生物学作用的另一种表现形式.除了具有强大的抗感染作用以外,它亦对机体产生直接或者间接的损伤,可与炎症因子相比拟.近年来研究表明 NETs在抗炎、血栓形成、自身抗体的产生等方面均有参与.本文就NETs的基本组成结构以及在多种疾病发生、发展中的作用作一综述.%Neutrophil extracellular traps(NETs)is another form of neutrophil playing biological role.In addition to its strong anti-infective effect,NETs has direct or indirect injury on body,which can be compared to those of in-flammatory factors.In recent years,studies suggested that NETs has involved in anti-inflammation,thrombosis and autoantibody production etc.The present article made a review on basic composition and structure of NETs and its role in occurrence and development of various diseases.【总页数】5页(P217-221)【作者】王鑫伟;杨爽【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院心内科,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第二医院心内科,黑龙江哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R331.12309【相关文献】1.中性粒细胞胞外诱捕网在系统性红斑狼疮发病机制中作用的研究进展 [J], 林笑颖;周明倩;李海昌2.低密度中性粒细胞介导的中性粒细胞胞外诱捕网在SLE的作用机制研究进展 [J], 王旋; 付萍3.中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在抗病毒免疫作用中的研究进展与展望 [J], 李汶霖;李淑凝;王洋;沈海娥;李志敏4.中性粒细胞胞外诱捕网在呼吸道中的作用研究进展 [J], 王逸凡;代蓉;晏雪梅;李爽;李秀芳5.中性粒细胞胞外诱捕网形成的分子机制及其在脓毒症中病理作用的研究进展 [J], 郑大勇;张天翼;林源希;李真玉;宗晓龙因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制
研究
中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对于抗磷脂综合征妊娠并发症的致病机制研究
摘要：
抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，常见的表现为
经常性的血栓形成和/或反复流产。
虽然病因尚未完全阐明，
但已经证明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）向APS患者的病情发展起到了重要的作用。
本文旨在探索NETs如何导致APS患
者出现妊娠并发症，以及NETs调控APS发展的分子机制。
关键词：中性粒细胞胞外诱捕网、抗磷脂综合征、妊娠并发症、病因
引言：
抗磷脂综合征（APS）是一种病因不清的自身免疫性疾病，常
常伴随血栓形成和重复失败的孕产妇科病史。
APS患者的自身
免疫反应导致产生抗磷脂抗体（APA），并且这些APA对于凝
血酶生成具有高度亲和力，进而导致持续的微观循环障碍、大的动脉和静脉栓塞。
与此同时，APS患者也会出现一系列如发热、关节痛等症状。
尽管APS的病因尚未完全阐明，但自从
2004年发现中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）后，研究表明NETs与APS的发病机制密切相关。
一、NETs和APS发病的关系
s的定义和特点
NETs是一种由中性粒细胞（neutrophil）排泄生成的感染性
细胞死亡形式，具有避免病原体扩散、损伤感染部位外围细胞、促进过度的炎症反应等方面的生物学功能。
NETs通常由包含DNA、羟基磷灰石、组织蛋白酶、粘附性分子如聚糖结合蛋白
等的核橘经过爆裂而产生。
NETs已经被证明能够抵御某些感
染的基本防御方式之一，但也与多种自身免疫性疾病相关联。
s与自身免疫性疾病的关联
许多先前研究发现，NETs与风湿性关节炎，系统性红斑狼疮
和糖尿病等自身免疫性疾病相关联。
在APS中，NETs与病情
恶化有关，因为它能够加剧感染性炎症和血栓形成。
研究已经表明，APS患者的NETs具有更高的DNA量、更高的组织蛋白
酶活性和更高的DNA/RNA比值，因此贡献了更多的炎症介质（如乙酸、肿瘤坏死因子、白三烯B4、白介素-8等）释放。
因此NETs通过激发机体的免疫系统，使APS的病情进展。
二、NETs与APS可重复流产的关系
s与妊娠
妊娠是一个复杂的生物学进程，涉及多个引起各种疾病的生化和生理机制。
APS引起的可复发性流产大多是由于胎盘血栓、胎盘低灌注、胎韧带宫口前置和凝血性水肿等病理机制。
