真菌对氟康唑和伏立康唑的耐药性ppt课件
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《抗真菌药物》PPT课件
酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；
1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；
1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；
1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性；
1958年灰黄霉素被用于临床；
同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；
1960年两性霉素B被用于临床；
1962年报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；
1969年咪康唑和克霉唑（局部）被用于临床；
侵袭性真菌感染
Invasive Fungal infection 顾鹏
精选ppt
1
精选ppt
2
一、真 菌
▪ 真菌（Fungus）——真核细胞型微生物
有细胞壁，无叶绿素 寄生或腐生方式生存 少数为单细胞，多数为多细胞 能进行无性或有性繁殖。
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真菌
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4
二、真菌感染
▪ 条件致病菌 表浅部感染
▪ 真菌感染 深部感染
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表浅部感染——甲癣
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侵袭性真菌感染（IFI）
主要侵犯内脏器官和深部组织 白色念珠菌、曲霉菌
新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌
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7
四、抗深部真菌药
抗真菌药物的研究和应用，从上个世纪的发展情况来看，
大致可以分为以下几个阶段：
第一个发现并被用于临床的，为上个世纪30年代末从微生物发
为4至6小时或更长。
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▪ 本药不可用NS稀释，因可产生沉淀，故应用 5%GS稀释，浓度不超过1mg/ml。
▪ 本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至 5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。
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伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的疗效及如何看待“交叉耐药”现象
伏立康唑补救治疗念珠菌病疗效
70%
伏立康唑治疗成功率
60% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
56% 44%
仅 供 内 部 使 用
(33/55)
(15/27)
(16/36)
康唑治疗 康唑治疗 B治疗 治疗
Perfect JR 康唑 康唑 伏立康唑补救治疗 B 疗效 念珠菌病
Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Perfect JR et al. Clin Infect Dis 2003;36:1122-1131
伏立康唑对念珠菌保持高度敏感
仅 供 内 部 使 用
念珠菌 敏 2004 2007 0.008/0.25 µg/mL
78 伏立康唑对 7191 念珠菌 MIC50/MIC90 敏感 98%
A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candida spp . Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Feb;63(2):233-6.
(MSG) 菌 1995-1999 2000 念珠菌 伏立康唑与氟康唑的MIC 伏立康唑与氟康唑的 与 的关
菌 相关性
Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3129-3154.
抗真菌病药PPT课件
肝毒性、胃肠 反应、皮疹、 白细胞减少
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抗菌药物作用机制
主要通过干扰病原微生物的生化 代谢过程，或因此而破坏其结构
的完整性而产生抑菌或杀菌作用。
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1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性 3.影响细菌体内生命物质合成
感染。
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咪唑类 克霉唑(三苯甲咪唑)
克霉唑为广谱抗真菌药。 局部用药治疗各种浅部真菌 感染。
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咪唑类 联苯苄唑
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三唑类
氟康唑(fluconazole)
氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作 用。
是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增 强疗效。口服和静脉给药均有效。
制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。 口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射 给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用
时不良反应少见。
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非多烯类 灰黄霉素(grifulvin，grisactin)
主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较 好，指(趾)甲癣疗效较差。
