【神经系统免疫】神经系统副肿瘤综合征更新诊断标准（2021）

【神经系统免疫】神经系统副肿瘤综合征更新诊断标准（2021）

神经系统副肿瘤综合征，或称为副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS），其机制是一种免疫介导的肿瘤远隔效应。PNS的诊断较为困难，需仔细排除肿瘤对神经系统的直接侵犯（如脑转移瘤或癌性脑膜炎）及凝血功能障碍、治疗相关的神经毒性、代谢异常或感染导致的间接作用。每300例肿瘤患者中约有1例出现PNS。基于人群的PNS流行病学调查很少，报道的发病率（incidence）范围在每1.6-8.9/100000不等，其差异可能与漏诊和漏报有关。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）在肿瘤临床实践中的广泛应用可能会导致类似综合征的发生率增加。 2004年，国际专家小组制定了一项应用于临床和研究的PNS推荐诊断标准。随着PNS领域研究的不断进展，更新2004年标准的时机已经到来：首先，新的针对神经元细胞内蛋白的抗体在PNS中被鉴定和描述；其次，在神经系统综合征中发现了针对神经元表面抗原的致病性抗体，可伴或不伴肿瘤，因此需要对肿瘤神经抗体（onconeural antibody）进行新的定义；最后，2004年版本中的一些基本标准需要重新定义或修改。例如，仅基于肿瘤神经抗体的存在来定义确诊的PNS已不再恰当。同样，在老年人群中，某些肿瘤（例如前列腺癌）的患病率很高，使用依赖于普通肿瘤关联的标准可能会高估PNS的实际负担。 2019年9月，召集组织了一批国际专家（PNS-Care小组），修订了PNS的诊断标准，提出了一个代表专家共识建议的新的临床评分系统（PNS-Care Score），以促进临床决策、流行病学和相关研究开展。

PNS-Care小组最初由来自8个不同国家的14名神经科医生组成，所有成员均为在PNS和相关综合征临床和研究方面有专长的专家，其宗旨是对PNS共识诊断标准进行修订以提升临床照护并支持研究需要。根据临床表型、抗体和肿瘤之间的一致性，该小组将PNS的诊断划分为3个水平，即可能的（possible）、很可能的（probable）和确定的（definite）PNS。在评估诊断过程中，小组回顾了有关检测和解释神经元抗体的经验和注意事项，并对ICI治疗相关的神经系统综合征提出了新的建议。此外，对于几种可能与肿瘤有关的神经系统疾病，如炎症性肌病（皮肌炎，多发性肌炎和坏死性肌病）、重症肌无力、单克隆丙种球蛋白病伴多发性神经病和副肿瘤性视网膜病、视神经炎和耳蜗-前庭病等，既往已有完善的诊断标准，未被包括在PNS谱系中，因此不纳入到当下修订标准中。 在法国里昂举行的创立大会上讨论了该标准的初稿，后续通过电子通讯进行了多次修改。将最终版本发送给所有14位成员以及5位另外的国际专家，进行审核和征求建议。所有19名PNS-Care小组成员均认可最终修订版指南。

神经系统副肿瘤综合征的定义 PNS是一类特殊的神经系统疾病：（1）可累及神经系统任何部位，临床表现常较为刻板；（2）其发生与肿瘤相关；（3）存在免疫介导的发病机制，其可由经常出现的特定神经元抗体支持。该定义的3个部分代表了小组讨论的主轴，并构成了本指南的结构。

高风险的神经系统表型 对PNS有绝对诊断价值的神经系统表现尚不存在，但专家组发现部分特定的临床表现（即“高风险表型”，既往称为“经典型PNS”）常提示副肿瘤性病因，因此可通过识别这类高风险表型寻找潜在的肿瘤。搜寻肿瘤的范围取决于患者的人口统计学特征（年龄、性别）和神经元抗体类型（表1）。尽管在过去16年中PNS领域取得了许多进展，包括新抗体和新临床症状的发现，但专家组一致认为高风险表型仍为如下几类：（1）脑脊髓炎；（2）边缘性（边缘叶）脑炎；（3）快速进展性小脑综合征；（4）斜视性眼阵挛-肌阵挛；（5）感觉神经元病；（6）胃肠道假性梗阻（肠神经病[enteric neuropathy]）；（7）Lamber-Eaton肌无力综合征。 表1 高风险抗体（＞70%合并肿瘤）

抗体 神经系统表型 肿瘤出现率（%） 常见肿瘤 性别，年龄相关，和其他特征 Hu（ANNA-1） SNN，慢性心胃肠道假性梗阻， EM，LE 85 SCLC>>NSCLC，其他神经内分泌肿瘤和神经母细胞瘤 LE在<18岁的患者中通常是非副肿瘤性的

