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硼替佐米联合阿霉素、地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤的疗效观察

ｄ；ｅｋａｙｌ）ｗｉ０ｐｔｎｓｅｅｅＡｇｍｎ（ｉｒｔｅ０５ｇｄｉ，ｌ４ａｒｍｃｎｌｍ／，ｌ４４３ｗｅｓＷｓａｃｃ，ｈｌ４ａｅｔｒｃｉｄＶＤｒｉｅｖｃｉｉ．ｍ／ｄ— ；ｄｉｙｉＯｇｄｉｄ— ；ｅｅｉｖｅｎｓｎｖｄａｖｄｄｘｍｔａｏｅ２ｍ／，ｌ４３ｗｅｓａｙｌ）ａｏｔｌｒｐａｄｅｃａｉｔｅｅｅ－ｃｃｓｏｈｍｔｅａｙｈｅａｅｈｓｎ０ｇｄｉｄ— ；ｅｋｓｃｃｅｓｃｎｒｏｎａｈｐｔｎｃｉｄ２８ｙｌｆｅｏｒｐ．Ｔｅｖｄｗａｏｇｕｅｒｖｅｃｈ
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【ｂｔｃ】０ｂｅｔｅＴｖｌｔｔｅｅｃｃｎｉｅｅｅｔｂｔｅｎＰＤｒｇｅｎＡｇｎｆｉａｔａｍｎＡｓｒｔａｊｃｉｏｅａａｅｈｆａｙａｄｓｆｃｅｅＡｅｉｎａｄＶＤｒｉｒｉｔｌｒｔｅｔｖｕｉｆｄｆｓｗｍｅｍｅｏｎｉｅ
志２１０１年１２
ＣｉｅｅＣｉｉａｃｌａＤｅ．２．ｏ．６．ｏ１ｈｎｓｌｃＯｎｏｏｗ．ｃ０１Ｖ１１Ｎ．２ｎｌ１
硼替佐米联合阿霉素、塞米松治疗地初治发性骨髓瘤的疗效观察多
４１０湖南湘潭湘潭市中心医院血液肿瘤科１１０

硼药物合成简介

硼药物合成简介鉴于硼与碳、氮（构成生命主链的两个必需原子）位于同一周期，以及硼原子中心易于从中性三角平面sp2杂交变成四面体sp3杂交等化学性质，其在药物设计中能发挥重要作用。

图1：含硼基团，图片来源于参考文献1自1990年代后期以来，无论是化学合成，生物研究还是药物研究，基于硼的小分子在文献中越来越多地出现[1, 2]。

自2003年起，FDA已经批准了5种含硼药物上市销售[3]。

下面将一一详述。

图2：文献中与硼有关的小分子化合物数量增长情况，图片来源参考文献11Bortezomib(硼替佐米,商品名Vlecade®)Bortezomib最初于1995年在Myogenics合成。

然后，该药物进行了一项针对多发性骨髓瘤患者的小型I期临床试验。

1999年10月由Millennium Pharmaceuticals进行了进一步的临床试验。

2003年5月经FDA批准用于多发性骨髓瘤治疗。

图3：Bortezomib分子结构式作用机理在正常细胞中，蛋白酶体会参与泛素化蛋白质的降解。

但是，在癌细胞中，蛋白酶体会降解癌细胞中的促凋亡蛋白，例如p53。

硼替佐米中的硼原子则通过特异性催化结合26S蛋白酶体的活性位点来抑制蛋白酶体活性，使得癌细胞中的促凋亡蛋白不会被降解，进而导致细胞周期停滞和凋亡。

药物代谢皮下给药后，血浆峰值水平为~25-50nM，并持续1-2小时。

而静脉注射后，血浆峰值水平约为500nM，但仅持续约5分钟，之后分布到组织的药物浓度迅速下降（分布容积约为500L）。

另外，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶3A4、2C19和1A2氧化代谢，而不会通过CYP2D6和2C9酶代谢。

晚期恶性肿瘤患者服用剂量为1.45至2.00mg/m2硼替佐米后的平均消除半衰期为9至15h，并通过肝脏代谢清除。

关键临床数据此药物获批是基于国际、随机、双盲的II期和III期临床试验的结果。

两项开放性II期临床试验（SUMMIT和CREST）确定了硼替佐米1.3 mg/m2在21天周期的第1, 4, 8和11天给予静脉推注的疗效，并有效延长了重度预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的生命周期。

抗肿瘤药硼替佐米的合成

抗肿瘤药硼替佐米的合成陈波;黄渝【摘要】合成了高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米。

合成路线为：（aR，3aS ，4S ，6S ，7aR）-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-（2-甲基丙基）-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2，2，2-三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S ）-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱 BOC 基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪-2-羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物（Ⅰ），总收率（基于化合物Ⅱ）约31％，纯度99.5％。

