中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测pdf
中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测
伏 立 康 唑 较 氟 康 唑 具 有 更 广 的抗 菌 谱 和更 强 的 抗 菌 活
性 ； 滑 念 珠 菌 等 非 白念 珠 菌 的耐 药 率 正 在 逐 年 上 升 ； 示 对 念 珠 菌 属 开 展 耐 药 Biblioteka 监 测 的重 要 性 。 光 提
Ｓ ｒ ｅ ｌａ ｅ ｏ ｅ ｉｔ ｎｃ ｏ ｆ ｕ ｏ ｚ ｌ ， ｎｄ ｖ ｒ ｃ ｎ ｚ ｌ ｎ Ｃａｎ ｄ ｓ ｌ ｔ ｓ ｆ ｏ ｕ ｖ ｉｌ ｎｃ ｆｒ ｓ ｓ ａ ｅ ｔ ｌ ｃ ｎａ ｏ ｅ ａ ｏ ｉ ｏ ａ ｏ ｅ ｉ ｄｉ ａ ｉｏ ａ ｅ ｒ ｍ ５ ｈｏ ｐ ｔ ｌ ｎ Ｃｈｉ ａ ｓ ｉａ ｓ ｉ ｎ
ＡＲＴ ＭＩ 念株 菌属 耐 药性监 测协作 纽 Ｅ Ｓ
朱 德 妹 ， 张 婴 元 ， 汪 复 执 笔
摘 要 ： 目 的 了解 临 床分 离 念 珠 菌 属 和 其 他 酵 母 对 氟 康 唑 和 伏 立 康 唑 的 耐 药 性 及 耐 药 性 变 迁 。 方 法 按 Ｃ Ｓ／ Ｃ Ｓ Ｌ ＩＮＣ Ｌ
Ｂ ＯＭ Ｉ ｍａ ｅ Ａｎ ｌｓ ｓＳ ｓ ｅ Ｉ Ｃ Ｉ ｇ ａ ｙ ｉ ｙ ｔｍ． Ｔｈ ｑ ｉａ ｅ ｔＭ Ｉ ｒ ｕ ｏ ｔ ａ ｌ ａ ｃ ｌ ｔ ｄ ｂ ｈ Ｉ ｅ ｅ ｕ ｖ ｌ ｎ Ｃｓ ｗｅ ｅ ａ ｔ ｍａ ｉ ｌ ｃ ｌ ｕ ａ ｅ ｙ ｔ ｅ Ｂ ＯＭ Ｉ ｙ ｔ ｍ ｏ ｔ ｒ ．Ｒｅ ｕｔ ｃ ｙ Ｃ Ｓ ｓ ｅ ｓ ｆｗａ ｅ ｓｌ ｓ
ｍｅｈ ｄａ ｅ ｏ ｔｏ Ｓｒｅ ｍｍｅ ｄ ｂ ｎ ｙ ＣＬＳ ／ Ｉ ＮＣＣＩ ４ 一 Ｍ ４ Ａ． Ｄｉｋ ｔｓ ｌｔｓ ｗｅｅ ａ ｔ ｍａｉａｌ ｅ ｄ ａ ｄ ｒｓ ｌ ｒ ｅｏ ｅ ｔ ｈ Ｓ ｓ ｅｔｐａ ｅ ｒ ｕｏ ｔ ｌ ｒａ ｎ ｅ ｕｔ ｗｅ ｅｒｃ ｄ ｄ ｗｉｈ ｔ ｅ ｃ ｙ ｓ
评价3种体外敏感试验方法检测念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性
ｃ ｐ ｉ ｉ ｔ ｆ８ ｌ ｉａ ａ ｄｉ ａ ｉｏ ａ ｅ ｎ ｕ ｌ ｙ ｃ ｎ ｒ ｌ ｔ ａｎ ｏ ｆ ｃ ｎ ｚ ｌ ｎ ｏ ｉｏ ａ ｏ ｅ ｅ ｔｂ ｌ ｙ ｏ ５ ｃｉ ｃ １Ｃ ｎ ｄ ｓ ｌｔ ｓ ａ ｄ ２ ｑ ａ ｉ ｏ ｔ ｏ ｒ ｉ ｓｔ ｌ ｏ ａ ｏ ｅ ａ ｄ ｖ ｒｃ ｎ ｚ ｌ．Ｔｈ ｏ ｒ ｌ ｔ ｎ ｂ ｔ ｅ ｉ ｎ ｔ ｓ ｕ ｅ ｃ ｒ ｅ ａ ｉ ｅ ｗｅ ｎ ｏ ｔ ｅ ｒ ｓ ｌ ｂ ａｎ ｄ ｂ ｈ ｓ ｏ ｒｍｅ ｈ ｄ ｓ ａ ａ ｙ ｅ ｔ Ｐ Ｓ １ ． ｏ ｔ ｒ ． Ｒｅ ｕ ｔ ｈ ｅ ｕ ｔ ｏ ｔ ｉ ｅ ｙ ｔ ｅ ｅ ｆ ｕ ｔ ｏ ｓｗａ ｎ ｌ ｚ ｄ ｗｉｈ Ｓ Ｓ ３ ０ ｓ ｆ ｗａ ｅ ｓ ｓ ｌｓ Ｔｈ ｇ ｅ ｍｅ ｔｂ ｔ ｅ ｈ ｈ ｅ ｅ ａ ｒ ｅ ｎ ｅ ｗｅ ｎ ｔ ｅ ｔ ｒ ｅ ｍｅ ｈ ｄ ｎ ｈ ｅ ｅ ｅ ｃ ｒ ｔ ｃ ｏ ｉ ｔ ｎ ｍ ｅ ｈ ｄ ｉ ｅ ｍｓ ｏ ｈ ｕ ｃ ｐ ｉ ｉ ｔ ｏ ｆｕ ｏ ａ ｏ ｅ ｗａ ：ＮＣＣＬ ４ 一 ｄ ｓ ｔ ｏ ｓａ ｄ ｔ ｅ ｒ ｆ ｒ ｎ ｅ ｂ ｏ ｈ ｍｉｒ ｄ ｌ ｉ ｔ ｏ ｎ ｔ ｒ ｆ ｔ ｅ ｓ ｓ ｅ ｔｂ ｌ ｙ ｔ ｌ ｃ ｎ ｚ ｌ ｓ ｕ ｏ ｉ Ｓ Ｍ ４ Ａ ｉｋ
ｃｎ ｉ ｅ，Ｓ ａ ｇ ａ ２ ０ ２ ，Ｃ ｉ ａ ｈ ｎ ｈ ｉ ００ ０ ｈｎ ）
103株酵母样真菌对伏立康唑、氟康唑的敏感性观察
环部分 ， 同时增 加 了一个 仅 甲基 有关 。药 物 结 构 中
Ｃ Ｕ ｍ 的纯菌落先配制成 ０ ５ 氏浊度 ， Ｆ／ ｌ ．麦 后采用体 积 比为 １ｌ４（ ： ｌ 克柔 念珠 菌 ｌ １ ） ：０ 的生 理盐 水 溶 解 。 用无菌棉签浸入致菌液 ， 在试管 内壁液面上方旋转 棉 签挤 出多余 的菌 液 。用 棉 签侧 面按 照三个 方 向均
康唑 （． ｇ片） １０ ／ 药敏纸片。 １２ 药 敏 检 测 方 法 采 用 Ｒ ｓｏ纸 片 扩 散 法 。将 ． ｏｃ
分 离 出的念 珠 菌按 常规 方 法 接 种 于 沙保 培 养 基 ，７ ３ ℃培 养 过 夜 后 ， 取 纯 菌 落 。将 浓 度 为 ５ ０Ｘ１ 挑 ． ０
素具有依赖性 ， 从而抑制真菌细胞膜麦角甾醇 １ｏ ４Ｌ 一 的生 物合成 过程 ， 坏真 菌细胞 膜 的结构 及功 能 ， 破 最 终导致真菌死亡 Ｌ 。伏立康 唑对致 病性 的念珠菌 ８ Ｊ 较为敏感 ， 包括对耐氟康唑 的白色念珠菌也具有较 强的抗菌活性。国外也有相关研究表明 ， 伏立康 唑 具有较强的抗真菌活性以及广泛的抗菌谱。其 良 好 的抗菌机制是与其以氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑
［］ ７ 季素珍 ， 韩钢文 ， 刘玲玲 ， ． 等 康瑞保凝胶治疗肥厚性瘢 痕和瘢痕 疙瘩 ［ ］ 临床皮肤科杂志 ， ０ ， （ ）３ ． Ｊ． ２ １３ １ ：１ ０ ０ ［ ］陈秀杰 ， ８ 吴剑辉 ， 咏琴 ． 粘性硅胶 片治疗颈 面部手术 切 口疤 林 自
重症监护病房肺癌术后医院获得性肺炎的病原菌分析
（ Ｓ １ ＭＲ Ａ） ２株 ， 金 葡 菌 的 ７ ． ％ 。 Ｇ 占 ０６ 菌对万古 霉素 、 考 拉 宁敏 感性 １０ 替 ０ ％。 ８ 株真 菌中 ６株 白色念 珠菌 及 １株 热带
念珠菌对氟康唑 、 伏立康唑 、 ５一氟胞 嘧啶 均敏感 ， 株热带念珠 菌对氟康 唑耐药 ， １ ８ 株真菌对咪康唑 、 酮康唑 均耐药 。见表 ２