常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化 道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血 液系统反应。
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2.唑类抗真菌药
唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类和三唑类。 咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联
苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选 药。 三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作 为治疗深部真菌感染首选药。
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作用机制
可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真 菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌 生长或使真菌死亡。
抗真菌药物耐药机制_PPT幻灯片
致病性真菌对抗真菌药物的耐药
Author: Dimitrios P Kontoyinnis, Russell E Lewis The Lancet.vol 359.March 30.2002
五类治疗药物（1）
• 多烯类
– 两性霉素B
• 0.3-1.0mg/kg/day • 作用在真菌细胞膜的麦角甾醇 • 增加细胞膜对一价和二价阳离子的渗透性，导致细胞死亡 • 已经见到的主要耐药包括Pseudallesheria bodyii, 足放线病菌
Combination Rx for Human IA For What It’s Worth
CSP CSP CSP CSP
L-AmB L-AmB Vori L-AmB
3/6 23/50 1/1 1/1
Gentina 2002 ICAAC M863 Kontoyiannis M1280
Tsiouris M360 Byun IDSA 02, #357
解 • 对念珠菌和曲霉菌属疗效确切，包括唑类耐药的念
珠菌属
– Micafungin
• 类似于科赛斯
念珠菌敏感的常见模型
念珠菌
C. Albicans C. Tropicalis C. parasilosis C. glabrata C. Krusei C. lusitaniae
氟康唑
S S S S-DD to R R S
伊曲康唑
S S S S-DD to R S-DD to R S
伏立康唑
S S S S பைடு நூலகம்o I S to I S
氟胞嘧啶
S S S S I to R S
两性霉素B
S S S S to I S to I S to R
抗真菌药PPT课件
19
药代动力学特点
分布容积大，组织浓度高 药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明
咪康唑、酮康唑、氟康唑
多烯类
两性霉素B、制霉菌素
乙酰辅酶A 火落酸
角鲨烯
羊毛固醇 14-去甲基 羊毛固醇
麦角醇
7
真菌细胞膜
2.作用于真菌细胞核
胞嘧啶脱氨酶
❖ 氟胞嘧啶
氟尿嘧啶
U
T
胸苷酸合成酶
DNA、 RNA合成
3.作用于有丝分裂
灰黄霉素
真菌微管蛋白
微
管
有丝分裂
8
第一节 影响真菌细胞膜 的药物
一. 多烯类药物
5.可以事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素， 可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。
14
药动学
口服、肌注难吸收且不稳定，仅能静 脉滴注。
蛋白结合率90-95%，不易透过血脑屏 障，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形 自肾排泄，半衰期24h。
15
最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所 有真菌都有较强的抗菌活性。目前仍是治 疗多种深部真菌引起的内脏或全身感染的 首选药物。
抗真菌药物分类
1、影响真菌细胞膜的药物 多烯类（两性霉素B）、唑类(酮康唑
、氟康唑、伊曲康唑）、丙烯胺类（ 特比萘芬）吗啉类（阿莫罗芬） 2、影响真菌细胞壁的药物 棘白菌素类 （卡泊芬净、米卡吩净） 3、其他抗真菌药 氟胞嘧啶
6
1.作用于真菌细胞膜
丙烯胺类
角鲨烯环氧化酶
特比萘芬
唑类
真菌细胞P450 14-去甲基酶
细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。 人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故
易引起肾损伤和红细胞膜损伤。 真菌很少对本药产生耐药性。
药代动力学特点
分布容积大，组织浓度高 药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明
咪康唑、酮康唑、氟康唑
多烯类
两性霉素B、制霉菌素
乙酰辅酶A 火落酸
角鲨烯
羊毛固醇 14-去甲基 羊毛固醇
麦角醇
7
真菌细胞膜
2.作用于真菌细胞核
胞嘧啶脱氨酶
❖ 氟胞嘧啶
氟尿嘧啶
U
T
胸苷酸合成酶
DNA、 RNA合成
3.作用于有丝分裂
灰黄霉素
真菌微管蛋白
微
管
有丝分裂
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第一节 影响真菌细胞膜 的药物
一. 多烯类药物
5.可以事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素， 可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。
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药动学
口服、肌注难吸收且不稳定，仅能静 脉滴注。
蛋白结合率90-95%，不易透过血脑屏 障，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形 自肾排泄，半衰期24h。
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最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所 有真菌都有较强的抗菌活性。目前仍是治 疗多种深部真菌引起的内脏或全身感染的 首选药物。
抗真菌药物分类
1、影响真菌细胞膜的药物 多烯类（两性霉素B）、唑类(酮康唑
