AD药物治疗原则

阿尔茨海默病及其他痴呆症的治疗药物

临床评价指导原则

Medicinal Products for the Treatment of Alzheimer's Disease and other

Dementias

2008年7月24 欧盟EMEA发表

2010年3月药审中心组织翻译

丹麦灵北公司翻译

药审中心最终核准

目 录

摘要 (3)

1. 前言 (3)

2. 范围 (5)

3. 法律依据 (5)

4. 指导原则的主要内容 (6)

4.1 诊断标准 (6)

4.1.1 痴呆诊断 (6)

4.1.2 痴呆的严重程度 (6)

4.1.3 阿尔茨海默病及其他痴呆症的诊断 (7)

4.1.4 阿尔茨海默病和其他痴呆的选择标准 (8)

4.1.5 疾病的早期和晚期阶段 (9)

4.2 疗效评价 (10)

4.2.1 疗效标准 (10)

4.2.2 试验设计和方法 (11)

4.3 一般策略 (16)

4.3.1 早期药理学和药代动力学研究 (16)

4.3.2 初步治疗试验 (17)

4.3.3 对照性临床试验 (17)

4.3.4 判断预后的变量 (19)

4.3.5 伴随治疗 (20)

4.4 安全性评价 (20)

4.4.1 神经学不良事件 (20)

4.4.2 精神病学不良事件 (20)

4.4.3 心血管事件 (21)

4.4.4 长期安全性 (21)

阿尔茨海默病及其他痴呆症的治疗药物临床评价指导原则

摘要

本文作为痴呆及痴呆亚型治疗药物研发的通用性指南，使用时应同时参阅EMEA和ICH的其他适用于这些疾病和患者人群的指导原则。

根据有效性和安全性数据，已有几种用于改善阿尔茨海默型痴呆症状的药物，及一种用于改善帕金森氏病相关痴呆症状的治疗药物获得批准。但已确立的疗效仍是有限的。已有的随机临床试验并未在其他痴呆亚型（如血管性痴呆）中证实具有临床意义的症状改善，也未能在痴呆综合征或其痴呆亚型中确立疾病修饰效果。近期在痴呆领域的基础科学和分子生物学的研究进展已经引发了寻找更有效的针对痴呆症状的治疗以及疾病修饰方法的新的研究兴趣。

从法规角度，这就需要更好的标准化的和精确的诊断标准，以便于在专科学术中心和一般社区中同时研究具有同质性的疾病试验人群。根据疾病不同阶段（早期对比晚期，轻度至中度直至重度损害）以及疾病本质，应使用针对认知、功能及临床整体等研究终点的评估工具或开发新的评估工具。典型的显示症状改善的设计是随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验设计，可以对两个主要终点的变化进行比较，其一反映的是认知损害，其二主要反映的是功能的损害。与安慰剂对比时，活性药物治疗必须有确实的且具有临床意义的改变。

如果一种治疗的目的旨在预防痴呆的发生、延缓或稳定病情的恶化，则需要证明这种治疗可以影响痴呆过程的神经生物学和病理生理学基础。在多变的进展性综合征中确立这样的疗效是相当繁杂和困难的；但是目前已经提出了多种试验设计，包括基线设计、生存期设计、随机延迟或随机撤药设计，这些设计可以结合或不结合使用生物标记物（例如：核磁共振体层显像、计算机断层扫描显像、脑脊液标记物）。作为疗效评价的替代指标，此类生物标记物需要满足特定标准，包括（但不限于）具有疗效敏感性、可以预测疗效反应，以及与痴呆病理生理过程有令人信服的相关性。但前提条件是，这个生物标记物需经过详尽而充分的验证后才能被注册评审机构接受为可能的替代指标。

1. 前言

痴呆描述的是一组以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综

合征（DSM-IV-TR，ICD-10)。这些症状会对患者的社会活动和职业功能产生严重影响。而且，观察到的认知障碍必须表现为从较高功能水平的衰退。一般来说，一组痴呆综合征构成的疾病具有相同的症状表现，并根据各自不同的病原学基础和各自的病理生理学机理进行诊断和分类。而痴呆综合征的不同亚型是通过病因学、临床表现、病损情况、痴呆综合征的自然进程、实验室检测、神经系统影像学工具进行区分的。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆原因，其次为血管性痴呆（VaD）或者阿尔茨海默病和血管性痴呆的混合型（MIXD）。痴呆患者中还包括一些其他类型的神经退行性病变，帕金森氏病（PD）、路易体病（LBD）、亨廷顿舞蹈病、额颞叶痴呆等其他病变。因此，基于这些独特的病因学和临床特征应研发出不同的药物，或作用于疾病症状改善，或针对其病因和病理生理过程的修饰作用，不可能仅使用单一的“抗痴呆”治疗药物。

治疗痴呆的主要目的是：

-改善症状，包括提高认知能力、提高自理能力，改善神经精神行为障碍。 -改变疾病进展，延缓或阻止痴呆过程的症状恶化。

-一级预防，在出现症状之前通过干预关键致病机制而预防疾病。

应该认识到，目前治疗AD和其他痴呆仍然是一个悬而未决的研究领域。对于症状性治疗，鼓励开发和使用可靠的和敏感的工具来检测认知的、功能的和行为的症状，尤其是鼓励对日常生活能力和神经精神症状的检测。

当前，就如何延缓或控制痴呆进展的可行性方案尚未达成共识，且目前的经验大部分是基于阿尔茨海默病患者。疾病修饰作用的理想证据是，在痴呆综合征的关键症状上显示临床相关性改变，另外辅以支持性证据如由生物学标记物确定的基础疾病进展的改变，例如有待验证的海马区或全脑系列MRI检查中的神经影像学标记。

预防痴呆的证据仍然非常有限，至今尚无令人鼓舞的结果。流行病学研究初步显示，对心脑血管病变主要风险因素的控制可以有效改变血管性痴呆的进程。另一项预防策略也考虑了与AD伴随的数项传统的心血管风险因素。痴呆的预防性研究需要大规模且持续多年，且由此必须考虑到高脱落率。部分由于这些原因，迄今为止，对痴呆的二级预防仍未获得确凿证据。然而，强化的研究策略以及针对极早期的无临床症状或极轻痴呆者开发的更敏感的筛选和检测工具，结合使用