该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高，易于工业化应用。

%High selective proteasome inhibitor antitumor drug bortezomib is synthesized.The synthetic route isas follows:amino acid conden sation compound(compound Ⅳ)is obtained through amino acid condensation re-action between (aR,3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,8,8-trimethyl-alpha-(2-methylpropyl)-4,6-methano-1,3, 2-benzodioxaborole-2-methanamine-2,2,2-trifluoroacetate(compoundⅡ)and 2(S)-N-BOC-amino-3-phenylpro-pionic acid(compoundⅢ);compound Ⅳ removes BOC group under acid condition to obtain deprotection com-pound(compound Ⅴ);pyrazine carboxylic acid condensation compound(compound Ⅶ)is obtained through con-densation reaction between compound Ⅴ and pyrazine-2-carboxylic acid(compound Ⅵ);compound Ⅶ removes pinane group by isobutaneboronic acid to obtain bortezomib(compound Ⅰ).The total yield(on the basis of com-pound Ⅱ)of bortezomib is about 31% and its purity is 99.5%.The syntheticmethod has the advantages of cheap raw materials,few reaction steps,mild reaction conditions and higher product purity,which is favorable for industrial application.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】3页(P42-44)【关键词】硼替佐米;抗肿瘤药;合成【作者】陈波;黄渝【作者单位】重庆泰濠制药有限公司，重庆 400039;西南药业股份有限公司，重庆 400038【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31硼替佐米（Ⅰ），英文名bortezomib，化学名［（1R）－3－甲基－1－［［（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（吡嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，2003年5月美国FDA批准上市。

硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及不同剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果

硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及不同剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果赵孟霞;王慧睿【摘要】Objective:To investigate the effect of lobotomize combined with rubicund liposome and different doses of methadone in patients with multiple myeloma. Methods:42 patients with multiple myeloma were enrolled in this study. According to the lottery method they were divided into the control group and the study group, 21 cases in each group. The two groups were treated with lobotomize combined with rubicund liposome injection and at the same time,they were given different doses of methadone,40mg in the control group,20mg in the study group. The curative effect and adverse effect of the two groups were compared. Results:There was no significant difference in the total effective rate of the treatment between the study group and the control group (P＞0.05),the former 90.5 ％ (19/21),and the latter 85.7 ％ (18/21). However, the incidence of adverse reactions in the study group was 9. 5 ％ (2/21), lower than that of 42. 8 ％ (9/21) in the control group and there was significant difference (P＜0.05). Conclusion:Lobotomize combined with rubicund liposome injection and different doses of methadone have a significant therapeutic effect on multiple myeloma. The incidence of adverse reactions in patients treated with low-dose methadone is lower than that of patients treated with high-dose methadone,indicating that patients with low doses of methadone treatment program have a good tolerance.%目的:观察硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及不同剂量地塞米松方案对多发性骨髓瘤患者的治疗效果.方法:选取42例多发性骨髓瘤患者为研究对象,随机分为对照组和观察组,每组21例,在采用硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液治疗的同时,观察组患者给予20 mg/d地塞米松治疗,对照组给予40 mg/d地塞米松治疗,比较两组患者治疗效果及不良反应发生情况.结果:观察组患者治疗总有效率为90.5 ％(19/21),与对照组的85.7 ％(18/21)比较,差异无统计学意义(χ2=0.227,P=0.633);观察组患者的不良反应发生率为9. 5 ％(2/21),低于对照组的42. 8 ％(9/21)(χ2=6.035,P=0.014).结论:采用硼替佐米联合多柔比星脂质体注射液及地塞米松治疗多发性骨髓瘤效果较好;低剂量地塞米松治疗后,患者不良反应发生率更低,耐受性更好.【期刊名称】《包头医学院学报》【年(卷),期】2018(034)002【总页数】2页(P4-5)【关键词】硼替佐米;多柔比星脂质体;地塞米松;多发性骨髓瘤【作者】赵孟霞;王慧睿【作者单位】东莞市人民医院血液内科,广东东莞 523000;郑州大学附属洛阳中心医院血液科【正文语种】中文多发性骨髓瘤是血液系统的恶性疾病之一，以浆细胞恶性克隆增殖为特点，患者预后较差[1]。

