PEG400做为内容物的软胶囊出现的问题及解决办法
近10年软胶囊剂的国内外研究进展
·７８· 中国中医药信息杂志 ２００３年２月第１０卷第２期 近１０年软胶囊剂的国内外研究进展 李 慧 王一涛 （中国中医研究院中药研究所 北京 １００７００） 软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。
与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型［１］。
此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。
世界上现已拥有转模式软胶囊制造机（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ）５６０多台，年产量超过６００亿粒，品种多达３ ６００余种。
美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之首，其次为德国、英国。
２０世纪７０年代前期我国采用模压法生产，《中国药典》１９８５版正式生效后，此法被淘汰，改用ＲＤＥＭ法生产，品质大大提高。
特别是２０世纪９０年代开发了一系列中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等，改变了西药软胶囊一统天下的局面。
１ 国外研究现状 软胶囊对生产技术设备要求高，专业性强，与其它剂型相比，从事软胶囊生产的药厂很少。
在国外软胶囊产品都由专业性生产厂来承担，其他工厂则以委托加工的形式开展业务，其处方工艺与专利均属保密［２］，因此，其生产和研究在一定程度上受到影响。
１．１ 生物利用度研究 随机、开放、交叉试验比较Ｓａｎｄｏｚ公司的环孢菌素（ｃｙｃｌｏｓｐｒｉｎｅ，ＣｓＡ）溶液剂和软胶囊剂，结果显示：ＣｓＡ软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大，分别比溶液剂大３８％、１１％，但峰谷浓度两者相似［３］。
中药软胶囊制备工艺研究详解演示文稿
明胶C102H151O39N31
明胶溶于水，5%以下浓度不能凝成胶冻，一般15%左
右方形成胶冻。
凝冻化主要因浓度、温度、共存盐类的种类及其浓度、pH
值等情况而异，胶冻一般在30℃左右融化，20-25℃凝固， 可见其融化温度与凝固温度的差异不大。凝固物的形 态有柔软性，富有弹性，口感柔软。
这就是明胶之所以作为软胶囊制备的主要囊壳材料的原因
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胶皮处方的设计
软胶囊壳的弹性和硬度
1.软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑 剂和水三者之间的重量比
2.明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的 硬度
3.通常 水:明胶:增塑剂(1:1:0.4: 0.4～0.6)
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干增塑剂与干明胶比例关系
比例
0.3:1 1.8:1 0.4 ～ 0.6:1 0.3 ～ 0.5:1 1.5:1
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配料
L 原辅料（含中药浸膏粉）粒度为
5μm～ 50μm左右的超细粉(200目以 上)，最好使用贝利粉碎机； L 掌握好药液的凝点与熔点
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压丸
L几处温度控制：（可根据胶液性质及温 度、胶皮厚薄、主机转速调整）
贮胶罐： 60 ℃左右 左右胶盒温度： 55 ℃左右 冷风温度： 4 ～ 12 ℃ 喷体温度：35 ～ 42 ℃
PH稳定剂
柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨
酸和磷酸氢钾（调节等电点）
崩解剂
变性淀粉、羧甲基淀粉钠、PVPK30等（切断明胶蛋白质
长链）
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混悬液药液的配制
原则:混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定 性。一般内容物的熔点在30～32℃,软胶囊的容积要求尽量 小。
胶囊剂
胶囊剂一．概述胶囊剂（capsules）系指将药物装于空心胶囊或有弹性的软质空胶囊中制成的制剂。
胶囊剂可分为硬胶囊剂（hard capsules）和软胶囊剂两种。
硬胶囊剂为将固体或半固体药物加辅料填充于空心胶囊中的制剂。
软胶囊剂（soft gelatin capsules）也称胶丸，为将油类药物或对软质空胶囊无溶解作用的液体药物或混悬液封闭其中形成的制剂。