论 著 ・临 床 辅 勋 检 查
Ｃ Ｈ ｝ Ｅ Ｃ Ｏ Ｍ Ｍ ＵＮ Ｉ Ｙ ＤＯ Ｃ Ｔ０Ｒ Ｓ Ｎ ｓＥ Ｔ
重 症监 护 病房 肺 癌 术后 医院获 得 性肺 炎 的病 原 茵分 析
李红 沽 曹书华 道分泌物进行培养及药物敏感实验 。 统计学处理 ： 采用计 数资料进行统计 描述分析 ， 相对数用率 、 比表示 。
和表 ３ 。 预后 ：１ 患者中病情好转转 出 ＴＵ ３例 Ｃ
摘
要 目的 ： 讨 肺 癌 术后 入 住 重 症 监 探 护 病 房 （Ｃ 的 患 者 合 并 医 院 获 得 性 肺 ＩＵ） 炎（ Ｐ 的病 原 菌 分布 及 耐 药情 况 ， ＨＡ ） 为 临床 治 疗 提 供 依 据 。 方 法 ： 肺 癌 术 后 对 Ｈ Ｐ患 者 的 痰 培 养 和 药 敏 进 行 回 顾 性 总 Ａ 结 。结 果：２ １５株 细菌 中革 兰 阴性 （ Ｇ一） 茵 ６ ． ％ ， 兰阳性 （ ） ２ ％ ， 菌 ９６ 革 Ｇ 菌 ４ 真 ６４ ， 中铜 绿 假 单 胞 菌 ２ ． ％ ， 曼 ．％ 其 １６ 鲍 不 动 杆 菌 １． ％ ， 黄 色 葡 萄 球 菌 ８４ 金 １． ％ ， 氢 霉 烯 对 Ｇ一 ３６ 碳 菌抗 茵 活性 最 强 ， 万古 霉 素 对 Ｇ 菌敏 感性 最 高。结 论 ： ＩＵ 病 房 肺 癌 术 后 患 者 Ｈ Ｐ 致 病 菌 以 Ｃ Ａ Ｇ一 为主 ， 菌 鲍曼不动杆菌 、 黄 色葡萄球 金 菌 和 铜 绿 假 单 胞 菌耐 药性 较 强 。 关 键 词 重 症 监 护 病 房 肺 肿 瘤 医 院 获 得 性 肺 炎 病 原 茵 ｄｉ １． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １０ —６ ４ ． ０ １ ｏ：０ ３ ６／． ｓ ． ０ ７ ｓ １ｘ ２ １ ．
念珠菌感染菌种的分布及耐药性分析
念珠菌感染菌种的分布及耐药性分析目的了解本地区2007～2008年念珠菌感染的菌种分布和耐药性情况,为临床抗真菌治疗提供依据。
方法收集本地区两家医疗机构两年间临床分离的念珠菌1462株,采用生物梅里埃ATB ID32C试条进行念珠菌菌种的分离鉴定,药敏试验采用生物梅里埃ATB-FUNGU30试条对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和两性霉素B等5种抗真菌药物进行测定。
结果1462株念珠菌中以白色念珠菌为主,检出682株(59.6%),其他依次为热带念珠菌278株(21.3%),光滑念珠菌135株(9.2%),近平滑念珠菌70株(4.8%),克柔念珠菌27株(1.8%),其他念珠菌46株(3.1%)。
念珠菌对伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素B和伏立康唑的耐药率分别为28.9%、10.6%、3.1%、1.5%和0。
结论本地区念珠菌感染以白念珠菌为主,对伊曲康唑和氟康唑耐药性较高,对5-氟胞嘧啶、两性霉素B和伏立康唑敏感性较高。
本地区应建立真菌常规菌种鉴定及药敏试验,指导临床合理用药。
[Abstract] ObjectiveTo investigate the candida species distribution and susceptibility of Candida species to antifungal agents in Foshan city during 2007 to 2008,and provide evidence for diagnosis and treatment of fungi infection. MethodsIn a 2-year surveillance programme,1462 Candida stains were collected from two local medical institutions,Candida strains were identified by bioMérieux ATB ID32C test paper. Antifungal susceptibility of fluconazol,itraconazole,voriconazole,5-flurocytosine and amphotericin B was assessed by bioMérieux ATB-FUNGU30 test paper method. Results Among 1462 strains examined,Candida albicans accounted mainly for 59.6%(682 strains),and the other species accounted for 31.3% including,tropicalis 21.3%(278 strains),Candida glabrata 9.2%(135 strains),Candida parapsilosi 4.8%(70 strains),Candida krusei and 1.8%(27 strains)and the other Candida 3.1%(46 strains). The resistant rates to itraconazole,fluconazol,5-flurocytosine,amphotericin B and voriconazole were 28.9%,10.6%,3.1%,1.5% and 0,respectively. ConclusionThe pathogens causing fungus infection are mainly C. albicans in Foshan city,and it shows more sensitive to 5-flurocytosine,amphotericin B and voriconazole compared with itraconazole and fluconazol. The Fungi and Fungal pathogens routine strain identification and susceptibility test in this region should be established,guiding clinical rational drug use.