药物制剂处方设计前工作

药物制剂处方设计前工作

1.药物制剂工作程序：

1.1 通过实验研究或从文献资料中得到所需科学情报资料：测定和评价药物的物

理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定性等。

1.2 测定药物与各种有关辅料之间可能发生的相互作用和配伍变化。获得较高的

生物利用度和最佳药效。

1.3 选择最佳剂型、工艺和质量控制标准。

1.4 制备有效、安全和稳定的药物制剂

注意：处方设计前工作要有一定的灵活性

2 分析方法研究

建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，用得较多的方法有紫外光谱法、荧光分析法和高效液相色谱法、薄层色谱法。

2.1 UV光谱法

如果药物分子结构中含有双键，一定有紫外吸收。

可制备溶液，于190～390nm波长范围进行扫描，得光谱图。

一般可用甲醇作溶剂，甲醇在UV区透明，同时能溶解大多数极性和非极性药物，而且由于甲醇无水，还可阻止药物的水解。

2.2 荧光分析法

吸收光能，在紫外光照射下大多能发生荧光，都可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。

2.3 高效液相色谱法

低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法（HPLC）测定，操作又较简便，对ng水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，HPLC法已作为首选的专属性的及准确的定量方法。

2.4 薄层色谱法

应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定。

3 处方前工作中的药物理化性质的测定

对新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶理、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。

3.1 溶解度和pKa

解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同pH值介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型或非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响。一般，解离型药物不能很好的通过生物膜被吸收，而非解离型的药物往往可有效的通过类脂性的生物膜。

3.2 分配系数

Hansch等发现巴比妥同系列化合物的相对催眠活性与其辛醇／水的分配系数密切相关。

3.2.1 概念：分配系数（Partition coefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例。

3.2.2 测定分配系数的用处：

1.预测同系列药物的体内吸收

2.有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。

3.有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。

3.2.3 测定分配系数的方法：

是用V

2ml有机溶剂提取V

1

ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V

2

中的浓度为

C

2

，水相中的剩余药量，则分配系数可用下式求得：

如果药物在二相中都是以单体存在，则分配系数变成药物在二相中的溶解度之比，只要测定二个溶剂中药物的溶解度即可求得分配系数。

3.2.4 测定油／水分配系数可用的有机溶剂：n－辛醇用得最多。其主要原因是由于极性和溶解性好。

3.3 熔点和多晶型

3.3.1 多晶型：药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。

1. 化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。

2. 如一个化合物具有多晶型，其中只有一种晶型是稳定的，其它的晶型都不太稳定，为亚稳型或不稳定型，它们最终都会转变成稳定型，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。亚稳型实际上可以说是药物存在的一种高能状态，通常熔点低，溶解度大，溶出速度亦大，因此，。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。其制剂学重要性取决于转变到稳定型的快慢及转变后的物理性质。如无定形的新生霉素吸收很好，但是它在混悬液中会转变成吸收很差的晶型，说明，如果忽视多晶型现象可能引起麻烦。因此，处方前工作要研究药物是否存在多晶型，包括存在多少种晶型，亚稳型的稳定性如何，能否稳定，有否无定型存在，每一种晶型的溶解度等。

研究多晶型药物最广泛使用的方法有：

1．溶出速度法：亚稳态晶型具有较快的溶出速度，因此可以检测出来。

2.X射线衍射法：由于每一种晶型代表不同的晶格排列，因此，可以从X射线谱观察到不同晶型的差异。

3. 红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。

4. 差示扫描量热法和差示热分析法：从一种多晶型物转变到另一种多晶型物涉及到能量的改变，因此，能用这些量热仪器检测出来。

5. 热台显微镜：当加热到相转变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表的变化。

当发现一个药物有几种多晶型物存在时，必需仔细研究生成每一种晶型的条件。这样，批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料药物具有均匀一致的晶型。重结晶用溶剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象（图2－6）。这时，可采用X射线衍射法与红外线光谱法有效地研究由于结晶条件的改变而生成的多晶型物。

（l）在混悬液中与霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和（或）生物利用度降低。例如，制备注射用醋酸可的松混悬剂，如果用错了多晶型物，就会结块。

（2）不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。

（3）由于不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，例如植入大白鼠体内的稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。

