炎症与凝血(抗凝系统)
凝血功能相关理解
为什么要检查 FDP s
DD异常增高， FDP s 增高
DD 正常， FDP s异常增高
排除继发纤溶, 辅助诊断继发纤溶, 诊断原发纤溶 精品课件
二期止血缺陷筛查试验的应用
精品课件
纤溶活性缺陷筛查试验的应用
精品课件
Y’, D-D, r-r
精品课件
D’, E’, X’, Y’, D-D, r-r
抗凝系统
•TFPI--组织因子途径抑制物 TFPI与Ⅶa结合，抑制外源性凝血
•蛋白C系统 活化蛋白C(APC)在蛋白S辅助下灭活 Ⅷa和Ⅴa
抑制内源性凝血 •纤溶系统
降解纤维蛋白
精品课件
纤溶系统的组成
• 1.t-ＰＡ（组织型纤溶酶原激活物） • 2.u-ＰＡ（尿激酶型纤溶酶原激活物） • 3.ＰＬＧ（纤溶酶原） • 4.ＰＬ（纤溶酶） • 5.纤溶抑制物：酶原抑制物及酶抑制物
------INR ------延长秒数 ------活性% ------PT秒数\INR ------PT秒数和INR ------PT秒数和INR
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二期止血 筛查试验
凝血酶时间测定（TT）
一、检测原理
在受检血浆中用加入“标准化”凝血酶溶液， 直接将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，测定血浆开始 凝固所需的时间。
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三、常用筛检实验及临床应用
血栓性疾病与出血性疾病发病机制均十分复杂，病因概括为： ① 血管壁结构或功能异常 ② 血小板质或量的异常 ③ 凝血因子质或量的异常 ④ 抗凝物质质或量的异常 ⑤ 纤溶因子质或量的异常
因此凝血检查实验会相应的涉及到以上各方面！
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血栓与止血筛查试验
01
凝血、抗凝、溶栓与检测
AHA 2010
主要安全性终点 出血事件的发生率相当
利伐沙班 事件发生率 华法林 事件发生率 HR (95% CI) Pvalue
大出血和临床相关的非 大出血事件
大出血事件 临床相关的非大出 血事件
14.91
3.60 11.80
14.52
3.45 11.37
1.03 (0.96, 1.11)
1.04 (0.90, 1.20) 1.04 (0.96, 1.13)
抗IIa活性与肝素分子量相关
抗IIa活性随分子量增加而升高
1
抗Xa活性1 IU/ml 时 的抗IIa活性
0.8 0.6 0.4 0.2 0 1725 3600 4200 4500 6000 6750 15000
各类肝素分子量
Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962
– 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素， 就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子 Xa 活性） – 一般情况下不需监测PT – 间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响IIa的活性，因而监测APTT 无效，必要时可监测ACT
达比加群—口服II因子直接抑制剂
2009年8月30日ESC大会，RELY试验
每月监测
主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞
*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项
CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值
主要疗效终点
卒中和非中枢神经系统栓塞
（达到预设的非劣效性终点）
利伐沙班 事件发生率(%) 事件发 生率% 华法林
华法林
1.71
2.16
抗凝和纤溶系统介绍和解释
消耗增多 DIC、手术与先兆子痫
生成减少 肝病、口服避孕药、肿瘤药物治疗
使用VK拮抗剂等
其他
尿毒症、肝移植术、血透、血浆置换、
新生儿呼吸窘迫症等
增加：冠心病、糖尿病、NS、妊娠后期等呈代偿性增加。
（三）、其他
（三）、血浆蛋白C抗原检测
（免疫火箭电泳法）（同AT：Ag）
（四）、血浆总蛋白S检测
是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的 灭活能力占所有抗凝蛋白的70%-80%。
特性：合成 性质
主要由肝脏
血管内皮细胞和巨核细胞合成少量 属α球蛋白，半衰期61-72h。
作用
依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制物 在肝素存在时抗凝效果增加1000倍以上
Ⅶa不被AT抑制
AT抗凝原理
肝素+AT （构型改变暴露活性中心）精氨酸 +IIa、Xa、XIIa、XIa、IXa、K、PL (丝氨酸蛋白酶肝素重新释出继续下一个作用
AT缺乏所致疾病
先天性AT缺乏 易导致静脉血栓形成， 与动脉血栓形成关系不大。
获得性AT缺乏见于 合成障碍：肝受损 丢失过多：肾病 消耗过度：DIC、DVT、M3等
二、蛋白C系统
包括：PC、PS、TM、EPCR
1．蛋白C（PC）：肝合成，依赖VK，糖蛋白，
（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）
❖由血管内皮细胞、血小板、单核细胞、肝合成。 ❖是1995年新确定的一种血浆抗凝蛋白 ❖其 在 生 理 性 抗 凝 蛋 白 作 用 中 占 相 当 重 要 的 比 重 ， 直接参与了血液凝固的过程。
TF-Ⅶa 复合物的抑制物 直接抑制FXa
判断肝素抗凝是否有效的指标：
AT：A < 70% 肝素效果减低 AT：A < 50% 肝素效果明显减低 AT：A < 30% 肝素则失去抗凝效果 AT：A 80-120% 肝素抗凝效果最佳
凝血、抗凝、溶栓与检测
纤维蛋白
Adapted from Weitz et al, 2005; 2008
拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足
