山东威冠医药科技有限公司——药包材相容性研究
化学注射剂药品与包材相容性指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2011年12月目录一、概述二、相容性研究的基本思路三、相容性研究的主要内容四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。
较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。
对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
药品包装材料与药物相容性试验指导原则YBB00142002
国家食品药品监督管理局直接接触药品包装材料和容器标准（试行）YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则Yaopinbaozhuangcailiao yu yaowu xiangrongxingshiyan zhidao yuanzeGuidelines of evaluating compatibilityBetween pharmaceutical packageing and pharmaceuticals 药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。
由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。
一、相容性试验测试方法的建立在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验：考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。
当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。
必要时，进行方法学的研究。
二、相容性试验的条件1、光照试验采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。
将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。
将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：4500lx±5001x，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。
2、加速试验将供试品置于温度40℃±2℃、相对湿度为90％±10％或20％±5％的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取出，进行检测。
对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下，放置6个月后，进行检测。
用以预测包装对药物保护的有效性，推测药物的有效期。
药物与包材相容性研究-上海所梁炜
口服片剂口服胶囊（软、硬）
03
02
01
美国指南认为注射用药的风险较大，需要进行的研究和提供的资料最为详细。
风险相对较小的固体口服制剂等剂型中，大部分塑料容器的数据可以参考食品添加剂的（21 CFR 174-186）要求。
研究的总体思路是药物与包装材料发生相互作用的可能性和药物的给药途径对人体安全的风险。
4
提取物研究
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3
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相互作用研究
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如果提取研究显示存在一项或几项提取物质时，迁移研究必须进行。
只有在提取物研究中发现最大剂量的单体溶出物在毒理学方面的是安全的，迁移研究可以不进行。
塑料材料由不同的材料分层组成，需要评估最内层的成分迁移进药用产品的可能性，而且，必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移进入药用产品。
热裂解气质联用仪
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先进分析手段进行研究
电感耦合等离子发射光谱仪
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先进分析手段进行研究
透氧透湿仪
先进分析手段进行研究
显微红外测定技术
显微红外光谱仪
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先进分析手段进行研究
热分析测试设备
相容性：Compatibility
考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验 。
可控环境Biblioteka 实验模型相互的或单方面的迁移、变质
我国的相容性要求
YBB00142002
01
加速试验
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长期试验
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特别要求
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过程的相容性
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相容性试验指导原则
药品与药包材相容性研究方法探索和应用举例
收集有关的药包材信息
