烟曲霉对唑类抗真菌药物的耐药性
真菌对临床抗真菌药物的耐药机制
真菌对临床抗真菌药物的耐药机制崔宇慧;唐建国【摘要】真菌感染,尤其是深部真菌感染的发病率近年来呈上升趋势,抗真菌药物的大量使用引起了真菌耐药曰益严重,严重影响了抗真菌药物治疗的效果,也增加了危重患者的病死率,因此对真菌耐药机制的研究十分必要.本文依据常用抗真菌药物的药物种类,分别总结论述了近年来真菌耐药机制研究的新进展.%In recent years, the morbidity of fungal infections especially invasive fungal infections increase continuously, as a result, plenty use of antifungal agents induce the worse condition of antifungal drug resistance, the effect of antifungal drug therapy is badly damaged, and the mortality of the severe patients is also increased. So it is necessary to discuss the mechanisms of drug resistance. In this review, the new progresses of researches in antifungal drug resistance will be related according to the drug classes respectively.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)010【总页数】5页(P733-737)【关键词】真菌;耐药机制;抗真菌药物【作者】崔宇慧;唐建国【作者单位】复旦大学附属上海市第五人民医院重症医学科,上海200240;复旦大学附属上海市第五人民医院重症医学科,上海200240【正文语种】中文【中图分类】R379近20年来，随着艾滋病、肿瘤、糖尿病、血液病和老年疾病等发病率的不断上升，以及器官和骨髓移植技术、导管技术等检查治疗手段的开展，真菌感染尤其是深部真菌感染日益增多。
肺曲霉菌感染的诊治
伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑
卡泊芬净 米卡芬净
细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-
α-固醇去甲基酶
人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全 性问题
细胞膜： ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分
ß(1,3) 葡聚糖）
人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安 全性问题
• COPD患者长期使用激素 • 高剂量全身激素>3周 • （如换算强的松龙剂量>20mg/d） • 慢性肾功能衰竭行RRT • 肝硬化/急性肝功能衰竭 • 误吸 • 糖尿病
如果无法确诊IA，下一步怎么办？
临床诊断
•宿主因素 •临床特征 •微生物的蛛丝马迹 •影像学特征
IA临床表现
感染部位 免疫状态
寻找曲霉的蛛丝马迹
非培养方法 -GM -G试验（非特异性，筛选） -PCR -IFD -MLST（多位点序列分型） -烟曲霉lgG抗体检测
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GM试验与G试验的比较
种属 念珠菌属 镰刀菌属 隐球菌属 曲霉菌属 青霉/拟青霉属 接合菌纲
G试验
GM试验
微生物学诊断—G、GM
• 对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使 用血清和BALF-GM，作为诊断 IA 的精确标志物（强烈推 荐；证据级别高）。
住院COPD 住院COPD 住院COPD 住院COPD
2000 2007 2013 2016
Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173 Mareș M, Moroti-Constantinescu VR, Denning DW. J Fungi (Basel). 2018 Mar 1;4(1). pii: E31. doi: 10.3390/jof4010031.
中药抗烟曲霉菌的研究
中药抗烟曲霉菌的研究发表时间：2014-11-24T10:20:09.233Z 来源：《世界复合医学》2014年第3期供稿作者：荀彦1 刘金辉[导读] 烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌，特别是IPA 死亡率高达80%-90%，预后差。
荀彦1 刘金辉21.南昌大学第一临床医学院临床112 班；2.南昌大学医学院微生物学教研室南昌 330000【摘要】烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌。
近年来随着侵入性治疗的运用、骨髓移植、广谱抗生素的滥用等情况，烟曲霉感染呈上升趋势。
中药抗菌的特殊机理，不易产生耐药性，中药用于治疗烟曲霉菌感染，对于临床很有实际意义。