胶囊剂问世于19世纪中叶，1833年Mothes提出软胶囊，1848年由Murdock 改进为硬胶囊，随着机械工业的发展和自动胶囊填充机的问世，胶囊剂从理论上和技术上得到了较大的发展。
目前，胶囊剂是临床口服给药最常用的型之一，品种数仅次于注射剂、片剂而居第三位。
本节胶囊剂系指以明胶为囊材。
也有用甲基纤维素、海藻酸钠、变性明胶、聚乙烯醇为囊材。
胶囊剂主要供口服，药物进入胃肠道后，胶囊壳快速溶解。
根据临床需要还可制备供直肠和阴道给药的胶囊剂以及可改变释药特征的缓释、控释胶囊剂及肠溶胶囊剂等。
胶囊剂的特点有：(1)药物生物利用度较高胶囊剂的辅料中无粘合剂，空胶囊溶解后药物在胃肠道中分散、溶出，无崩解过程，故吸收速率仅低于散剂，有较高的生物利用度。
(2)提高药物的稳定性对光敏感、遇湿热不稳定药物，如维生素、抗生素等，装入空胶囊内后，药物免受光线、空气中水分和氧分子作用，药物稳定性提高。
(3)药物形态可调适性药物可以粉末、颗粒的状态，也可以小丸或小片装于胶囊中，还可以以两种状态的混合形式装于胶囊中，以适应临床不同的要求。
液态药物或含油量高的药物难以制成片剂、丸剂时可制成胶囊剂。
剂量小，难溶于水，在消化道中不易吸收的药物，也可将其溶于适当油中制成胶囊剂，有利于吸收。
(4)延缓药物的释放将药物制成颗粒或小丸后，用不同性质的高分子材料包衣，使之有不同的释放度，再按不同比例混合装入空胶囊内，可起到缓释、控释，肠溶等作用。
(5) 临床使用的顺应性好药物装于空胶囊内，掩盖药物不适宜的臭味，并且外形整洁、美观，于胶囊壳上印字或使用不同颜色便于识别，携带、使用方便。
压片过程中的问题及解决方法
片剂制备中可能发生的问题及解决办法裂片裂片：片剂爱到震动或经放置时，有从腰间裂天的称为腰裂，从顶部裂开的称为顶裂，二者总称为裂片，原因分析及解决方法：传统的解释是颗粒中细粉多，压缩前颗粒空隙有空气，由于压缩速度较快又因为冲和模之间的间隙小，压缩过程中空气排不出去，被封闭在片子内，当压力解除后空气膨胀发生裂片。
1. 药物本身弹性较强，纤维性药物或因含油类成分较多，可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。
2. 黏合剂或润湿剂不对或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。
3. 颗粒太干，含结晶水药物失去过多造成裂片，颗粒中含有适量的水分，可以增强颗粒的塑形并有润滑作用。
4. 有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。
可将此类药物充分粉碎后制粒。
5. 细粉过多，润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与造当减少润滑剂用量加以克服。
6. 压片机压力过大，反弹力大而裂片，车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片，可适当的降低压力，压力小，弹性复原率也小。
7. 压片室室温低，湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生，调节空调系统解决。
解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料（可压性的淀粉），从整体上降低物料的弹性复原率。
另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。
Note：一般辅料被分为脆性辅料和塑性辅料两种他们是辅料在受压时的不同表现。
脆性辅料如乳糖、磷酸氢钙等它们在压力下不容易发生形变，容易发生碎裂变成更小的粒径。
而塑性材料如部分预胶化淀粉，微晶纤维素等在压力下容易发生形变但不发生碎裂。
而塑性材料根据压力撤走后的表现又分为弹塑性和塑性。
弹塑性指压力撤走后材料又发生弹性恢复。
而塑性材料则无这种情况。
胶囊剂的辅料选择及处方优化
甘露醇的性质
• 物理性质：松密度：粉末0.43、颗粒0.7； 轻敲密度：粉末0.73、颗粒0.8；真密度： 1.51。不易吸湿。流动性好
• 化学性质：稳定 • 无Millard反响
微晶纤维素
• 微晶纤维素〔MCC〕是能自由流动的结晶 粉末〔非纤维状的微粒子〕。不溶于水、 稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20% 的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可 直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、 流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、 吸附剂、胶囊稀释剂等。
• 2、稳定：在放置过程中，内容物不应发生 降解和物理性质变化；
• 3、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶 解度大；
• 4、平安性高：无毒性成分或不产生毒性成 分的；
• 5、经济：价格廉价