直接与药品接触的药包材信息（初级包装） 基本信息： 药包材名称（标准名称） 材质/规格/型号/生产商（供应商） 注册证/执行的标准/材料成分表 样品信息： 批号/生产商COA/自检COA 重点关注：外包装/预处理工艺；有关的 次级包装 必要时追踪：管制瓶的玻璃管供应商/塑 料瓶、盖、接口等的粒料供应商/胶塞的 原料胶的供应商；提供证明和有关资料。
1999
2005
国外主要参考资料（二）
学术机构/协会 内容 PDA PDA J Pharm Sci and Tech ；Technical （美国注射剂协会） Reports
PQRI SAFETY THRESHOLDS AND BEST PRACTICES FOR （美国产品质量研究 EXTRACTABLES AND LEACHABLES IN ORALLY 协会） INHALED AND NASAL DRUG PRODUCTS （OINDP） 2006 Parenteral and Ophthalmic Drug Products （PODP） Leachables and Extractables Working Group 2009
分配平衡
吸附
接触界面
药品的安全性评价
药+包装=药品 商品
药（API） 安全性评价 急性毒性 长期毒性 致畸性 致癌性 致突变 生殖毒性 刺激性 溶血性 药包材 安全性评价 材料生物相容性 （药包材依据）
药物制剂 + 合适的包装 = 安全使用
包材相容性 指导原则
包材相容性指导原则 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专着，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点玻璃的分类目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
药品研发中的原辅料相容性实验
在药品设计过程中，辅料的选择至关重要。
对于辅料及其在处方中的用量选择，不仅基于它们的功能性，更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。
所谓的不相容性，可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。
因此，辅料相容性的研究主要是用于预测药物在最终剂型中可能潜在的不相容性，同时为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的选择提供合理依据。
辅料相容性的研究通常被认为是很普通并且繁琐的。
但是，这些研究恰恰是药物研发过程中非常重要的工作，原因在于：包括处方的选择、药物稳定性的评估，降解产物的鉴定，以及对于相互作用机制的了解，都可以从辅料相容性研究所获得的知识中得到有益指导。
如果发现药物稳定性不能尽如人意，就要采取对策以提高其稳定性。
因此，在药品开发的后阶段进行系统的，周详计划和执行的相容性研究，可以有效地节省由于稳定性问题而浪费的资源和拖延的时间；同时，如果当药物产品进入后期开发的阶段，辅料相容性的研究对于引起稳定性问题的原因推测也非常有帮助。
而且随时间的推移，监管的期望对此有了显著的增加。
正如一直都在提倡的质量源于设计(QbD)的倡议那样，这种趋势将会一直延续。
在进入申请的开发报告中，需要药物与辅料的相容性数据以证明对处方成分选择的正确性。
基于辅料对药品和生产工艺的影响，相关法规已经越来越多地关注其关键质量特性(critical quality attributesCQA)和控制策略。
从药物开发过程的角度而言，通常是在对药品（药物活性成分，API）液体和固体稳定性有一定的了解之后开展这些研究，但应在处方开发之前。
剂型中不相容导致的变化可以归纳为以下几点①颜色或外观的变化；②机械性能的损失（如片剂硬度）；③溶出行为的变化；④物理晶型的转变，⑤升华导致的损失；⑥药效降低；⑦降解产物的增加。
2.药物与辅料之间的化学作用在药物制剂中能观察到最普遍的反应为水解作用、脱水作用、同分异构化作用、消除作用、成环作用、氧化作用，光降解作用，以及与处方成分（辅料及其杂质）之间的特殊反应。
药品包装与药品的相容性研究进展
至 于 “相 容性 ”和 “安全 性 ”都属 于包 装 别 是针对 经 口鼻 的吸入 制剂 （以下简称０ＩＮＤＰ
材料 的预 期使 用适 应性 ，相 容性指 的是 “包 装 产 品 ）， 国际药用气 雾剂 联盟 （科 学与法 规 ）
含 量发 生 了明显 下 降，不 一定是 包材 吸 附导致 工 业指 导原 则 《人 用药物 和 生物制 剂包 装容器
的 ， 还 有 可 能 是 其 他 方 面 的 原 因 如 氧 化 降解 密 闭系 统 》根据不 同给 药途 径制剂 与包 装系 统
等 。
发 生相 互作用 的可 能性建 立 了风 险分级表 。特
性和功能性 。
高风 险制剂 ，其包装更是要 引起 高度重视 。
基 本概 念
同时相 容性研 究项 目在 国 内起 步不久 ，不
近 年来 ，药 品包 装 的相 容性研 究 己成 为一 少企业 对于 该项 目的检测存 在不 少误 区。相容
项 新 兴 的研 究科 学 ，在 国 内 引起 了不 小 的重 性 目的是考 察包材 与药物这 两个特 定对 象之 间
视 。包 装 系统与制剂 具有相 容性 是指 “包 装系 的作 用 ，稳 定性考 察 的是 综合 因素对药物 的影
统 与 内容物 的相 互作用不 足 以使 药 品或 者包装 响 瞳］；试 验项 目方面 ，稳 定性主 要是依 据药 品
发 生 不 可 接 受 的改 变 ” ，这 类 的相 互作 用 包 标 准进行 检测 ，属 于标准 检测 ，相 容性主 要
可见 异物 项 目同时 也会 不合格 。三 是相 容性 与 原则 ” 中均 同时规定 “出于 安全考 虑 ，应选
稳定 性试验 中的部 分项 目虽然 名称 不 同，但检 择材 料 （包 装 ）尽量将 浸 出物 最小化 ，不影 响