（4）由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。（5）化学稳定性差，例如，无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。

3.4 吸湿性

能从周围环境空气中吸收水分的药物具有吸湿性（hygroscoPicity），一般，吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。随着天气和温度的不同，周围环境中的RH可有很大变化，从而可能导致露置于空气中的药物和辅料的含水量始终不断地在变化。绝大多数吸湿性药物，在RH 30％～45％（室温）时与周围大气中的水分达平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH 50％以下的条件。泡腾制剂对水分特别敏感，应在RH 低于40％的条件下制备和贮存。对于制剂产品，如片剂、胶囊剂，既要求其具有亲水性，以有利于润湿、崩解和溶解，对其吸湿性又有一定限制，以保证制剂在各种气候条件下的稳定性。此外，采用合适的包装也可在一定程度上防止水分的影响。因此，处方前对药物和各种辅料吸湿性的研究，可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。

不同药物和辅料具有不同程度的吸湿性。常用稀释剂中，除了微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性外，磷酸钙、乳糖等都不吸湿。片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性，但由于它们各自所具有的促进颗粒分散和药物溶出的作用，且一般在片剂中用量很小（2％～5％），对片剂质量影响不大，因此仍用作片剂的辅料。

对于胶囊制剂，由于囊壳具有吸湿性，情况比片剂复杂，文献报道’硬胶囊壳在RH为100％时，吸水37 5％；RH为80％时，吸水20％；RH为45％时，吸水10％。湿度大时，囊壳易变软，而空气干燥时，囊壳会变脆。对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相接近很重要，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移的方向，如内容物吸湿性大，则容易吸收囊壳中的水分增加药物的水解不稳定性，同时使囊壳变脆，反之则囊壳吸收内容物的水分而变软等等。在外界RH高时，囊壳对具有吸湿性的内容物也无保护作用，在24C、RH为100％时，水分通过明胶囊壳扩散的时滞只有4小时。由于制剂的吸湿性近似于其所含成分吸湿性之和，所以，了解处方组成中每一成分的吸湿性，可以预测制剂的吸湿行为。理想的情况应该是处方的吸湿行为和囊壳一致。由于制剂辅料的选择很有限，因此，药物的吸湿性往往决定不同RH时，制剂的水份含量。可将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性实验。不同的饱和盐溶液具有一定的相对湿度，以一定的时间间隔称重，测

定吸水量（增重）。

3.5 粉体学性质

药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。无疑，它们对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性产生极大的影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等无不受药物粉体学性质的影响。即使是用于固体制剂的辅料如填充剂、崩解剂、润滑剂等也需要测知它们的粒度及其大小分布，因为辅料与药物之间的配伍可能与它们的表面接触程度有关。

新药开发研究时，对于新合成药物的结晶粒度大小和形状变化应有记录，包括显微观测图，以便在制剂处方设计和产品开发过程中出现制剂的性质前后不一致时，这些记录可能有助于解决问题。

4 稳定性研究

处方设计前工作的一个重要内容是对新药的物理化学稳定性和影响药物稳定性的因素进行测定。热、光、氧气、水分、pH及辅料等对药物的稳定性都可能产生重大影响。任何一个药物制剂产品都应至少打到两年有效期，在所要求的贮藏条件下，药物含量或效价都应保持在标准要求的限度以上。通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制剂工艺、辅料和稳定性附加剂的选用和合适的包装设计起重要指导作用，这样才能保证研制出优质的制剂产品，才能保证临床用药的安全性、有效性。

大多数药物属于下列四种类型之一．：①在大多数条件下都是稳定的；②如处理正确是稳定的；③即使作特殊处理也表现出中等程度的不稳定性；④很不稳定。可以根据不同的稳定性，采取不同措施解决。

5 药物配伍研究

药物与辅料相互作用的配伍研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。

（一）固体制剂的配伍研究

（二）液体制剂药配伍研究

1. pH—反应速度图对液体进行配伍研究最重要的是建立 pH－反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。

对药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螫合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。

2．液体制剂对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螫合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。

对口服液体制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能，作出药物降解反应的阿累尼乌斯图。

参考文献：《药物制剂工程技术与设备》化学工业出版社