在这些病理过程中，NETs能够调节炎症介质和细胞因子的产生，从而影响胎儿和母体的健康。
研究表明，能够释放NETs的炎症因子虽然无法从孕妇外周血中获取，但在胎盘和子宫内膜组织的活检样本中得到了证实。
这表明NETs在胎儿单位产物的产生和组织破坏中具有重要的作用。
s和妊娠并发症
NETs的形成和释放可以促进血栓形成，并且可以导致组织坏死和氧气供应不足。
因此，NETs与糖尿病、侵袭性癌和APS 妊娠并发症等疾病有关。
在APS中，NETs通过在小血管内形成微栓塞而发挥着特别重要的作用。
APS患者血浆中组织因子的水平比健康人更高，似乎是NETs释放的途径之一。
同时，APS患者血浆中的一些化学物质也能够激活NETs释放，例如H2O2、ATP和瑞氏氧化物等。
这些研究表明，NETs的形成与APS的发展密切相关，并且可能在妊娠并发症产生的过程中扮演重要的角色。
三、NETs调节APS发展的分子机制
1.抗磷脂抗体激活NETs释放
高浓度的抗磷脂抗体可以激活NETs的释放，并且通过直接作
用于中性粒细胞表面的分子诱导中性粒细胞在糖蛋白的存在下释放NETs。
具体而言，抗磷脂抗体激活人体Toll样受体4（TLR4），并间接激活中性粒细胞。
s导致凝血过程的异常
一旦产生NETs，就会引起凝血系统发生异常。
静脉内都有一
些小的凝血斑块，在健康人体内自动解除，但是在APS患者的血浆中检测到更大和更稳定的凝血斑块，并且平均体积更大。
这些大块凝血物形成了微栓塞和静脉内血栓，并导致器官损伤和妊娠并发症。
s对免疫细胞的作用
NETs对另一类读酶物质——白细胞具有直接捕捉的效应，导
致妊娠流产和糖尿病等疾病。
无论成熟或是未成熟的树突细胞，抑或是淋巴细胞，都会容易地被NETs从周围环境中清理出来。
这些研究表明NETs和自身免疫性疾病之间的联系十分深刻。
结论：
本论文探讨了NETs如何在APS患者中激发病情恶化，为发现APS的病因提供了一定的基础。
多个研究表明，NETs由于本身的形成方式，会产生许多炎症介质，并能够引起流产等病理现象。
明确NETs促进APS患者出现妊娠并发症的机制，可以为
了解APS的病因提供一些新的方法和策略
此外，研究还发现NETs与APS患者中的自身抗体有关。
自身
抗体是由免疫系统错误地攻击自身组织而产生的抗体。
在APS
患者中，常见的抗体包括抗磷脂抗体和抗β2糖蛋白1抗体，这些抗体可以诱导中性粒细胞释放NETs。
研究还表明，NETs还可以影响免疫细胞的活动。
在APS患者中，NETs会捕捉并消耗免疫细胞，导致免疫失调。
此外，NETs也对T细胞和B细胞的活动产生影响，可能进一步加剧
炎症反应和自身免疫性疾病进展。
总的来说，NETs在APS患者中的作用非常复杂，涉及到炎症
反应、凝血异常、自身免疫性疾病和器官损伤等多个方面。
随着研究的深入，我们将能够更好地理解NETs在APS中的作用，并开发出更有效的治疗策略，以改善患者的预后
此外，近年来研究发现，NETs在其他自身免疫性疾病中也扮
演着重要角色。
例如，狼疮患者也常常出现NETs的产生和紊乱，这与APS有相似之处。
研究表明，NETs的存在会加剧狼
疮患者的免疫失调和炎症反应，进一步加重疾病进展。
同时，NETs还可能在多发性硬化、炎性肠病等自身免疫性疾病中发
挥重要作用。
因此，研究NETs对于理解自身免疫性疾病的发
病机制和寻找有效治疗手段具有重要意义。
目前，针对NETs的治疗手段主要包括药物治疗和免疫调控。
药物治疗方面，研究者发现一些化学物质可以抑制NETs的产
生和释放，如DNA酶和PAD4抑制剂。
此外，一些传统的抗凝
剂和免疫抑制剂也可以影响NETs的产生和释放。
然而，这些
治疗方法存在一定的副作用和局限性，并且尚需更多的研究验证其有效性。
免疫调控方面，研究者探究了一些免疫干预手段对于NETs的
调节作用。
例如，促进Treg细胞的增殖和活化，可以抑制NETs的产生和释放。
此外，一些生物制剂，如Tocilizumab
和Rituximab等也可以对NETs产生影响。
这些免疫干预手段
具有较好的耐受性和安全性，但同样需要更多的研究证实其疗效。
综上所述，NETs在APS患者中的作用和影响非常重要，关乎
炎症反应和自身免疫性疾病的病理进展。
未来研究需要深入探究NETs的机制和调控方法，以期为治疗自身免疫性疾病提供
更有效的策略
另外，除了药物治疗和免疫调控以外，预防或减少NETs的产
生和释放也是一种有效的治疗策略。
相关研究表明，改变生活方式可以减少NETs的产生和释放，例如适量运动、健康饮食、减少压力等。
此外，研究者还发现一些天然物质可以抑制
NETs的产生和释放，例如芦丁、槲皮素等。
除了治疗手段以外，NETs的检测也非常重要。
目前，常用的NETs检测方法包括荧光染色、电子显微镜检测、ELISA检测等。
这些方法可以定量和定性检测NETs的产生和释放，并且为治
疗和预后评估提供了重要依据。
总之，NETs在自身免疫性疾病中的作用越来越受到关注。
未
来的研究需要深入探究NETs的机制和调控方法，并开发更有效的治疗策略。
同时，NETs的检测也需要进一步完善和标准化，以期为自身免疫性疾病的个体化治疗提供更精准的指导
总之，预防或减少NETs的产生和释放、药物治疗和免疫调控是有效的自身免疫性疾病治疗策略。
同时，NETs的检测为个体化治疗提供重要指导，未来需要进一步深入探究NETs的机制和调控方法，并开发更有效的治疗策略，进一步完善和标准化NETs的检测，以期为自身免疫性疾病的治疗提供更精准的指导。