注射剂药品与包装材料相容性试验[可修改版ppt]
吸附性 ➢
（对药物的吸着）
不溶性微粒 ➢
（填充料在溶液中的脱落及制备不良产生微粒）
➢ 化学反应性 等
评价方法
金属材料的重点考察项目: ➢ 药物对金属的腐蚀 ➢ 金属离子对药物稳定性的影响 ➢ 金属覆盖层是否有足够的惰性
评价方法
新材料的重点考察项目
➢ 相容性试验
• 关注点：吸附 迁移
➢ 稳定性
具的洁净室（区）洁净度检验报告书。 （四）申请企业营业执照。 （五）申报产品生产、销售、应用情况综述。 （六）申报产品的配方。 （七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。 （八）申报产品的质量标准。 （九）三批申报产品的生产企业自检报告书。 （十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）
• 关注点：药品各项检测值的变化 包装条件的影响
评价方法
2.根据药品制剂的性质
药品考察项目的选择依据：
中国药典2010年版附录ⅪⅩC稳定性试验指导原则 “三、稳定性重点考察项目” 规定:原料药及主要 制剂的重点考察项目见附表,表中未列入的项目与 剂型,可根据剂型及品种的特点制定。 即采用的药品质量标准项下规定的项目(注意包 括“应符合注射剂项下的有关规定” )
药包材与药物相容性试验
定义: 为考察药包材与药物之间是否发
生迁移或吸附等现象进而影响药物质量 而进行的一种试验。
这种试验为选择合适的包装材料 提供了方法和依据。
药包材与药物相容性试验
目的：
为保证药物的安全有效，选择合适 的药品包装材料。
一、药包材与药物相容性试验
原则:
是在一个可控的环境内，选择一 个实验模型，考察药用包装材料与药 物是否会发生相互的或单方面的迁移、 变质，从而证实在药品的整个使用有 效期内，包装容器中的药物能够保持 安全性、有效性、均一性，纯度能够 受到控制。
药品包装材料与药物相容性研究的现状及展望
药 品是 一种 特 殊 商 品 ， 其 质 量 和疗 效 与人 体 安 全
我 国从 ２ ０ ０ ２年 开 始 由 国家 药 品监 督 管 理 局 发 布 药 品 包 装 材 料 与 药 品 相 容 性 的 指 导 原 则
健 康 息息相 关 。药 品 的包 装 材 料 和 包 装 容 器 ， 是 药 品
药 品包 装材 料 与 药 物 相 容 性 的 研 究 ， 在 药 品研 发 初期 或是对 包装 材料 、 容 器 的选择 阶 段就 应着 手 进行 ， 器进行 安 全性评 估 （ 对包 装材 料 、 容 器 的处方 成分 的毒
致 药 物失 效 ， 甚 至 还 会 产 生严 重 的 毒 副 作 用 Ｊ 。 因
炎热 、 寒冷 、 放射线、 氧气 、 水蒸气等外界 因素屏蔽和阻 隔性能优 良且 自身稳定性好 、 不与内在 药物发生作用 或互 相迁移 、 吸 附 的材 料 和容器 。 为 了合 理地 选 择药 品包 装 材 料 ， 需 要 一个 评 价 药 品包 装材料 性 能质 量 优 劣 的 方法 ， 而药 品包 装 材 料 与 药物 的相容 性试 验就 是这 样 的评 价 方法 之 一 。药 品包
，
迁 移 到药 物 中 ， 可 能 与 之 发 生化 学 反 应 ， 从 而 导
《 国家食 品药品监督 管理局办公室关于加强药用玻璃 包装注 射 剂 药 品 监 督 管 理 的通 知》（ 食 药 监 办 注 ［ ２ ０ １ ２ ］ １ ３ ２号） ， 以规范药品包装材料与药物相容性的 研究 ， 从 而保证 人 民用药 的安 全有效 。 １ 药 品包 装材 料 与药物 相容 性试 验 的研究 思路
药 品 的包装 材 料 和容 器 。其 伴 随着 药 品 从 生 产 、 流 通 到使用 环节 的全 过程 ， 对保 证 内在药 物质 量 的稳 定 性 、 有 效性 和安 全 性起 着 至关重 要 的作 用 。 目前 我 国主要 药 品包 装材 料有 ５类 ： 玻璃 、 橡胶 、 塑料、 陶瓷 和 金 属 。 不 适 宜 的药 品包装 材料 可 能会 引起 内在 药 物活 性成 分 被 包 装材料 所 吸 附而 降 低 ， 进 而 降低 药 物疗 效 或 使 之 失效 ； 也 可 能 包 装 材 料 中 释 放 出 一 些 有 毒 有 害 物 质
药品与药包材相容性研究方法探索和应用举例
应用
用于已知物评价。获取途径： 1、文献或相关网站检索； 2、计算 基因毒性物质，用于未知物 评价。<0.15μ g per day （OINDP/PODP） <5 μ g per day（OINDP） <150 μ g per day（PODP） 由绝对数值换算成相对值， 用于分析应用。 毒性类别的区分和确认
提取试验
迁移试验
吸附试验
可提取物
浸出物 吸附原料药辅料
包材中的组分 确定结构 建立检测方法学
药品与浸出物交互影响 直接/间接：有效性 潜在 毒性：安全性
安全性评价常用词
名词
TTC PDE
SCT
QT AET SAR
英文全称/代表含义
Threshold of Toxicological Concern毒理学关注阈值
药品与药包材相容性研究 试验方法与案例分析
江苏恒瑞医药股份有限公司 2014年9月17日青岛
药品有效性 安全性 质量可控
活性成分 API
制剂工艺
药用辅料
药品包装
FORMULATION Accessories Packaging
安全有效
质量控制
药物与包装材料接触示意图
包装材料相
浸出
接触药品相
分配平衡
吸附
接触界面
药品的安全性评价
药+包装=药品 商品
药（API） 安全性评价
急性毒性 长期毒性 致畸性 致癌性 致突变 生殖毒性 刺激性 溶血性
药物制剂 +
合适的包装 =
安全使用
药包材 安全性评价 材料生物相容性 （药包材依据）
与药品相容性 吸附影响
浸出物影响 浸出物毒性