[Key words]Candida; Resistance; Antifungal agents近年来,大量广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的应用及各种介入性治疗技术的开展,尤其是随经济社会发展,越来越多医院投入使用密闭式中央空调,使真菌成为院内感染的一大病原菌,种类不多的抗真菌药反复使用后诱发越来越严重的耐药现象。
深部感染真菌对常用抗真菌药物的耐药性
3作者简介4
胡云建， 男， 副主任检验师， 主要从事细菌耐药性方面的研究
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中国药物应用与监测
!""# 年第 $ 期
论
表! !(# 株真菌对三种抗真菌药物的药敏试验结果 伊曲康唑 （+） ; O OSS & （",(） ; O 两性霉素 % （+） OSS # （$,(） ;
著
氟康唑 （+） 真菌名称 白色假丝酵母 光滑假丝酵母 热带假丝酵母 近平滑假丝酵母 季也蒙假丝酵母 隐球菌属 克柔假丝酵母 朗可比假丝酵母 合计 株数 O &$$ // #&# 0 # $ ! !(# &!( （’/,!） OSS $ （!,$）
相近。米诺环素不良反应主要有头晕、恶心，加用维 生素 ’( 后，症状均可以缓解。其不良反应发生率为 )*$+，与氟罗沙星注射液相比，差异无显著性，是一 种安全、有效的治疗非淋菌性尿道（宫颈）炎的药物， 可以作为治疗非淋菌性尿道（宫颈）炎的一线药物。
参考文献
白念珠菌对氟康唑耐药机制的研究
㊃论著㊃白念珠菌对氟康唑耐药机制的研究封小川1,2 元航1 郑莹莹1,3 白江苗1 张欠欠1(1.延安大学医学院,延安716000;2.延安市人民医院,延安716000;3.延安大学附属医院,延安716000)ʌ摘要ɔ 目的 通过研究白念珠菌对氟康唑耐药相关基因E R G 11㊁C D R 1㊁C D R 2和MD R 1的表达水平及其与耐药的关系,旨在对本地区以白念珠菌感染为主的侵袭性念珠菌病的防治提供依据㊂方法 选取延安地区两家三甲医院临床确诊的对氟康唑耐药及敏感的白念珠菌各10株,扩增其靶酶编码基因E R G 11,分析突变位点;使用荧光染料罗丹明6G 分析耐药组与敏感组菌株的外排情况;采用荧光定量P C R 检测白念珠菌外排泵编码基因的表达水平㊂结果 E R G 11扩增测序结果显示,耐药菌株C 3号虽发生了碱基位点突变,但并未引起编码氨基酸的改变,耐药菌株C 7号及敏感菌株C 12号发生了碱基位点的突变,引起编码氨基酸的改变;荧光染料罗丹明6G 检测白念珠菌外排实验结果显示,耐药菌和敏感菌无论加入葡萄糖与否外排均存在显著差异,且耐药组加入葡萄糖较未加入葡萄糖外排量明显增加,差异有统计学意义(P <0.01);R T -P C R 检测外排泵基因结果显示,C D R 1与C D R 2外排泵基因表达水平在耐药菌与敏感菌之间差异有统计学意义(P <0.05)㊂结论 研究基因表达及外排泵功能检测结果均表明,本地区白念珠菌对氟康唑的耐药机制主要与外排泵基因过度表达相关,未发现靶酶编码基因有意义的突变㊂ʌ关键词ɔ 氟康唑;耐药机制;E R G 11;C D R 1;C D R 2ʌ中图分类号ɔ R 379.4 ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ 1673-3827(2023)18-0481-06S t u d y on t h e m e c h a n i s m o f f l u c o n a z o l e r e s i s t a n c e i n C a n d i d a a l b i c a n s F E N G X i a o c h u a n 1,2,Y U A N H a n g 1,Z H E N G Y i n g y i n g 1,3,B A I J i a n g m i a o 1,Z HA N G Q i a n qi a n 1(1.M e d i c a l C o l l e g e o f Y a n a n U n i v e r s i t y ,Y a n a n 716000,C h i n a ;2.Y a n a n P e o p l e s H o s p i t a l ,Y a n a n 716000,C h i n a ;3.Y a n a n U n i v e r s i t y A f f i l i a t e d H o s pi t a l ,Y a n a n 716000,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T o s t u d y t h e e x p r e s s i o n l e v e l s of f l u c o n a z o l e r e s i s t a n tg e n e s E R G 11,C D R 1,C D R 2,a n d MD R 1i n C a n d i d a a l b i c a n s a n d th ei r r e l a t i o n s h i p w i t h d r u g re s i s t a n c e ,a n d t o p r o v i d e a b a s i sf