本文总结近年资料后，对烟曲霉的致病，中药抗烟曲霉菌的效果，机制及相关影响因素进行探讨。
【关键词】中药抗菌；烟曲霉菌【中图分类号】R435.72【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2014）03-040-02 烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌，特别是IPA 死亡率高达80%-90%，预后差。
近年来，由于脏器移植患者增加，艾滋病发病率迅速增长和广谱抗生素、免疫抑制剂及激素的大量应用，IPA 的发病率有明显上升趋势[1]。
因中药抗菌的特殊机理，不易产生耐药性，中药抗曲霉菌研究引起了广泛兴趣。
中药用于治疗深部真菌感染的深入探讨研究，特别是棘手的烟曲霉菌，目前还是研究较少的领域，而对临床治疗的进行很有实际意义。
本文在总结近年资料后，对烟曲霉的致病，中药抗烟曲霉菌的效果，机制及影响因素进行探讨。
1 烟曲霉菌致病1.1 曲霉致病机制侵袭力是真菌致病因素的重要组成部分[2]，曲霉侵袭机体的过程多数都是机体吸入曲霉的孢子，孢子生长成菌丝进一步侵袭组织引发各种严重临床症状。
烟曲霉菌菌丝片段和孢子被吸入气道后，致少量细胞因子甚至抑制细胞因子产生，不能使足够的炎症细胞向局部趋化，逃避吞噬，长期存活、芽生、释放大量过敏原，引起哮喘发作或过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等[3]。
细菌的天然耐药与多重耐药
要做药敏试验。 4、试验的药物代表一类药，而不是一种药。
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解读注意事项
5、对葡萄球菌一代比三代头孢治疗效果好。 6、有些药物不适用于单独使用，仅用于联合用药
，如利福平。 7、因为是体外药敏试验，有些药体外试验敏感，
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碳青霉烯
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最 强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内 酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗 严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。
其在国内已经上市的品种有亚胺培南，美洛培 南，帕尼培南，厄他培南，比阿培南。
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MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议
2010年，美国、瑞典、以色列、希腊、荷兰、 瑞士、澳大利亚等国家的一些专家共同提出了 关于MDR、XDR、PDR术语国际标准化的建议 (草案)。
由于细菌种类的不同，对抗菌药物的耐药性也 不一样，因此专家们建议对临床常见耐药菌， 采用对不同类别(category)抗菌药物的耐药性 来定义。
（除 类 酰 -达
明
头孢
胺 福普
他啶）
类汀
所有革兰阳性菌
对氨曲南、替莫西林、多粘菌素B/粘菌素、萘啶酸天然耐药
耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 对所有β-内酰胺类（除外具有抗MRSA作用的新型头孢菌素）天然耐药
（MRS）
腐生葡萄球菌、头状葡
R
R
土曲霉所致侵袭性真菌感染：唑类药物治疗效果差的一种新兴机会感染
Ｐ＜ ０ ． ０ ０ ０ １ ） 。
土曲霉所 致侵 袭性真菌感染 中 ８ ８ 患者初 始病灶 为肺
部， 其 他 曲霉 所 致 感 染 中 ８ １ 患 者 初 始 病 灶 为 肺 部 。前 者
ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ．Ｊ Ａｎ ｔ ｉ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｂｉ ａ ｌ Ｃｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ，２ ０１ ４， ６ ９：３１ ４ ８ — ３１ ５ ５ ．
土曲霉感 染 患 者 较其 他 曲霉感 染 患 者 需 要 重症 监 护
（ ８ ０ 比６ ７ ，Ｐ ＝０ ． （ ） １ ８ ） 和机 械 通气 （ ４ ３ 比２ ６ ， Ｐ＝
赵
苗摘译
张
菁 审校
收稿 日期 ： ２ ０ １ ５ ０ ５ — ２ ７
土 曲霉是临床分离 的曲霉属 中第 ２或第 ３位 常见菌种 ， 烟曲霉位居第一 。土 曲霉感染者较烟 曲霉感染者治疗更 难 ， 通常两性霉素 Ｂ对土 曲霉 的 ＭＩ Ｃ较烟 曲霉 为高 ， ＭＩ Ｃ ９ ｏ 多 为
４ ． ０ ｍｇ ／ Ｌ， 因 而 容 易 导致 临 床 治 疗 失 败 。
德克 萨斯 大学 ＭＤ安德森 癌症 中心的 Ｈｅ ｃ ｈ ｅ ｍ 及其 同 事对该 中心 ２ ０年 内 ５ １ ３例 患有恶 性血液 病 ， 并拟诊 或确 诊 伴有侵袭性 曲霉感 染的患者 进行研 究 ， 其中 ９ ６例 （ １ ８ ． ７ ／ ￣ ｏ ） 由土 曲霉 引起 ， ３ ３ ５ 例 由其 他曲霉引起 ， 另外 ８ ２例为混合 感 染或未鉴定 出真菌种属。研究期 间 ， 由土 曲霉引起 的侵袭 性