硬胶囊的填充过程
称量、混合：到达足够的体积和流动性； 如流动性缺乏，可以制颗粒； 填充：有时需要预压： 20N-30N压力,而片
• 有三种形式：α-无水化物,α-单水化物〔也称α乳糖〕，β无水化物〔也称β乳糖〕。BP乳糖为α-单水化物，NF指 无水化物两种形式。商品乳糖主要是α-单水化物。喷雾枯 燥乳糖含有局部非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且 只有无水型。
• 吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水 乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约 1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水， 0.1%的吸附水，在80℃下枯燥只能除去吸附水。
胶囊剂的辅料选择及处方 优化
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2018执业药师考试关于胶囊剂的药物分析及练习题
2018执业药师考试关于胶囊剂的药物分析及练习题（关注：百通世纪获取更多）(一)胶囊剂的特点1.胶囊剂的优点(1)掩盖药物的不良嗅味，提高药物稳定性。
(2) 起效快、生物利用度高。
(3)液态药物固体化。
(4)药物缓释、控释和定位释放。
2.胶囊剂的局限性(1)胶囊壳受温度和湿度影响较大。
(2)生产成本相对较高。
(3)婴幼儿和老人特殊群体口服困难。
3.不适宜制备成胶囊剂的药物①药物的水溶液或稀乙醇溶液;②风化性药物、强吸湿性的药物;③醛类药物;⑤O/W型乳剂药物。
(二)胶囊剂的质量要求(1)中药硬胶囊水分含量不得超过 9.0%，内容物为液体或半固体者不检查水分。
(2)装量差异<0.3g ±10%;≥0.3g，±7.5%(3) 崩解时限硬胶囊剂：30分钟 ;软胶囊剂：60分钟;肠溶胶囊：同肠溶片;检查溶出度或释放度的胶囊剂，不再进行崩解时限检查。
(4)胶囊剂贮存，温度不高于30 ℃;肠溶或结肠溶明胶胶囊，存储温度10℃～25℃、湿度35%～65%(三)分类硬胶囊(胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊。
不宜制成胶囊剂的药物——4类①药物的水溶液或稀乙醇液——胶囊溶化;②易风化的药物——囊壁软化;③吸湿性药物——囊壁干燥脆裂;④易溶性刺激性药物——在胃中溶解后局部浓度过高而对胃黏膜产生较强刺激性;注意：硬胶囊内容物——固体、液体、半固体。
重点内容胶囊剂的概念、特点和分类次重点内容1.胶囊剂的制备方法(软、硬胶囊)、质量检查与包装储存2.滴丸和微丸的概念、特点与制备方法硬胶囊、软胶囊和肠溶胶囊的区别【掌】①硬胶囊剂是将一定量的药物(或药材提取物)及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。
②软胶囊剂是将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当辅料中，再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。
③肠溶胶囊是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。
胶囊剂试题
散剂、颗粒剂、胶囊剂一、名词解释休止角；CRH；真密度；堆密度；散剂；倍散；颗粒剂；胶囊剂；硬胶囊剂；软胶囊剂；肠溶胶囊剂；二、是非题1、粉体的休止角越大，其流动性越好。
2. 用库而特计数器测得的粒径为有效径，用沉降法测得的粒径为等价径。
3. 药筛的目数越大，孔径也越大4. 1号筛的孔径比9号筛的孔径大5、空胶囊规格种，0号胶囊较2号胶囊小。
6．空胶囊有多种规格，常用为0-5号，号数越大，容积越小。
7. 散剂有内服、外用的。
（）8．胶囊剂做了溶出度检查就不用作崩解检查。
（）9．液体药物不能做成胶囊剂。
（）10．硬胶囊的崩解时限为30min。
（）三、填空题1.粉碎时，粉碎机的机械能主要转变成____________才能体现粉碎效率。
2.药筛的种类有__________、__________。
3. 对组分比例差异很大的物料进行混合时，应采用_________________法为佳。
4.小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，通常称为___________。
5.散剂的制备过程由粉碎____________、____________、分剂量、包装等。
6. 散剂混合时若两组分的堆密度大小差异较大，则一般将堆密度______________者先放入研钵内，再加堆密度______________者适当研匀。
7.根据在水中的溶解情况，颗粒剂可分为____________、____________、____________三种。
8.哪二种剂型装入胶囊壳后，即成为胶囊剂：______、______。