o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f i n v a -s i v e c a n d i d i a s i s m a i n l y c a u s e d b y C a n d i d a a l b i c a n s i n f e c t i o n i n t h i s r e gi o n .M e t h o d s T e n f l u c o n a z o l e r e s i s t a n t s t r a i n s a n d 10f l u c o n a z o l e s e n s i t i v e s t r a i n s w e r e s e l e c t e d f r o m e a c h h o s p i t a l i n t w o t e r t i a r y a n d f i r s t -c l a s s h o s p i t a l s i n Y a n 'a n a r e a .A m -p l i f y i n g t h e t a r g e t e n z y m e c o d i n g g e n e E R G 11,a n a l y z i n g t h e m u t a t i o n s i t e s ,f l u o r e s c e n t d y e u s i n g rh o d a m i n e 6G w e r e u s e d t o a n a l y z e t h e e f f l u x o f s t r a i n s f r o m d r u g r e s i s t a n t a n d s e n s i t i v e g r o u p s .T h e n ,f l u o r e s c e n c e qu a n t i t a t i v e P C R w a s u s e d t o d e -t e c t t h e e x p r e s s i o n l e v e l o f t h e g e n e e n c o d i n g t h e e f f l u x p u m p o f C a n d i d a a l b i c a n s .R e s u l t s E R G 11a m p l i f i c a t i o n a n d s e -q u e n c i n g r e s u l t s s h o w e d t h a t a l t h o u g h t h e r e s i s t a n t s t r a i n C 3h a d a b a s e s i t e m u t a t i o n ,i t d i d n o t c a u s e c h a n g e s i n t h e c o d i n ga m i n o a c i d .T h e r e s i s t a n t s t r a i n C 7a n d t h e s e n s i t i v e s t r a i n C 12h a d ab a s e s i t e m u t a t i o n ,c a u s i n g c h a n g e s i n t h e c od i n g am i -n o a c i d ;f l u o r e s c e n t d ye r h o d a m i n e 6G w a s u s e d t o d e t e c t t h e ef f l u x o f C a n d i d a a l b i c a n s .T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e e f f l u x o f r e s i s t a n t i s o l a t e a n d s e n s i t i v e i s o l a t e w e r e s ig n i f i c a n t l y d i f f e r e n t wh e t h e r g l u c o s e w a s a d d e d o r n o t ,a n d t h e e f f l u x o f d r u gr e s i s t a n t i s o l a t e w i t h g l u c o s e w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t w i t h o u t g l u c o s e ,a n d t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i gn i f i -c a n t (P <0.05);t h e R T -P C R d e t e c t i o n o f e f f l u x p u m p g e n e s s h o w e d a s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f C D R 1a n d C D R 2e f f l u x p u m p g e n e s b e t w e e n d r u g-r e s i s t a n t a n d s e n s i t i v e i s o l a t e (P <0.05).C o n c l u s i o n T h e r e -s u l t s o f g e n e e x p r e s s i o n a n d e f f l u x p u m p f u n c t i o n t e