中国感染与化疗杂志 ２ ０ １ ５年 ９月 ２ ０日第 １ ５卷第 ５期 Ｃｈ ｉ ｎ Ｊ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｃｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ，Ｓ ｅ ｐ ｔ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ．２ ０ １ ５ ，Ｖｏ １ ．１ ５ ， Ｎ息 交 流 ・
真菌感染与抗真菌药
• 菌丝（+）: 1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程 中形成芽孢连接——假菌丝。 2）霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝 （如毛霉菌，曲霉菌感染） 治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以 诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。
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新型抗真菌药物
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禁忌合用：特非那定、阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑、 他汀、西沙必利、奎尼丁，可致QT延长。 可影响华法令、钙通道拮抗剂、 CsA、FK506、甲强 龙、地高辛血药浓度。 苯妥英那、苯巴比妥、卡马西平、异烟肼、利福平可 18 由于肝酶诱导作用降低伊曲康唑血药浓度。
伏立康唑
第二代三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌力强。 – 抗菌谱：对所有念珠菌属(包括克柔、光滑及耐氟 康唑的白色念珠菌)、 曲霉菌(包括对两性霉素B耐 药的土曲霉)、新型隐球 菌、球孢子菌、组织夹膜 胞浆菌、镰刀菌均有良好抗菌性；对毛孢子菌、赛 多孢菌、马尔尼菲青霉菌等对氟康唑、伊曲康唑、 两性霉素B均不敏感的少见菌也有抗菌活性。 – 最常见副作用为可逆性视力障碍。 – 药物相互作用： 禁忌合用：特非那定、阿司咪唑、西沙必利、奎 尼丁可致QT延长。 可影响华法令、磺脲类降糖药、他汀类降脂药、 其他苯二氮卓类、泼尼松、CsA等血药浓度，应 检测血药浓度，调整剂量；奥美拉唑剂量应减 半； 利福平、卡马西平、苯巴比妥可显著降低伏立康 19 唑浓度。
12
制霉菌素
• • • • 多烯类抗生素 广谱：白念、隐球、外用于皮 肤。
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两性霉素B
• • • • • 多烯类抗生素 广谱，抗各种深部真菌，耐药菌株少 只能静脉给药 与真菌细胞膜的类固醇结合（毒性大） 念珠菌败血症、播散性组织胞浆菌病 的首选药 • 不良反应多：
GM试 验
半乳甘露聚 糖
抗真菌药物
抗真菌药物摘要：真菌是一类真核生物，广泛存在土壤、水、空气和有机物中，随着免疫抑制剂的使用、肿瘤放化疗、体内置管及长期入住ICU病人的增加，真菌感染的发病率急剧增加，药物治疗是对真菌感染的主要策略，早期合理的抗真菌治疗可以改善患者的预后，降低死亡率。
理想的抗真菌药物应具有足够覆盖可能的病原体、临床疗效确切、安全性良好、无显著的药物相互作用、给药方便、治疗费用低等特点。
常用的抗真菌药物包括：多烯类、吡咯类、棘白菌素类。
关键词：真菌；感染吡咯类是目前最常用的一类抗真菌药物，根据化学结构可分为咪唑类和三氮唑类。
咪唑类药物(咪康唑、酮康唑)开发最早，抗真菌活性也较高，但由于毒性较大而局限于外用。
三氮唑类药物出现较晚，可用于治疗侵袭性真菌感染。
第一代三氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)的抗菌谱较广，但久用易普遍产生耐药性；第二代三氮唑类药物(伏立康唑、泊沙康唑)的药效更强，耐药菌株较少见[1-3]。
多烯类药物中，两性霉素B具有严重的发热、寒战、肾毒性等毒副作用，使其使用范围受到限制。
临床常用的棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净难以通过胃肠道吸收，仅能通过静脉滴注给药维持体内药物浓度。
下面来看看它们的异同点。
1、作用机制：不同的抗真菌药物作用于不同位点，产生抗真菌作用不同。
三唑类抗真菌药物抑制真菌细胞色素p450酶介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成；棘白菌素类抗真菌药物抑制真菌细胞壁必须成分1,3-β-D葡聚糖合成；多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞内钾、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。
2、常见抗真菌药物抗菌谱的比较[4]注：++为一线推荐治疗药物、+为可替代的治疗选择、+抗菌活性不确定、0抗菌活性不佳，已治疗耐药或可能治疗耐药3、常用抗真菌药物药动学特点4、常用抗真菌药物不良反应比较[5]胃肠道反应：两性霉素B>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净。
