口服缓释制剂
缓释、控释制剂
三）致孔剂 多为水溶性物质如PEG类、PVP、蔗糖、盐 类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、 HPC，或将部分药物加在包衣液中作致孔 剂。 四）抗粘剂 滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等 五）其他：着色剂、消泡剂等
三、缓释包衣的形成 包衣成膜机制 一）有机溶剂包衣液的包衣成膜基质
浓度增加、粘度升高 胶凝 干胶（包衣膜）
五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上。
树脂＋ －药物－＋X－
Drug release mechanisms
• the diffusion of drug across the thin liquid film at the surroundings of the resin particle • the other is the diffusion of freed drug in the matrix. 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树 脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。
（治疗指数指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值）
四、缓、控释制剂释药原理和方法 骨架型 药物以分子、微晶、微粒等形式 均匀分散在各种载体材料中
贮库型
药物被包裹于高分子聚合物膜内
释药原理：溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离 子交换作用等
一）溶出原理
dc dt DA(Cs C ) Vh
1. 制成溶解度小的盐或酯 · 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 倍他米松——倍他米松丙酸酯、庚酸酯 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱 · 胰岛素—— 胰岛素鱼精蛋白锌 3. 控制粒子大小 超慢： 10um 胰岛素—— 30小时 半慢： 2um 胰岛素—— 12-14小时
口服缓控释制剂与药学服务
ｍｇ，ｑｄ，
ｐｏ。自述服用非洛地平缓释片一年多，血压稳定。由于近期
ｍｇ
１０片／盒，半片／
次，一Ｅｔ一次，最近感到血压控制不稳。询问是否药店药品 有质量问题？分析：由缓控释制剂的工艺和释药原理可知， 这种掰开服药方式将破坏用于控制药物释放的包农膜、骨 架或渗透泵结构，从而造成药物快速释放。由于缓控释制剂 的剂量通常是普通制剂的２倍以上，因此突释造成的血药浓 度升高有可能导致患者感觉不适或中毒。据文献报道，一名 ３１岁的男子在咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中 毒Ｌ４ Ｊ。２００３年美国疾病预防与控制中心报告，１例患者因 同时服用研碎的硝苯地平缓释片和拉贝洛尔，出现心动过 缓伴低血压，最终死亡【５Ｊ。分析表明，当口服缓释药物被研 碎后，它的缓释特性遭到破坏，导致了药物生物利用度迅速 升高，使患者出现严重低血压，而合用拉贝洛尔则又抑制了 心率的代偿性增高，出现心动过缓伴低血压，最终死亡。因 此必须向患者反复强调正确的服药方法。多种缓控释药品 的说明书显示，片剂多要求整片吞服，切勿咀嚼或辗碎；一
表Ｉ
或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速释放单元。 采用多单位微囊系统的缓释技术后，具有以下几个重要特 性旧Ｊ：（１）剂量调节灵活：片剂具有可分性，可以调整药物的 释放特性以满足多种需求；（２）恒速释放：药物以几乎恒定的 速度释放，从而获得稳定的血药浓度；（３）安全性：避免了药 物的“倾倒效应”；剂量分散减少了胃肠局部刺激；（４）体内特 性：胃肠道传输时药物释放的可控性和重复性高，适合于每日 一次剂型。因此同是缓控释制剂，服用方法却有较大区别，格 列吡嗪控释片的功能依赖存在于制剂的双层核心成分，必须 整片吞服，不应咀嚼、掰开或压碎片剂；美托洛尔缓释片由于 采用先进的多单位微囊系统，则可以掰开服用，但切勿咀嚼或 辗碎，以免破坏小丸的缓释结构。
缓释、控释制剂
缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值
缓控释制剂使用注意
缓控释制剂使用注意一、基本概念缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。
(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。
(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在2~8h 之间。
骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。
二、缓控释制剂特点1、三大优点延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。
2、三大缺点基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型）三、典型缓控释制剂的比较1、硝苯地平控释片在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。
它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。
服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。
2、硝苯地平控释片降压更平稳硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。
3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。
硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。
但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。
某院口服缓控释制剂的临床应用及存在问题
２ ０ １ ３ 年１ Ｏ 月第 １ １ 卷 第２ ９ 期
・