s t i n g i n t h i s s t u d yi n d i c a t e t h a t t h e r e s i s t a n c e m e c h a n i s m o f C a n d i d a a l -b i c a n s t o f l u c o n a z o l e i n t h i s r e g i o n w a s m a i n l y r e l a t e d t o o v e r e x p r e s s i o n o f e f f l u x p u m p g e n e s ,a n d n o s i g n i f i c a n t m u t a t i o n s w e r e f o u n d i n t h e t a r g e t e n z y m e c o d i n g ge n e s .基金项目:陕西省重点研发计划项目(2021S F -230);榆林市科技项目(C X Y -2020-064);延安大学校产学研项目(C X Y 202121)作者简介:封小川,女(汉族),硕士,主治医师.E -m a i l :x i a o c h u a n 880112@163.c o m 通信作者:张欠欠,E -m a i l :z h a n g q i a n yd @163.c o m ㊃184㊃ 中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M yc o l ,D e c e m b e r 2023,V o l 18,N o .6ʌK e y w o r d sɔf l u c o n a z o l e;d r u g r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s;E R G11;C D R1;C D R2[C h i n J M y c o l,2023,18(6):481-486]近年来,世界范围内以白念珠菌感染为主的侵袭性念珠菌病呈上升趋势,全球S E N T R Y抗真菌监测显示,在欧洲,白念珠菌引起的感染占念珠菌属的52.5%㊁亚太地区为46.0%㊁拉丁美洲为43.9%㊁美国和加拿大为42.7%[1],我国流行病学调查显示[2-3],白念珠菌引起的感染占念珠菌属的65%,个别地区甚至大于70%,在免疫功能低下者和植入医疗设备的健康人中白念珠菌的感染率居首位,感染病死率高达68.9%[4],美国每年也会因置入导管引发的白念珠菌感染造成约10万人死亡[5]㊂美国感染病学会(I D S A)指出氟康唑是既往非粒细胞缺乏念珠菌血症患者初始治疗及I C U中高危患者侵袭性念珠菌感染预防的首选药物[6],在发展中国家,三唑类药物(如氟康唑等)是治疗侵袭性念珠菌感染尤其是白念珠菌感染的主要药物[7]㊂但随着氟康唑在临床上的长期广泛应用,致使白念珠菌对氟康唑的耐药性不断增强,据美国疾控中心(C D C)统计,在感染念珠菌患者的血液样本中,约有7%对氟康唑耐药[8]㊂全球S E N T R Y监测显示[9],白念珠菌对氟康唑的耐药率为11.9%,我国白念珠菌对氟康唑的耐药率小于6%,剂量依赖性敏感(S D D)率为4.35%[10],这势必给临床治疗白念珠菌引发的疾病过程中带来严峻考验㊂文献报道显示[11-13],白念珠菌对氟康唑耐药机制主要是靶酶编码基因E R G11的突变和外排泵编码基因过表达,但由于不同地区白念珠菌的感染及其耐药不同,其耐药机制亦不尽相同,因此,本文通过研究白念珠菌对氟康唑耐药相关基因E R G11㊁C D R1㊁C D R2和MD R1的表达水平及其与耐药的关系,探究延安地区白念珠菌对氟康唑的耐药机制,对管理目前有限的抗真菌药物,以及为患者提供精准治疗服务至关重要㊂1材料和方法1.1材料菌株收集延安市两家三甲医院送检并经鉴定为白念珠菌且对氟康唑耐药和敏感的菌株各10株,耐药菌株编号C1-C10,敏感菌株编号C11-C20㊂标准质控菌株:白念珠菌A T C C90028㊂纳入标准:①经质谱鉴定为白念珠菌;②根据美国临床实验室标准化研究所(C L S I)判断标准[14],敏感(S):M I Cɤ8μg/m L,耐药(R):M I Cȡ64μg/m L,药敏结果复核为白念珠菌对氟康唑耐药及敏感菌株;③所有操作均符合实验室操作标准㊂主要试剂和仪器 Y e a s t O n e p l a t e真菌药敏板试剂盒(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)(批号:280543)㊁T a q D N A聚合酶(北京百奥莱博科技有限公司)(批号:J N0015)㊁逆转录试剂盒(广州赛国生物科技有限公司)(批号:70060000)㊁罗丹明6G(西亚化学试剂商店)(批号:20211115)㊁V I T E K M S全自动快速质谱微生物检测系统(法国梅里埃公司)㊁A B I7300型全自动荧光定量P C R 仪(美国A B I公司)㊁C y t o m i c s500流式细胞仪(美国贝克曼库尔特公司)㊁N a n o d r o p O n e超微量分光光度计(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)㊁T a n o n3500型凝胶成像分析系统(上海天能有限公司)㊂1.2方法E R G11基因扩增并测序白念珠菌D N A的提取:菌株培养㊁离心后,提取出白念珠菌D N A,与5μL样品混合均匀后进行电泳约55m i n,应用电脑成像系统进行凝胶相片拍摄㊂以G e n B a n k公布的白念珠菌标准菌株E R G11基因序列数据为准, P C R引物设计:E R G11F:5 -A T G G C T A T T-G T T G A A A C T G T C A T T G-3 (第1~25位)㊁E