硼替佐米对骨髓移植清髓照射小鼠肝及小肠内NF-kB表达的影响

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（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＨｕａｉｂｅｉＰｅｏｐｌｅ ’ ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｕａｉｂｅｉ２３５０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｏｎｇｒａｆｔ — ｖｅｒｓｕｓ — ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｏｕｓｅ．Ｍｅｔｈ－
ｅｒａｌｂｌｏｏｄｃｏｕｎｔｓａｎｄｓｕｒｖｉｖｌａｔｉｍｅｗｅｒｅｏｂｓｅｖｅｒｄｉｎｖａｉｒｏｕｓｒｏｇｕｐ．ｈｅＴｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＦ－ＫＢｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｗｅｓｔｅｎｒｂｌｏｔ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｌｌｍｉｃｅｉｎｒｏｇｕｐＢａｎｄＣｄｉｅｄｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｆａｉｌｕｒｅｓｗｉｔｈｉｎ１０ｄａｙｓａｆｔｅｒＴＢＩ．ＮＦ－ＫＢｐ６５ｌｅｖｅｌｉｎｎｕｃｌｅｕｓｔｏｔｌａｅｘｔｒａｃｔｓｏｆｌｉｖｅｒａｎｄ

含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效评价

含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效评价
多发性骨髓瘤是一种由浆细胞恶性增殖引起的疾病，这种疾病往往难以治愈。

传统的治疗方法主要是采用化疗、放疗和造血干细胞移植等方式。

近年来，研究表明，含硼替佐米能有效抑制浆细胞的增殖，且联合化疗的效果更加明显。

本文旨在评价含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效。

方法
本文收集了2009年至2019年发表的相关研究。

对于符合以下条件的研究进行纳入标准：1.研究对象为多发性骨髓瘤患者；2.采用含硼替佐米联合化疗治疗；3.具有可比性的研究结果和数据；4.完整研究数据和文献。

最终共纳入10篇研究，其中7篇为随机对照研究。

根据Cochrane协作组的建议，本文采用Meta分析进行数据分析。

结果
本次Meta分析共纳入10篇研究，包括2091例多发性骨髓瘤患者。

其中，含硼替佐米联合化疗组共1428例，单独进行化疗组共663例。

Meta分析结果显示，含硼替佐米联合化疗组的总有效率为68.74%，单独进行化疗组的总有效率为49.24%。

含硼替佐米联合化疗比单独进行化疗组有效率更高，差异具有统计学意义（OR=2.39，95%CI：1.95~2.94，
P<0.00001）。

此外，在不同的疗程下，含硼替佐米联合化疗组的有效率均高于单独进行化疗组。

结论
近年来，含硼替佐米联合化疗在多发性骨髓瘤治疗中得到了广泛的应用。

本次Meta分析结果表明，含硼替佐米联合化疗方案的总有效率高于单独进行化疗的治疗效果，且差异具有统计学意义。

因此，在多发性骨髓瘤治疗中，含硼替佐米联合化疗方案应受到更广泛的关注和应用。

抗肿瘤药硼替佐米的合成

应总收率约为４０．０％。目标产物经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱结构确证。该合成工艺条件温和、操作简便、收率高、纯
度好、易于工业化生产。
关键词：硼替佐米；合成；抗肿瘤药
中图分类号：ＴＱ４６３文献标识码：Ａ文章编号：１００８— ０２１Ｘ（２０１５）２４—０００１— ０３
一
３ａ，８，８一ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ —ａｌｐｈａ一（２一ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙ１）一４，６一ｍｅｔｈａｎｏ一１，３，２一ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｂｏｒｏｌｅ一２一ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ一２，２，
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＡｎｔｉｔｕｍｏｒＤｒｕｇＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂ
ＺｈｅｎｇＹａｄｏｎｇ，ＨｅＬｏｎｇ，ｉａｆＺｈｉｄａｎ，ＷａｎｇＳｈｕｊｕａｎ，ＬｉＴｉｅｊｕｎ，ＫａｎｇＷｅｉ，ＺｈａｎｇＨｕａ，
２一ｔｒｉｌｆｕｏｒｏａｅｅｔａｔｅ（２）ａｎｄ２（Ｓ）一Ｎ—Ｂ，ＯＣ—ａｍｉｎｏ一３一ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ（３），Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）ｗａｓｒｅｍｏｖｅｄＢＯＣｇｒｏｕｐｕｎｄｅｒａｃｉｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）．Ｓｅｃｏｎｄｌｙ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ（７）ｉｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）ａｎｄｐｙｒａｚｉｎｅ一２～ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（６）．Ｆｉｎｌａｌｙ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ（７）ｗａｓ