管理 ・ 教育 ・ 教学 ・ ２ ８ ３
及酵母 样菌 。临床 尿液检验 还可进行检 验无形成分 ，对于 其分析 的方
［ １ １ ］ 缪万 芳． 浅析 影 响 临床 尿液 检验 的若 干 因素及 对 策 ［ Ｊ ］ ． 中国卫 生
验 的对 策 还包 括 了采集 规范 化 ，对尿 液保 存规 范化 ，以及运 送规 范
［ ２ 】 张湘琦 ， 兰 爱纯 ， 唐 和林 ， 等． 临 床尿 常规 检验 的影 响因素 探讨 ［ Ｊ ］ ． 检验 医学与 临床， ２ ０ １ ０ ， ７ （ １ ６ ） ： １ ７ ５ ７ ． １ ７ ５ ８ ． ［ ３ 】 许伟 琼， 黎 瑞冰 瑚 汉斌 ， 等． 临床尿常 规检 验 的影 响因素分析 ［ Ｊ ］ ． 广
１ ． ２ ． ３增加药物 的稳定性 ，降低药物对 胃肠道 的刺激 性
有些药物制成一般制剂，在贮藏期间容易发生氧化或水解反应而
变质失效 、或 口服后 经胃 酸作用而破坏 ，制成缓释 或控释制剂后 ，使 其化学稳定性 增加或 口服 后不被 胃酸所 破坏 。普通 制剂 口服后在 胃肠 道 中迅速崩解 溶出 ，对 胃肠 产生较大 的刺 激作用 ，制 成缓释制剂则 可
【 摘要】 目的 了解我 院 口服 缓释 、 控 释 制 剂在 临床 中的应 用情 况 ， 促 进 临床 合理 用药 。 方 法 调查我 院２ ０ １ ２ 年１ 月至 １ ２ 月 门诊 处 方、 住 院 医嘱 ， 就 口服 缓释 、控 释 制 剂在 应 用 中存 在 的 问题 进 行 分析 。结 果 我 院 口服缓 释 、控 释制 剂在 临床 应 用 中存在 用法、 用量 不正确 ，给 药频 次错 误 等 问题 。结论 药学人 员应 加 强药 学服 务工作 ， 指导 医师、患者 正确 使 用 口服 缓释 、 控 释制 剂 ，以保证 患者 用 药安 全、 有效、 经 济、合理 。
中药口服缓控释制剂的研究进展
中药口服缓控释制剂的研究进展张林海【摘要】目的：通过对中药口服缓控释制剂进行综合论述，为我国中药缓控释制剂的研究与发展提供参考经验。
方法：全面收集掌握近十年以来世界范围内中药口服缓控释制剂的研究资料与结果，从中药缓控释制剂的类型、体内释放评价、体外释放评价以及体内外相关性等方面进行研究。
结论：目前，世界范围内的中药口服缓控释制剂的研究主要侧重点在于制剂加工生产工艺和体外释药性等方面，中药口服缓控释制剂的生物利用度、体内释药特性和药动学过程等生物药剂学方面的研究涉及比较少，中药口服缓控释制剂的设计原理和质量评价体系方面的研究基本上还没有起步。
因此，需要全面扩充中药口服缓控释制剂的研究内容，加大研究力度，持续拓展研究空间，以提升我国中药口服缓控释制剂的研究与发展水平。
【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】2页(P100-100,101)【关键词】中药口服缓控释制剂;研究进展;探讨【作者】张林海【作者单位】广州市黄埔区中医医院广州 510700【正文语种】中文【中图分类】R283中药口服缓控释制剂的研究进展张林海（广州市黄埔区中医医院广州510700）摘要：目的：通过对中药口服缓控释制剂进行综合论述，为我国中药缓控释制剂的研究与发展提供参考经验。
方法：全面收集掌握近十年以来世界范围内中药口服缓控释制剂的研究资料与结果，从中药缓控释制剂的类型、体内释放评价、体外释放评价以及体内外相关性等方面进行研究。
结论：目前，世界范围内的中药口服缓控释制剂的研究主要侧重点在于制剂加工生产工艺和体外释药性等方面，中药口服缓控释制剂的生物利用度、体内释药特性和药动学过程等生物药剂学方面的研究涉及比较少，中药口服缓控释制剂的设计原理和质量评价体系方面的研究基本上还没有起步。
因此，需要全面扩充中药口服缓控释制剂的研究内容，加大研究力度，持续拓展研究空间，以提升我国中药口服缓控释制剂的研究与发展水平。
49精神科药品说明书-怡诺思缓释胶囊75mg
【概述】怡诺思缓释胶囊是一种全新的口服药物，用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症。
它能有效抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取。
【品名与结构式】怡诺思缓释胶囊是盐酸文拉法辛（Venlafaxine HCl）的缓释口服制剂，是一种全新的抗抑郁药。
其化学名称为：（R/S）-1-[2-（二甲胺）-1-（4-甲氧苯基）乙基]-环已醇盐酸盐或（±）-1-[ -[（二甲胺）甲基]-P-甲氧苯甲基] 环已醇盐酸盐。
其结构式为：H3CO COHHN(CH3)2HCl分子式：C17H27NO2·HCl 分子量：313.87【性状】活性成份文拉法辛是白色或类白色的固体结晶。
非活性辅料为纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、氧化铁和二氧化钛。
75mg为桃色胶囊，囊体上印有“75”，囊帽上印有“W”。
150mg为深桔色胶囊，囊体上印有“150”，囊帽上印有“W”。
【临床药理】文拉法辛能增强人的中枢神经系统某些神经递质的活性。
文拉法辛及其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛（ODV）能有效地抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对多巴胺的再摄取也有一定的抑制作用。
【吸收、分布、消除】文拉法辛口服吸收良好，单剂量口服可被吸收92%，生物利用度为45%。
在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基-文拉法辛（ODV），并主要通过肾脏排泄。
文拉法辛和ODV的表观清除半衰期分别为5±2和11±2小时，表观分布容积分别为7.5±3.7小时和5.7±1.8L/kg。
多次给药3天内可达稳态血药浓度。
进食不影响药物的吸收。
文拉法辛和ODV 与血浆蛋白的结合率很小，分别为27%和30%。
服用怡诺思缓释胶囊（150mg/24小时）后文拉法辛和ODV 的血药峰浓度分别为150 ng/ml和260ng/ml，达峰时间为5.5小时和9小时。
【适应症】本品适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。
甘氨酸茶碱钠缓释片使用说明
甘氨酸茶碱钠缓释片 【用法用量】口服。成人，一次1片，一日3次，饭后服或遵医嘱。