R G11 R:5 -T T A A A A C A T A C A A G T T T C T C T T T T T-T C C-3 (第1560-1587位)㊂罗丹明6G在试验菌株中外排情况的测定①实验菌株经离心㊁预冷,重悬于P B S使葡萄糖耗尽,加入罗丹明6G后将试管放于冰面上,然后在菌液中加入P B S混合均匀㊁离心,用流式细胞仪进行分析记录,此时菌株的荧光强度设为外排前的起始荧光强度;②洗3次预冷P B S,将多余的罗丹明6G去除后分为两管,一管50μL菌液加入1m L P B S,另一管50μL菌液加入1m L P B S,离心加入P B S混合均匀,运用流式细胞仪分析,将未用罗丹明6G处理的菌株细胞的荧光强度作为自身荧光对照;③将摄取罗丹明6G之后的细胞荧光强度作为基底,分别减去加与不加葡萄糖外排之后的细胞㊃284㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6荧光强度,进行数据分析㊂白念珠菌外排泵基因表达的检测 白念珠菌外排泵基因引物序列见表1㊂表1 白念珠菌外排泵基因引物T a b .1 G e n e p r i m e r s o f C a n d i d a a l b i c a n s e f f l u x p u m p 序列名称片段片段大小18S r R N AF :5'-T CG G G G G T A T C A G T A -T T C A G T T G T C -3'83b pR :5'-T C C T T G G T A A A T G C T T T -C G C A G T A G -3'C D R 1F :5'-TG A C T C C T G C T A C C G T G T -T G -3'194b pR :5'-A C C T G G A C C A C T T G G A A -C A T -3'C D R 2F :5'-C C TG G A A G C A C A G T T G T C -C A -3'161b pR :5'-T C C C C C T T T T G C A T A G C A -C C -3'MD R 1F :5'-G G G T G C T G T T T G T G G T C C -T A -3'196b pR :5'-A C C G G T G A T G G C T C T C A A -T C -3'A C T 1F :5'-TG G A C G G T G A A G A A G T T G -C T -3'184b pR :5'-T T G G A T T G G G C T T C A T C A -C C A -3'P MA 1F :5'-A C CG T T G C C G A A T T T G C T T -C -3'194b pR :5'-G C A A T A C C A A C G G C A T C A -C C -3'白念珠菌总R N A 的提取 采用T r i z o l 法提取白念珠菌总R N A ,R T -P C R 扩增外排泵基因严格按照试剂盒说明书进行操作㊂P C R 反应条件:94ħ预变性3m i n ,94ħ变性10s ,55ħ退火20s ,72ħ延伸30s ,40个循环㊂收集荧光阈值(c yc l e t h r e s h o ld ,C t ),将核糖体基因18S r R N A 设定为内参基因,用相对定量әC t 表示(әC t =C t 目的基因-C t 18S )并进行分析,其中әC t 值越小,相对基因表达量越高,反之则越低,见图1及图2㊂1.3 统计学分析采用S P S S 25.0统计软件分析,计量资料均用 x ʃs 表示,采用t 检验,检验水准α=0.05,P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 E R G 11基因的检测结果实验菌株E R G 11基因P C R扩增的产物经纯图1 实验菌株R T -P C R 溶解曲线 图2 实验菌株R T -P C R 扩增曲线F i g.1 R T -P C R d i s s o l u t i o n c u r v e o f e x p e r i m e n t a l s t r a i n F i g.2 R T -P C R a m p l i f i c a t i o n c u r v e o f e x p e r i m e n t a l s t r a i n s 化并测序,测序结果与G e n B a n k 中的标准序列X 13296进行比对分析,发现氟康唑耐药的C 3号菌株第414位碱基发生了突变GңA ,但并未引起第118位氨基酸甘氨酸(G l y )密码子的改变;氟康唑耐药的C 7号菌株及对氟康唑敏感的C 12号菌株的第518位碱基发生了突变CңG ,引起第173位氨基酸密码子改变,致脯氨酸(P r o )变为精氨酸(A r g),见图3~6及表2㊂表2 白念珠菌E R G 11基因突变及对应氨基酸改变T a b .2 M u t a t i o n o f E R G 11g e n e a n d c o r r e s p o n d i n g am i n o a c i d c h a n ge s i n C a n d i d a a l b i c a n s 菌株编号碱基突变位点氨基酸变化C 3G 414A G 118G C 7C 518G P 173R C 12C 518GP 173R注:C 12为敏感菌株,C 3和C 7为耐药菌株㊂2.2 罗丹明6G 的外排情况结果显示,敏感株在摄取罗丹明6G 后,未加葡萄糖几乎不发生外排,加葡萄糖后略有外排,但二者比较差异无统计学意义(P >0.05);耐药株在摄取罗丹明6G 后,无论加葡萄糖与否均发生外㊃384㊃ 