常用抗菌药物-抗真菌药物用药字典—棘白菌素类
常用抗菌药物-抗真菌药物用药字典—棘白菌素类【药品】米卡芬净【制剂与规格】国家处方集P532注射用米卡芬净钠：50 mg。
【抗菌谱】1.中国医师药师临床用药指南P245体外实验显示，本药具有良好的抗念珠菌活性，可降低白色念珠菌对上皮细胞的吸附。
抗菌谱包括白色念珠菌（含对吡咯耐药的菌株）、热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、烟曲霉及其他曲霉属。
临床前的体内研究中，本药对全身或肺的曲霉病、对吡咯耐药的播散性念珠菌病和试验性肺孢子虫卡氏肺囊虫肺炎均有活性。
2. 实用抗感染药物治疗学（汪复主编）P496米卡芬净( micafungin)对白念珠菌（包括氟康唑敏感及耐药菌株）、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌具有杀菌作用；对曲霉属具抑菌作用，可抑制孢子发芽和菌丝生长；对隐球菌属、镰孢霉属、毛孢子菌无效。
【国家处方集用法用量】P532(1)静脉滴注：成人一次50～150 mg，一日1次。
严重或者难治性患者，可增加至一日300 mg。
静脉滴注本品时，应将其溶于0.9%氯化钠注射液、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为75 mg或以下时，滴注时间不少于30分钟，剂量为75 mg以上时滴注时间不少于1小时。
切勿使用注射用水溶解本品。
(2)注意：由于将本品剂量增加至一日300 mg用以治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，应密切观察患者的病情。
体重为50 kg或以下的患者，一日剂量不应超过6mg/kg。
【热病推荐剂量和用法】P87 150mg IV qd。
【ABX指南推荐剂量和用法】P754成人常规用量·念珠菌食管炎：IV，每天1 次。
·侵袭性念珠菌病：100~150 mg IV，每天1 次（150 mg 用于重症感染）。
·HSCT中预防念珠菌病: 50 mg IV，每天1 次。
肾功能不全时的调整剂量·GFR 50~80 mL/min患者：常规剂量。
以棋盘法测定汉防己甲素与伊曲康唑的体外联合抗烟曲霉作用
以棋盘法测定汉防己甲素与伊曲康唑的体外联合抗烟曲霉作用吴锐;刁文琦;宋延君;李水秀;吕霞琳;王露霞;刘维达;张宏【摘要】目的探讨汉防己甲素在体外对伊曲康唑抗烟曲霉活性是否有增效作用.方法参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐的M38 A2方案,采用棋盘式微量液基稀释法,以21株烟曲霉临床株为研究对象,测定汉防己甲素联合伊曲康唑对其的抗真菌活性,以OD值测定法判读最低抑菌浓度,并以FICI法评价结果,同时以其中的AF46株为代表,用等效线图解法验证结果.结果汉防己甲素与伊曲康唑单独作用于上述烟曲霉临床株的最低抑菌浓度值分别为256～512 μg/mL、0.125～32μg/mL,联合用药时的最低抑菌浓度值分别降至8～64 μg/mL、0.03～2 μg/mL,且终点清晰,“拖尾现象”消失,FI-CI值为0.08～0.38,均表现为显著协同作用.AF46株的等效曲线呈凹形,也表明具有协同作用.结论汉防己甲素在体外对伊曲康唑抗烟曲霉活性有显著增效作用.%The purpose of this paper is to detect the in vitro antifungal interactions between tetrandrine (TET) and itraconazole (ITC) against Aspergillus fumigatus.According to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) M38 A2 guidelines,we used 21 clinical isolates of Aspergillus fumigatus to evaluate the response through the checkerboard microdilution method.We employed the spectrophotometric method to determine the results of the interactions,and the nature of interactions was assessed by the fractional inhibitory concentration index (FICI) model.The result was also verified by isobologram with AF46 as sample.The MICs of TET and ITC alone were 256-512 pg/mL and 0.125-32μg/mL,respectively.While the MICs of TET and ITC in combination were 8-64 μg/mL and 0.03-2μg/mL,with the disappearance of the so-called"trailing"phenomenon.The FICI of the drugs in combination ranged from 0.08-0.38,revealing strong synergism between TET and ITC.Synergism was also demonstrated that the corresponding isobole of AF46 was concave.Our findings suggest that when combined with ITC,TET show potent synergism in antifungal activity.