9.胶囊剂平均装量为0.30g以下，其装量差异限度为______；平均装量为0.30g 或0.30g以上，其装量差异限度为______。
10. 软胶囊剂制备方法主要有______法与______法。
三、单项选择题1、根据Stock’s方程计算所得的直径A、定方向径B、等价径C、体积等价径D、有效径E、筛分径2、表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的含量百分量的粒度分布是A、频率分布B、累积分布C、对应分布D、数率分布E、积分分布3、采用气体吸附法可测定A、粉体松密度B、粉体孔隙率C、粉体比表面积D、粉体休止角E、粉体粒径4、采用哪种方法可测定粉体比表面积A、沉降法B、筛分法C、显微镜法D、库尔特记数法E、气体吸附法5、粉体学中，用包括粉粒自身孔隙和粒子间孔隙在内的体积计算的密度称为A、堆密度B、粒密度C、真密度D、高压密度E、空密度6、粉体的流动性可用下列哪项评价A、接触角B、休止角C、吸湿性D、释放速度E、比表面积7、固体的润湿性由什么表示A、休止角B、吸湿性C、CRHD、接触角E、表面张力8、固体剂型中药物的溶出包括（）等过程。
医院常见药物介绍——第14章_胶囊剂
5.十二烷基磺酸钠—增加光泽 6.香草醛、香油精—芳香，矫味
7.尼泊金类—防腐剂，防胶囊霉变 8.食用油墨＋PEG400 —胶囊上印字
3. 空胶囊的制法(胶囊厂)
溶胶: 明胶及辅料用水溶胀，色素 配色 上机蘸胶制坯 干燥 成型 拔壳 截割 套和 印字 预选 整理 检验 包装 灭菌 成品
4． 空胶囊的规格：
（四）、软胶囊制法 1．压制法： （1）囊材 ：（明胶＋蒸馏水浸泡使膨 胀）→胶溶→加入其余物料或浆液→ 混匀→涂于平板表面制软胶片，90℃ 加热蒸发制成韧性适宜、有弹性的软 胶片。
（2）. 旋转模压—自动旋转軋囊机 室温控温10－20℃、压出胶丸后置于不 锈钢筛网中,10℃以下低温吹风4h以上， 置擦丸机内擦去表面液体石蜡，再在 10℃以下低温吹风20h 以上，取出，用 乙醇：丙酮（5：1）的混合液洗去胶丸 表面油层，吹干洗液，再于40 －50 ℃ 下干燥24h，取出，灯检除去废丸，用 95％乙醇洗涤，再在40－50℃吹干，经 检查合格后包装，即得。
8种规格： 大小：000 > 00 > 0 > 1> 2> 3 > 4 >5 号 容积（ml±10％）: 1.42 0.95 0.67 0.48 0.37 0.27 0.2 0.13 常用: 0-3号
（ 二）、填充药物 1. 选择空胶囊：药物不同、密度、颗 粒、容积不同，应先试装;或图14-1 2．胶囊内药物处理： （1） 制成混合细粉： （2） 制细颗粒 （3） 制成微丸 （4）剂量小的加乳糖、淀粉等辅料 稀释一定倍数。
练习思考题
1. 比较硬胶囊与软胶囊、肠溶胶囊 囊材的共同点和区别点？ 2. 硬胶囊和软胶囊填充药物有何不 同？ 3.软胶囊在生产时和贮存发生的粘结、 变形、软化或破裂与哪些因素有关？ 内容物含水高，Ph值偏低或偏高， 含有有机溶剂，明胶液的处方比例
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PEG400做为内容物的软胶囊出现的问题及解决办法
主药是比较干枯植物干浸膏粉,最好100目或以上细度,因为诸多植物浸膏粉在浸油等以后会膨胀,给制丸带来一定困难,最好能再细点,接下来的配料后到制丸毕的过程时间内,可以保证其再60目内,对制丸比较有利.
使用PEG400、丙二醇及吐温-80是个标准PEG组方,但我主张使用氢化植物油,这样对干枯类植物浸膏可能好些.既然使用PEG,就应控制干燥和胶囊的甘油比例问题,成品得软些,否则成品包装后的后遗症比较麻烦.但对甭解到有利.
对于不要使用防腐剂,既然已经在囊皮中允许有苯甲酸钠,那么对于内容物中是否加入防腐剂就不重要强调不加了,否则没有意义。
至于不加防腐剂的样品按药典做稳定性实验，四天就起毛了的问题,我认为不应该。
首先浸膏微生物应控制,那只要生产卫生控制正常,则微生物污染何来?所以不管什么情况,原料关都必须把住,否则软胶囊制成后都不是恰当的保证卫生.
我做过好多植物浸膏软胶囊,从来没有在内容物中加防腐剂的,都没有此情况,也许您的是特殊情况,可关键就是最起码的将所有原料质量关把住,再说,正常的软胶囊制备中污染源基本不该存在,再加上油之类的基本也不符合微生物生长的水份活度条件,所以要么原料存在问题,要么这批加工样品被污染,再则就是微生物检验中污染了的结果.当然,有些生的植物粉(一般不是浸膏)因植物本身含有虫卵等,粉碎后当然微生物存在,就需要工艺改进或粉体杀菌,然后可以用于软胶囊制备.建议先检查一下,微生物源在浸膏粉里还是胶里,然后对症下药,来解决问题.
对于囊皮中不添加防腐剂,是完全可以的,关键是控制好成品水份含量在14%内,最好是12%,这样只要包装可以就不会出问题,但甘油要比例适当加大10%左右,否则成品会暴裂.问题是您使用PEG,问题就来了,暴丸的可能性很大,要么就囊壳干燥不能少于16%左右,可又给微生物提供了一定的条件.即为了微生物要少水份,为了不破丸又得多水份的矛盾.这就是我不主张使用PEG在您的产品中而主张其它的原因。