中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M yc o l ,D e c e m b e r 2023,V o l 18,N o .6图3白念珠菌E R G11基因扩增D N A凝胶电泳图图4耐药组白念珠菌C3碱基峰值图图5耐药组白念珠菌C7碱基峰值图图6敏感组白念珠菌C12碱基峰值图F i g.3 A m p l i f i e d D N A g e l e l e c t r o p h o r e s i s o f C a n d i d a a l b i c a n s E R G11g e n e F i g.4 C3b a s e p e a k o f C a n d i d a a l b i c a n s i n d r u g r e s i s t a n c e g r o u p F i g.5 C7b a s e p e a k o f C a n d i d a a l b i c a n s i n d r u g r e s i s t a n c e g r o u p F i g.6 C12b a s e p e a k o f C a n d i d a a l b i c a n s i n s e n s i t i v e g r o u p排,加葡萄糖较未加葡萄糖的外排量增加,二者比较差异具有统计学意义(P<0.01);将耐药组株对罗丹明6G的外排与敏感组菌株对罗丹明6G的外排量进行分析,耐药组罗丹明6G的外排量明显高于敏感组,差异具有统计学意义(P<0.01),见表3和图7㊂表3白念珠菌耐药组与敏感组罗丹明6G外排实验结果比较T a b.3 C o m p a r i s o n o f r h o d a m i n e6G e f f l u x t e s t r e s u l t s b e t w e e nd r u g-re s i s t a n t g r o u p a n d s e n s i t i v e g r o u p of C a n d i d a a l b i c a n s分组耐药组(n=10)敏感组(n=10)t P未加葡萄糖外排能力5.47ʃ0.530.45ʃ0.2327.621<0.01加入葡萄糖后外排能力7.77ʃ0.80.44ʃ0.2527.526<0.01 t-11.6020.44P<0.01>0.052.3 R T-P C R测定外排泵基因表达水平统计学分析显示,耐药组和敏感组肌动蛋白相关基因A C T1和质膜H+-A T P酶编码基因P MA1的表达水平相比较,差异无统计学意义(P >0.05);耐药组C D R1和C D R2外排泵基因表达量较敏感组显著增高,差异有统计学意义(P<0.01),图7敏感和耐药白念珠菌罗丹明6G外排实验结果F i g.7 R e s u l t s o f r h o d a m i n e6G e f f l u x t e s t o f s e n s i t i v e a n d d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d a a l b i c a n s见表4和图8㊂表4白念珠菌主动外排泵基因在敏感组与耐药组相对表达水平的比较(әC t值)T a b.4 C o m p a r i s o n o f r e l a t i v e e x p r e s s i o n l e v e l s o f a c t i v e e f f l u x p u m p g e n e o f C a n d i d a a l b i c a n s b e t w e e n s e n s i t i v e g r o u p a n d d r u g r e s i s t a n t g r o u p外排基因耐药组(n=10)敏感组(n=10)t PC D R16.42ʃ0.905.00ʃ0.863.589<0.01 C D R27.75ʃ1.116.30ʃ1.033.040<0.01 MD R19.74ʃ0.719.05ʃ1.141.616>0.05 A C T18.15ʃ0.318.16ʃ0.42-0.030>0.05 P MA18.04ʃ0.118.07ʃ0.14-0.612>0.05㊃484㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6图8敏感和耐药白念珠菌外排泵基因的表达量F i g.8 E x p r e s s i o n o f e f f l u x p u m p g e n e i n s e n s i t i v e a n d d r u g-r e s i s t-a n t C a n d i d a a l b i c a n s3讨论全世界每年由念珠菌引起的深部器官感染病例40万以上,病死率超过45%[15],尤其白念珠菌的发病率㊁致死率明显上升㊂唑类药物中的氟康唑是临床早期经验治疗白念珠菌感染尤其作为高危人群预防白念珠菌感染的首选药物,使其在人体内长期处于亚治疗水平,引起耐药性增加[16],白念珠菌耐药是目前临床治疗其感染失败的一个重要原因,研究报道,E R G11基因错义突变可使氟康唑抗真菌的作用靶点去甲基化酶C Y P51的血红素表面结合位点发生变化,从而使氟康唑无法与白念珠菌有效结合而致耐药[17],而且白念珠菌细胞膜上的外排泵活力增强也是白念珠菌对氟康唑耐药的主要机制之一[18]㊂本研究中靶酶编码基因E R G11的目的基因扩增测序中虽然引起氨基酸的改变,即耐氟康唑的C7号菌株及对氟康唑敏感的C12号菌株的第518位碱基发生了突变,引起第173位氨基酸密码子改变,致P r o变为A r g,但耐药及敏感菌株中均存在,虽为错义突变,但该突变没有发生在E R G11点突变的105-165㊁266-287㊁405-488氨基酸之间的3个 