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2013(029)008【总页数】5页(P748-752)【关键词】汉防己甲素;伊曲康唑;烟曲霉;增效作用;棋盘法【作者】吴锐;刁文琦;宋延君;李水秀;吕霞琳;王露霞;刘维达;张宏【作者单位】暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;广州军区广州总医院检验科,广州 510010;中国医学科学院皮肤病研究所,南京210042;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632【正文语种】中文【中图分类】R379近年来，深部曲霉感染率逐年增加，病死率高［3］，主要由烟曲霉引起。
氮唑类抗真菌药物靶酶CYP51的研究进展
氮唑类抗真菌药物靶酶CYP51的研究进展李冉;张大志【摘要】氮唑类药物是临床上应用最广、种类最多的广谱高效抗真菌药物,其作用靶点为真菌甾醇合成过程中的一个关键酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51).CYP51由CYP51基因(同名ERG11)表达.一方面,真菌CYP51是跨膜蛋白,难以纯化获得其准确的结构信息,成为药物研发的瓶颈之一;另一方面,CYP51变异是公认的真菌耐药的主要原因之一,研究其结构变化对于抗真菌耐药具有重要意义.因此,笔者对近年来CYP51的研究进展进行综述.%Triazoles are the most widely used antifungal drugs in clinic with broad spectrum and highefficacy,which targets sterol 14α-demethylase (CYP51),an enzyme expressed by the gene EGR11,which is a key enzyme in the fungi ergos-terol biosynthesis.On the one hand,the CYP51 belongs to a transmembrane protein.It is difficult to get the exact functional structure conformation which becomes a big challenge for the development of new drugs.On the other hand,it becomes con-sensus that EGR11 exon mutation cause CYP51 structural change is one of the major reasons for antifungal drugs resistance. Therefore,study of the structural changes toward the antifungal drug resistance is quite important.The review authors have summarized the research progress on CYP51 over the recent years.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2016(034)002【总页数】4页(P106-109)【关键词】CYP51靶酶;三维结构;动力学;突变;耐药【作者】李冉;张大志【作者单位】第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R978.5羊毛甾醇14-α去甲基酶（sterol 14α-demethylase，P45014DM，CYP51）是麦角甾醇生物合成路径中必不可少的酶［1］，其主要功能是催化羊毛甾醇14-α位的甲基离去。
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康唑、 伏 立康 唑和 泊 沙康 唑 ） 的 耐药 机 制 进 行 综 述 ，
以期 为 临床抗 烟 曲霉治疗 提 供借 鉴 。 目前 ， 烟 曲霉 对 唑类 抗 真 菌药 物 的耐药 机 制 主 要包 括 ： ①天然 耐 药 ， 也 就 是环 境 中耐 药 ， 决 定 于 菌
死 率高 ， 已成 为该 类患 者最 常见 的死 亡原 因［ ３ ］ 。 根据 ２ ０ ０ ８年 美 国感染 病协会 （ Ｉ ＤＳ Ａ） 公 布 的 曲 霉 病治疗 指 南 ， 对 于侵 袭性 肺 曲霉 病 ， 尤其 是威 胁生 命 的严 重感 染 ， 首 选伏 立康 唑 ； 对 于慢 性空 洞型 肺 曲 霉病、 变 应性 支气 管 肺 曲霉病 和变 应 性 曲霉 鼻 窦炎 应 首选伊 曲康 唑 ］ 。但 随着 唑类抗 真菌 药物 的推 广 应用， 曲霉对 其耐 药 的报道 逐渐增 多 ， 且烟 曲霉 对氟 康 唑和酮 康 唑呈现 天然 耐药 ［ ４ ］ 。探 讨其 耐药 机制 对 于 防止耐 药性 的产 生 、 寻 找更 有 效 的抗 真菌 药 物 具 有重 要 意义 。现就 烟 曲霉对 唑 类 抗 真 菌 药 物 （ 伊曲