、氟康唑、伊曲康唑）、丙烯胺类（ 特比萘芬）吗啉类（阿莫罗芬） 2、影响真菌细胞壁的药物 棘白菌素类 （卡泊芬净、米卡吩净） 3、其他抗真菌药 氟胞嘧啶
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1.作用于真菌细胞膜
丙烯胺类
角鲨烯环氧化酶
特比萘芬
唑类
真菌细胞P450 14-去甲基酶
细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。 人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故
易引起肾损伤和红细胞膜损伤。 真菌很少对本药产生耐药性。
氟康唑、伏立康唑区别及使用抗真菌药使用指导
氟康唑、伏立康唑区别及使用抗真菌药指导随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染在呼吸科越来越常见。
一、常用抗真菌药分类及作用机制表 1. 常用抗真菌药分类及作用机制二、各类抗真菌药抗菌谱表 2 临床常用抗真菌药物抗菌谱0 不推荐；+ 有活性；++ 推荐；±不确定三、各类抗真菌药临床应用及注意事项1. 三唑类三唑类抗真菌药物具体用药方案见下表 3。
表 3. 三唑类抗真菌药用法用量注意事项：1.不良反应中胃肠道反应最常见，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
其次为皮肤反应，包括皮疹瘙痒和荨麻疹等。
2. 因可导致严重心律紊乱，本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用。
3. 伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭史的患者。
4. 因通过细胞色素 P450 同工酶代谢，与华法林、环孢素 A、他克莫司、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮䓬类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药和长春碱等药物存在相互作用。
2.棘白菌素类本品用于侵袭性念珠菌病、对其他抗真菌药物治疗无效或不耐受的曲霉病。
该类药物是伴有中性粒细胞减少的念珠菌血症，且近期有唑类使用史患者的首选用药。
卡泊芬净成人剂量第 1 日 70 mg，以后每日 50 mg，静脉滴注 1 小时（疗效不佳者可每日 70 mg)。
米卡芬净成人剂量 50-100 mg/d，静脉滴注，曲霉感染可增至每日50-300 mg。
3.氟胞嘧啶类口服是首选方法。
不能口服的患者，可以静脉滴注或腹腔内灌注，治疗系统性念珠菌感染，为避免耐药性出现，开始即宜以大剂量。
肾功能正常的成人 150 mg/(kg.d) 或 5-8 g/d，分 4 次服用，间隔 6 小时。
如果肾功能受损，首剂应减至 25 mg/kg，之后调整剂量和给药间隔。
注意事项：因极易产生耐药，一般不单独用药，常合并两性霉素 B 或三唑类抗真菌药物同时使用。
多烯类（两性霉素 B 及其含脂制剂）该药不经黏膜吸收，胃肠道只吸收少量，故只有静脉制剂，其半衰期长达 24 h，可每日 1 次给药。
常用抗真菌药物的比较参考幻灯片
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+ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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体外具有抗菌活性
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体外抗菌活性较小或不稳定
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体外无抗菌活性
a：包括两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB)和两性霉素B脂质体剂型 b：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌
去侵袭性
念珠菌 vs. 曲霉菌 - 科赛斯不同的作用形式
白色念珠菌
烟曲霉菌
0 hour
3 hours
24 hours
Control, 24h
CAS 1 µg/mL, 24h
伏立康唑
口服
体重≥40kg 体重<40kg
负荷剂） 每次400mg 每次200mg
维持剂量
每日给药2次， 给药2次
（开始用药 每次200mg 每次100mg
24h以后）
➢ 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率 <50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋 形剂磺丁倍他环糊精钠蓄积。宜选用口服 给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。
➢ 急性肝损害者无需调整剂量，但监测肝功 能是否有进一步升高。
➢ 轻度到中度肝硬化患者本品负荷剂量不变， 但维持剂量减半。
➢ 尚无重度肝硬化者应用本品的研究。
不良反应
➢ 最为常见的不良事件为视觉障碍、皮疹、 恶心、呕吐、腹泻、头痛、周围性水肿、 腹痛以及呼吸功能紊乱。
禁忌症、合并用药
➢ 本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。 ➢ 本品禁止与特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或
注意事项
➢ 可引起心电图QT间期的延长，罕有发生尖端扭转 性室速的报道。有潜在心律失常危险的患者中需 慎用伏立康唑。治疗前必须严格纠正钾、镁和钙 的异常
➢ 可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因 此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。
➢ 孕妇：可导致胎儿畸形；尚无伏立康唑在乳汁中 分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期 妇女不宜使用伏立康唑。
适应症
➢ 治疗侵袭性曲霉病、氟康唑耐药的念珠菌 引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠 菌）、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严 重感染。
➢ 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行 性的、可能威胁生命的感染。
用法用量
➢ 由于口服片剂的生物利用度很高（96%）， 静脉滴注和口服两种给药途径可以互换， 也进行序贯治疗。