硼替佐米治疗恶性浆细胞肿瘤的临床观察与护理

１％。联合化疗及自体造血干细胞移植虽然提高了多发０性骨髓瘤的缓解率并延长了患者的生存期，最终均复发并但对化疗产生耐药；且随着化疗次数的增加，后越差。而预闪此恶性浆细胞瘤的治疗成为血液病中亟需解决的难题之
数６２～１）。２例原发性ＰＬ１难治性ＭＭ以及４例（１个Ｃ、０例初治ＭＭ，用Ｖ采Ｄ方案（硼替佐米１１～１３ｍｇｌ，ｌＶ：．．／ｌｄ、ｌ４８１；地塞米松３／，ｌ～４８～１）ＶＴ方案、、１Ｄ：０ｍｇｄｄ，１或Ｄ
２２１血液学毒性硼替佐米主要不良反应为血小板减．．少。２０例中有１患者血小板较用药前基线值有所降低，８例
其中有４例患者出现Ｉ度血小板减少（血小板７５～１０Ｘ０
１Ｌ，药后１内自然恢复正常；例出现 Ⅳ度减少（０／）停周１血小板低于１０×１）该病例在化疗前因疾病进展血小板０儿，
一
１３不良反应．
硼替佐米的不良反应分级参照美国国立癌
症研究所（Ｃ）ｏｍｎＴｒｉｏｇｒｅｉｆｒＡｖｒｅＥＮＩＣｍｏｅｍｎｌｙＣｉｒ０ｄｅ．ｏｔａｓ
ｖｎｓＣＣＥｖｒｉ．）ｅｔ（ＴＡｅｓｎ３０制定的标准。２ｏＯ例患者中，生发血小板减少５例，中１例达 Ⅳ 度；其发生神经毒性反应７例，中１例达 Ⅲ度；其发生带状疱诊５例，中１例伴真菌性其

硼替佐米与周围神经病变

南通大学附属医院研制“神经方”汤剂主要成分有牛膝、当归、菟丝子、白术、黄芪、红花等。
六、预防
由于药物相关BIPN尚无特异性治疗药物，预防仍是最有效的措施。
调整药物剂量、给药时间及方式，是目前降低药物治疗相关PN的发生率及严重程度的最好方法。硼替佐米剂量、给药时间及给药方式调整： BIPN具有剂量依赖性并多数可逆的特征，因此可严格遵照药物说明书的剂量调整方案，包括改变剂量或频率。研究显示，总剂量相近情况下，每周2次与每周1 次给药缓解率无显著差异，而每周1次给药可使PN 发生率显著下降。另外，给药方式由静脉改为皮下注射，可显著降低PN 的发生率以及严重程度。
这些措施可一直使用直至PN症状缓解。
天津医科大学总医院血液科邵宗鸿 2017
大剂量静脉输注甲钴胺: 每次 2000μ g，加入 0.9%生理盐水100ml，静脉滴注＞1h，于化疗前1h应用，连续输注28d。治疗过程中避免使用其他神经营养药及扩血管药物。
浙江中医药大学附属第一医院经验外洗方洗方治疗，组成：苏木、桂枝、伸筋草、丹参、独活、羌活各30g。水煎后取药汁300ml左右，加入1200ml温水每日浸泡，时长30分钟，水温适度，早晚各一剂，持续使用1月。
（2）、自主神经病变
包括体温调节和出汗异常；便秘、肠梗阻等消化系统症状；排尿障碍、尿潴留等泌尿系统症状；直立性低血压、晕厥等心血管系统症状。
（3）、运动神经病变 MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。
3、神经系统检查
2、症状体征 MMPN包括感觉神经病变、运动神经病变及自主神经病变，根据美国国立
癌症研究所常见不良事件标准4.0版本对PN分级。

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤

购药途径限制
马法兰/醋酸泼尼松（MP）
周围神经病变分级
分级 0级
定义正常
1级
浅感觉异常
2级
深腱反射消失或感觉异常，但不影响功能
3级
客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，但不妨碍日常生活
4级
感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活
颜面及四肢末端烧灼样感觉异常。
治疗选择
近年来针对MM诱导治疗后移植的多项研究提示VTD方案与VCD方案比较，VTD方案总反应率略高于VCD方案，3-4级骨髓毒性VCD方案更常见，外周神经病变率VTD组明显高于 VCD组，其余毒性反应两方案无明显差异。该患者伴有颜面及四肢末端烧灼样感觉异常，考虑存在周围神经病变，为降低神经毒性及沙利度胺给老年患者带来的血栓风险，故选择VCD 方案给予患者开始诱导治疗。
既往史
发现高血压病史1年余，现口服兰迪和贝那普利降压
10余年前有尿路结石病史并行输尿管镜取石术
1年前行青光眼手术史
2018-04-16门诊检查
血常规：WBC 4.00 × 109/L Hb 92 g/L PLT 130 ×109
血沉 134 mm/h
体液免疫：IgG 2.08g/L↓ IgA 60.5g/L↑ IgM <0.181 g/L↓ C3 0.796g/L↓ C4 0.188g/L
硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD)
硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）
沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松(TCD)
传统化疗缓解率欠佳
不适于移植患者的诱导方案，除以上方案外尚可选择
马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（VMP）
马法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺（ MPT ）马法兰/醋酸泼尼松/来那度胺（MPR）