中 国感 染 与 化 疗 杂 志 ２ ０ １ ３年 ３月 ２ ０目第 １ ３卷 第 ２期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ Ｃ ｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ，Ｍａ ｒ ．２ ０ １ ３ ，Ｖｏ ｉ ．１ ３， Ｎｏ ．２
１ ５ ５
・
综 述
・
烟 曲霉对 唑类 抗真 菌 药物 的耐药 性
感染 的烟 曲霉本 身 对 唑类 抗 真 菌 药物 敏 感 ， 在 长 时 间治疗 过 程 中产 生 的 耐药 性 ＿ １ ］ 。此 外 ， 烟 曲霉 生 物 膜 的形 成 也是对 唑类 药物 产生 耐药 的重要 机制 ｌ ＿ ５ ＿ ６ ＿ 。
一
Hale Waihona Puke 、天 然耐药 的机制
有研 究 显示 ， 在 对 唑 类耐 药 的烟 曲霉 感染 患 者
张 明 ， 孙 文逵 ， 施 毅
关键词 ： 唑类抗菌药物 ； 烟 曲霉 ； 耐 药 性 中图分类号 ： Ｒ ３ ７ ９ ． ６ 文献标志码 ： Ａ 文章编 号： １ ０ ０ ９ — ７ ７ ０ ８ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ ２ — ０ １ ５ ５ — ０ ５
Ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ａｓ ｐ ｅ ｒ ｇ ｉ ｌ ｌ ｕ ｓ ｆ ｕ ｍｉ ｇ ａ ｔ ｕ ｓ ｔ ｏ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｆ ｕ ｎ ｇ ａ ｌ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ
杀 菌药 物 （ 如 哌 嗪类 、 吡 啶类 ） 应 用 则 相 对 较 少嘲 。
唑类 药 物是 唯一 既用 于农 业 又用 于临床 的抗 真菌药
种 的遗 传 特性 ， 即 患者 所 感 染 的 烟 曲霉 本 身 已经对
唑类抗 菌 药物产 生 耐药性 ； ② 获得性 耐药 ， 即患者所
物， 值得 注意 的是 ， 在农业 中唑类杀 菌剂 的应用 浓度
中， ６ ４ 治疗 前 ３个 月无唑 类抗 真菌药 物治 疗史 ， 说 明所感 染 烟 曲霉 的耐 药性 是在环 境 中产生 的 ］ 。烟 曲霉在 自然 界 中广 泛 分 布 ， 存 在 于土 壤 、 发 霉 谷物 、 有机坏 死物 、 饲料等 中 ］ 。环 境 中的耐 药 烟 曲霉 经 复制并 在空 气 中传播 ， 患者 通 过 吸 人 寄生 在 环 境 中 的 曲霉 孢子 而感 染 ， 临 床上 可 能 面 Ｉ 临着 唑 类 抗 真 菌 药物治 疗失 败 ， 这 给我 们带 来 了巨大 的挑 战 。 唑 类 杀菌 剂 是 一种 去 甲基 抑 制 剂 ， 通 过抑 制 细 胞 色素 Ｐ ４ ５ ０的羊 毛 甾醇 １ ４ 一 一 去 甲基 酶而抑 制真 菌 麦 角 甾醇 的生 物合 成＿ ８ ］ 。农业 中最 主要 的去 甲基化
为 临床应 用浓 度 的 ３ ５ ０倍 ］ ， 这可 能 是 导致 环 境 中
烟 曲霉对 唑类 杀 菌 剂 产生 耐 药 的促发 因素 。 目前 ，
荷兰 、 西班 牙 、 法 国、 挪威 、 英 国和 比利 时等 均有 由于
基金项 目： 国 家 自然 科 学 基 金 （ ８ １ ２ ７ ０ ０ ６ ４ ） 。 作者单位 ： 南 京 大 学 医 学 院 临床 学 院 （ 南京军 区南京 总医院） 呼 吸
ＺＨＡＮＧ Ｍｉ ｎ ｇ，ＳＵＮ Ｗｅ ｎ ｋ ｕ ｉ ，ＳＨ Ｉ Ｙ ｉ ． （ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｒｅ ｓ ｐｉ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ａ ｎ ｄ Ｃｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ａ ｒ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，
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近年来 ， 随着 免 疫 抑 制 治疗 、 化疗、 骨髓 移植 和 实体器 官移 植 的增 加 ， 侵 袭性 真 菌 感 染 的发 病率 也 随之上 升 。对人 类 有 致病 作 用 的真 菌 主要 有 曲霉 、
念 珠菌 、 新 型 隐球 菌 、 毛 霉 等 ］ ， 在 曲霉感 染 中 以烟 曲霉最 为 常见ｌ ２ ］ 。 由烟 曲霉 引起 的侵袭 性 曲霉 病病
与危重症医学科， 南京 ２ １ ０ ０ ０ ２ 。
农业 中广 泛应用 唑 类 杀 菌剂 ， 而导 致 烟 曲 霉对 唑 类 药物耐 药 的报道 。 Ｓ ｎ ｅ ｌ ｄ ｅ ｒ ｓ 等［ １ 妇分别对 医 院 内环境 、 医 院外 土 壤 和花 园的肥料 与 种 子 中 的烟 曲霉进 行 药 敏 分析 ， 发 现从 土 壤 中分 离 的烟 曲霉株 对唑类 抗真 菌药 物全部