热点 区域[19],也不是既往文献报道的Y123F㊁K143R㊁F449V和G464S等多个与白念珠菌对氟康唑耐药有关的突变位点[20],推测这个位点的突变在白念珠菌对氟康唑耐药机制中为无意义突变,但此也不能表明该机制在本地区白念珠菌耐药性的产生中无作用,可能与样本量较少有关,尚需扩大样本量进行进一步研究㊂罗丹明6G作为白念珠菌细胞膜上活性流出系统的底物,具有无毒㊁易检测㊁易吸收入射光的能量等优点,准确测量白念珠菌中罗丹明6G的积累浓度值有利于选择抗性菌株中C D R1㊁C D R2㊁MD R1等基因的过度表达㊂研究结果显示,加入荧光染料罗丹明6G后,耐药组罗丹明6G的外排量明显高于敏感组,说明白念珠菌对氟康唑耐药为主动外排系统所致㊂为排除实验环境(如菌株的生长环境和R N A的抽提等)对外排泵基因的检测结果的影响,耐药组和敏感组加入肌动蛋白相关基因A C T1和质膜H+-A T P酶编码基因P MA1,比较其表达水平,差异无统计学意义(P>0.05),说明实验环境对外排泵基因的检测结果没有影响㊂耐药组C D R1和C D R2外排泵基因表达量较敏感组显著增高,差异有统计学意义(P<0.01),由此可知影响本地区白念珠菌对氟康唑耐药机制中最为重要的是其药物外排泵基因C D R1㊁C D R2过度表达,并且耐药组耐药基因C D R1㊁C D R2相对表达量均显著高于敏感株组,与文献报道结果相似[21-22]㊂分析原因主要是,C D R1的表达受顺式作用调控元件的控制,包括一个B E E(基础表达元件)㊁一个D R E(药物敏感元件)㊁两个S R E(甾醇调控元件)和一个N R E(负调控元件),而C D R2的表达仅受D R E的控制,在这些不同的元件中,只有D R E参与必需的C D R1和C D R2的高表达和对氟康唑外排的上调相反,MD R1基因不具有D R E元件,并且MD R1启动子也不直接与氟康唑反应[21]㊂综上所述,本地区白念珠菌的耐药机制主要与外排泵基因过度表达相关,未发现靶酶编码基因有意义的突变,由于白念珠菌对氟康唑耐药现象的产生并非由于单一机制的调控,且临床很多患者存在滥用抗真菌药物的现象,导致白念珠菌对氟康唑的耐药性不断提高,而新型抗真菌药开发缓慢,改善白念珠菌对氟康唑的耐药问题迫在眉睫,因此,我们急需进一步探索白念珠菌致病机制和耐药机制,寻找新的药物治疗靶点,探索新的治疗体系,提高患者的生存率㊂参考文献[1]P F A L L E R M A,D I E K E MA D J,T U R N I D G E J D,e t a l.T w e n t y y e a r s o f t h e S E N T R Y a n t i f u n g a l s u r v e i l l a n c e p r o-g r a m:R e s u l t s f o r C a n d i d a s p e c i e s f r o m1997-2016[J].O p e n F o r u m I n f e c t D i s,2019,6(S u p p l1):S79-S94. 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伏立康唑、氟康唑和两性霉素B体内抗克柔念珠菌活性的比较研究
观察比校各组的死亡率及脏严重的感染。５ 个处理组
中， 伏立康咬 １ ｍ 组的组织载菌量与死亡率（％） ０ ｇ ０ 均最低； 与对照组相比， 该方案使念珠菌 在肺、 肾、 肝、 脑四种脏器中的 组织载菌量都减少了 ９ （ ＜ ．１。 约９％ ００） 伏立康，５ 组的组织载菌量和豚鼠死亡率均与安慰剂对照组相近， Ｐ ＊ ｍ － ｇ 无显著 性差异。氛康吹组的组织载菌量与对照组相近， 其死亡率（０ 仅略低于对照组， ４％） 两组间无显著性差异（ ００） Ｐ＞ ．５ 。伏 立康哇１ ｍ 组与两 ０ ｇ 性霉素Ｂ 组相比， 在组织载菌量和死亡率方面均较为接近， 较之安慰剂对照组均有显著差异（ ＜ ． Ｐ０ ０） 结论 伏立康咬在免疲抑制豚鼠 １。 体内 能有效地抑制感染脏器中 克柔念珠菌的生长， 其作用明显优于氛康哇， 与两
Ｋ ｙ ｒ ： ｏｃｎｚ ｅ ｎ ｄ ｒ ｅ；ｕ ａ ｉｅｔｎ， ｐ ； ｉ ｓ Ｖｒｏａ ｌ； ｉ ｋｕ ｉ ｇｌ ｃｏｓｄｅ ｓｅ ｖ ｏ ｅｗ ｄ ｏ ｉ ｏ Ｃ ｄ ａ ｓ Ｆｎ ｎ ｉ ｅ ｉ Ｉ ｖ ａ ｆ ｔ ｎ
伏立康哇是第二代三哩类抗真菌新药， 国外已完 成的多项体外实验显示该药对深部致病念珠菌具有较 强的抗真菌活性， 尤其针对两种氟康哇耐药的念珠 菌— 克柔念珠菌和光滑念珠菌， 同时该药的毒副作
Ｃ ｍ ａａ ｖ Ｓｕ ｉ ｏ ｔｅ ｔｕ ｇｌ ｉｔｓ ｏｉ ｎｚｌ，ｌ ｏａｏ ａｄ ｈｔ ｉｎ ｇｉ ｔ ｄ ａ ｕ ｏ ｐｒｔ ｅ ｄ ｓ ｈ Ａ ｉ ｎａＡ ｔ ｉｅ ｏ Ｖ ｒ ｏａｏ Ｆｕ ｎｚｌ ｎ Ａ ｏｅ ｃ Ｂ ａ ｓＣ ｎ ｉ Ｋ － ｉ ｔ ｅ ｆ ｎ ｆ ｃｖ ｉ ｆ ｃ ｅ ｃ ｅ ｍｐ ｒ ｉ Ａ ｎ ａ ｄ ｒ
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中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测
作者：朱德妹， 张婴元， 汪复， ZHU De-mei， ZHANG Ying-yuan， WANG Fu
作者单位：复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040
刊名：
中国感染与化疗杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY
年，卷(期)：2007,7(1)
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