CV2/CRMP5 EM，SNN >80 SCLC和胸腺瘤 合并胸腺瘤的患者更年轻，更常出现MG，较少出现神经病 SOX1 LEMS伴或不伴快速进展性小脑综合征 >90 SCLC 与SCLC的相关性强于与特定神经系统表现的相关性 PCA2（MAP1B） 感觉运动神经病，快速进展性小脑综合征和EM 80 SCLC，NSCLC 和乳腺癌 Amphiphysin 多发性神经根神经病，SNN，EM，SPS 80 SCLC和乳腺癌 相关抗体通常共存；孤立性抗amphiphysin抗体阳性患者 → 女性，伴乳腺癌和SPS Ri（ANNA-2） 脑干/小脑综合征，OMS >70 乳腺癌>肺癌 （SCLC和NSCLC） 女性乳腺癌；男性肺癌

Yo（PCA-1） 快速进展性小脑综合征 >90 卵巢癌和乳腺癌 几乎所有都是女性患者；如为男性患者，应证实肿瘤抗原表达 Ma2和/或Ma LE，间脑炎（diencephalitis）和脑干脑炎 >75 睾丸癌和NSCLC 年轻男性 →睾丸肿瘤和孤立性Ma2阳性；老年患者→NSCLC（腺癌等）和 Ma1/2双阳性 Tr（DNER） 快速进展性小脑综合征 90 霍奇金淋巴瘤 KLHL11 脑干/小脑综合征 80 睾丸癌 年轻男性 ANNA=抗神经元核抗体；CRMP5=坍塌反应调节蛋白5；

DNER= delta/notch样表皮生长因子相关受体；EM=脑脊髓炎；KLHL11=Kelch样蛋白11；LE=边缘性脑炎；LEMS=Lambert-Eaton肌无力综合征；MAP1B=微管相关蛋白1B；MG=重症肌无力；NSCLC=非小细胞肺癌；OMS=斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；PCA=浦肯野细胞抗体；SCLC=小细胞肺癌；SNN=感觉神经元病；SPS=僵人综合征 （1）脑脊髓炎 脑脊髓炎（encephalomyelitis，EM）在2004年的PNS标准中指神经系统多部位（包括累及周围神经系统如背根神经节、周围神经或神经根）受累导致的临床功能障碍。这些额外的受累区域应包括在表型的描述中，例如，EM伴背根神经节炎或感觉神经元病（SNN），或EM伴周围神经病。EM几乎总是与伴Hu（也称为抗神经元核抗体1型[antineuronal nuclear antibody 1，ANNA-1]）或CV2/坍塌反应调节蛋白5 (collapsin response-mediator protein 5，CRMP5) 抗体阳性的小细胞肺癌（SCLC）相关。

（2）边缘性脑炎 边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）通常表现为短期记忆丧失、癫痫发作和精神症状，常在3月内迅速进展。LE的诊断标准于2016年更新，在该表型中，自2004年以来在抗体发现方面取得了最大进步。当时，副肿瘤性和自身免疫性LE的诊断明显不足，与快速进展性小脑综合征和感觉神经元病相比，报道病例的频率显然低得多。此外，一些最常见的细胞表面抗体多与非副肿瘤类型的LE相关，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）或接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）抗体。因此，LE作为主要与肿瘤相关的表型的历史概念在过去 10年中发生了巨大变化。但是，由于LE有多种变异型，例如一些少见的类型几乎总与肿瘤相关，故仍被视为高风险表型。原因主要基于以下2点：首先，副肿瘤性和非副肿瘤性LE患者的神经系统表现可能无法区分；其次，一些相关抗体（如γ-氨基丁酸B受体[GABABR]和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体[AMPAR]）在超过50％的病例中可表现为副肿瘤性LE。此外，肿瘤神经抗体（如抗Hu和抗Ma2）几乎总见于成人患者，并与潜在的肿瘤有关，而表现为LE的儿童患者中检测到Hu抗体非常罕见，且常不伴有肿瘤。 （3）快速进展性小脑综合征 快速进展性小脑综合征（rapidly progressive cerebellar syndrome）先前称为亚急性小脑变性，其特征是快速进展的小脑症状，但疾病早期无实质性小脑萎缩。既往曾报道过超急性起病，单侧起病，或缓慢进展和隐匿性临床过程貌似神经退行性疾病的病例，但总的来说，患者常在3个月内迅速进展为严重的双侧小脑综合征，限制了日常活动。专家组决定在提及临床综合征时避免使用“副肿瘤性小脑变性”这一术语，因为伴或不伴肿瘤的病例的表现无法区分。步态共济失调可能是主要的或唯一的起始表现，但需要在病程后期出现躯干和肢体受累才能将其定义为快速进展性小脑综合征。小脑外功能障碍（主要累及脑干）可伴有小脑特征。孤立性小脑症状是Yo（也称为PCA-1，浦肯野细胞抗体1型）和Tr（delta/notch样表皮生长因子相关受体[delta/notch⁃like epidermal growth factor⁃related receptor，DNER]）抗体的典型表现。不同于LE，新发现的副肿瘤性（和非副肿瘤性自身免疫性）快速进展性小脑综合征的抗体仅在个别病例报道或小样本患者中描述过（附表1）。未来的研究可能有助于阐明小脑功能障碍的哪些方面与特定抗体更相关。 附表1 新型和部分认识的抗体