【注意事项】1.与其他茶碱缓释制剂一样，本品不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。2.应定期监测血清茶碱浓度，以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。3.肾功能或肝功能不全的患者、使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，在停用合用药物后，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。4.茶碱制剂可致心律失常或使原有的心律失常恶化；患者心率或节律的任何改变均应进行监测和研究。5.低氧血症、高血压或者消化道溃疡病史的患者慎用本品。
【不良反应】茶碱的毒性常出现在血清浓度为15～20mg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20mg/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过40mg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。
【禁忌】1.对本品过敏的患者，活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用;2.55岁以上患者慎用;3.新生儿血浆清除率可降低，血清浓度增加，应慎用,12岁以上儿童使用时请遵医嘱;4.孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。 【适应症】适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。
【药物相互作用】1.地尔硫、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。2.西咪替丁可降低本品肝脏清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和毒性。3.某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率；茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。5.与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。6.与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。7.与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。
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口服缓控释给药系统的研究进展 黄桂华 缓控释给药系统的研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献发表，70年代被医学界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工业看好。 一、概述 （一）缓释、控释制剂的概念、特点 1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。 3．缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。 虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 (二) 缓释、控释制剂的载体材料 口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包衣材料等。 1．骨架材料 采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。 （1）亲水凝胶骨架材料 主要是一些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。常用的亲水凝胶骨架材料有：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000 Pa·s～100000 Pa·s）最常用。 （2）溶蚀性骨架材料 主要是疏水性强的脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料的用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性的表面活性剂，可在不同程度上增加药物的释放速度。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。 （3）不溶性骨架材料 主要是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。其特点是口服后不被机体吸收，骨架材料无变化地由粪便排出。常用的有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途。在国际市场上EC有很多新型号，如标准型4优级（黏度3～5.5mPa·s）、标准型7优级 （黏度6～8mPa·s）、标准型10优级 （黏度9～11mPa·s）、标准型20优级（黏度18～22mPa·s）、标准型100优级* （黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用标准型7、10及20优级品，一般包衣时可选用中型号5、15或其混合物，制备微囊时可用标准型45或100优级品，制粒时可用标准型10、20或45优级品。 2．包衣材料 采用包衣技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括胃溶型、肠溶型和不溶型材料。 （1）胃溶型包衣材料 常用的有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3 Pa·s～15 Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸树脂Ⅵ号等。 （2）肠溶型包衣材料 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP) 、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS) 、虫胶、玉米朊、Eudragit L100和Eudragit S 100（即丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）等。 （3）不溶型包衣材料 常用的有乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸树脂Eudragit RL 100和Eudragit RS 100等。乙基纤维素除在控释包衣中广泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的Surelease®和Aquacoat®均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。Eudragit RL为高渗型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。 （三）缓、控释制剂的释药原理 缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。 1．溶出原理 药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：
)(CCVhSDdtdCs （1）
式中：dtdC为溶出速度；S为固体的表面积；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体积；h为扩散层厚度；CS为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C为t时间药物浓度。 根据Noyse-whitney方程，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，常用的方法有： （1）将药物制成溶解度小的盐类或酯类：溶解度大的固体药物在体内吸收快，排泄也迅速，显效时间短。如果将其制成难溶性的盐或酯类，可延长药物在体内的作用时间，达到长效的目的。如临床上常用的抗菌药红霉素，普通药物一天给药4次（6h给药一次），每次0.2～0.5g，制成红霉素乳糖酸盐注射液后，12h给药一次，每次剂量为0.1～0.2g；青霉素钾（钠）盐与普鲁卡因生成青霉素普鲁卡因盐（1:250），作用时间由原来5h延长到12h。 （2）与高分子化合物生成难溶性盐类：鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。碱性蛋白（如鱼精蛋白）与胰岛素结合成溶解度较小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效从6h延长到18～24h。 （3）控制颗粒大小：药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物颗粒直径增加，表面积减小，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10μm，其作用时间可达30h，半慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过2μm，作用时间仅为12～14h。再如口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg，而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。 2．扩散原理 药物以扩散作用为主释放药物的过程可用Fick’s第一扩散定律表示。
LCADKdtdM （2）
式中：dtdM为释放速度；A为表面积；D为扩散系数；K为药物在膜与囊心之间的分配系数；L为包衣层厚度；△C为膜内外药物浓度之差。 药物扩散包括三个方面：①通过水不溶性膜扩散；②通过含水性孔道的膜扩散；③通过聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。 （1）包衣 随着辅料行业突飞猛进的发展，高分子材料不断引入制剂工业，使用包衣法制备缓、控释片剂、胶囊剂越来越趋向合理化，释药速率更理想化。例如将含药颗粒或小丸分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后按照一定比例组合在一起得到释药速度不同的缓释制剂，装入胶囊或压制成片，其释药特性由包衣材料性能或包衣厚度决定，同种材料包衣厚度不同，颗粒或小丸的释药速率不同，不同释药速率的颗粒或小丸组合后释药曲线接近于正态分布。 （2）制成微囊 微囊是由囊材和囊心物组成的，囊材分为天然的、合成的和半合成的高分子材料，由囊材包裹药物形成微囊的技术称为微型包囊术，囊膜相当于半透膜，在胃肠道中水分可自由进入囊膜内，溶解囊内药物形成饱和溶液，通过扩散作用释放药物。释药速度由囊膜厚度、孔径及弯曲程度决定。 （3）制成不溶性骨架片 以不溶性的无毒塑料为骨架材料与药物制成片剂，通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出。水溶性药物较适于制备此类骨架片。 （4）增加黏度以减小扩散速度 增加黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其它液体制剂。其主要理论依据是Fick’s第一扩散定律，式(15-3)中的D为扩散系数。
fNRTD0 (3)
ηπrf6 (4)
式中：R为气体常数；T为绝对温度；N0为阿佛加德罗常数；f为摩擦系数；η为介质的黏度。 由此可知，溶液的黏度越大，药物扩散阻力越大，扩散速度越慢。增加溶媒黏度的主要方法是在溶液中加入适宜的高分子材料，如3% CMC用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24h；将1.4%PVA用于2%毛果芸香碱滴眼剂中，作用时间由28min延长至50min等。 （5）制成乳剂 将水溶性药物制成W/O型乳剂，在体内水相中的药物先向油相扩散，再由油相分配到体液，达到长效作用。 3．溶蚀与扩散、溶出结合 亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。 4．渗透压原理 （见第二部分） 5．离子交换作用 离子交换作用通过树脂交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。如阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化道中。维生素B类、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、