口服给药
华法林
每日服药一次
疗效可预测
O
宽治疗窗
O
起效迅速
O
无需监测
O
无发生HIT风险
疗效优于依诺肝素 O
无明显的药物相互 作用
O
普通肝素
O
O
O O O O O
LMWHs 磺达肝癸钠
利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中 和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性 研究
45个国家，1178中心，14264例患者入组 （中国38个中心，496例患者入组）
Canada: 750
United States: 1,932
Mexico: 168
Panama: 0 Venezuela: 20
Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径
接触性血栓途径
XIIa 激活
激活
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
IIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
激活
Va
纤维蛋白原
纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比 加群酯150mg（每日两次）能够显著降低房颤患 者卒中和栓塞性疾病发生的风险34%（P＜ 0.001），同时不会增加大出血的风险
达比加群使心梗相对风险上升了27-33%
Archives of Internal Medicine
2019年凝血和抗凝血平衡紊乱的病理生理机制语文
遗传性因素 GPⅡb/Ⅲa先天异常:Glanzmann血小板无力症 GPⅠa/Ⅱa异常
获得性因素
血小板功能降低： 尿毒症、肝硬化、骨髓 增生性疾病、急性白血病等
血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、 糖尿病 等
（二）白细胞异常
pmph
白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍
激活的白细胞分泌炎性细胞因子， 使内皮细胞、单核细胞等释放大 量组织因子，启动凝血系统 白细胞激活的酶类可损伤血管基 底膜和基质 急性白血病早期40%患者可有 出血倾向
血小板参与凝血过程
pmph
聚集（aggregation）
——血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒
血小板参与凝血过程
pmph
细胞膜磷脂相活化反应（吸附）
活化血小板表面出现带负电磷脂 凝血因子在血小板 磷脂表面浓缩局限
Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含Ca2+结合氨基酸→结合Ca2+ 激活→产生大量凝血 酶
Ⅳ：Ca2＋
Ⅴ～ⅩⅢ
内源性凝血系统
胶原
pmph
Ⅻ
Ⅻa
Ca2+
Ⅺ
Ⅺa
Ⅸ
Ⅸa
PL+Ca2+
Ⅷa
Ⅹ因子激活物
1.
2. 凝血酶原 3. 纤维蛋白原
Ⅹ
Ⅹa
PL+Ca2+ 凝血酶原激活物
Ⅴa 凝血酶
纤维蛋白单体
XIII
XIIIa Ca2+
交联纤维 蛋白凝块
外源性凝血系统
pmph
Ⅻa, Ⅹa
TF Ⅶa
Ca2+
(二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向
pmph
凝血与抗凝血平衡紊乱讲义
中性白细胞、单核细胞激活/破坏能释放TF，促进DIC发展; 见于：白血病化疗；炎症时PMN、单核细胞激活
为凝血因子提供表面反应的场所； 变形、粘附、聚集、收缩； 释放ADP、5-HT、PAF、TXA2;
血栓形成过程
（四）其他激活凝血系统的途径
蛇毒、蛋白酶、羊水、等物质进入血液， 直接或间接激活凝血酶或其它凝血因子， 促进DIC发生、发展 •蛇毒含有促凝成分或直接激活凝血酶 •蛋白酶可通过激活凝血因子而启动内、 外凝血系统
妇产科疾病
妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫 内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡 萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。 病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血 及产妇死亡的最重要原因之一。
富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、 手术及创伤 严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居
正常的纤溶过程（二个阶段）
1. 纤溶酶原的激活 外激活途经： t-PA,u-PA,
内激活途径： FⅫf,FXIa, KK, FIIa
纤溶酶原 2. 纤维蛋白的降解
纤溶酶
抑制物
Fbg
FDP
Fbn
(A,B,C,X,Y,D,E)
二．凝血与抗凝血功能紊乱 的基本类型
凝血
抗凝
血栓形成
凝血
机制: 1. 遗传性凝血因子异常 2.获得性血浆凝血因子增多 3.遗传/获得性抗AT-Ⅲ缺乏 4.遗传/获得性PC,PS缺乏 5.遗传/获得性纤溶功能降低
（四）贫血——微血管病性溶血性贫血
MAHA Microangiopathic hemolytic anemia
裂体细胞 scห้องสมุดไป่ตู้istocyte
凝血抗凝机制
（一）出血 皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便，咯 血，血尿，鼻出 血和阴道出血
DIC出血（腹主动脉瘤术后）
DIC最早的临床表现， 发生率85~100%.
DIC出血的临床特点： DIC出血的发生机制
1.广泛、多个部 位出血，不能用
致病因素
原发疾病解释；
纤溶系统激活
激活凝血系统
2.常伴有DIC的
其它临床表现， 如休克等；
内皮下胶原暴露，启动内源性凝血系统；
血小板与内皮下成分粘附，促进血小板聚集和 释放反应；
内皮细胞释放的促凝和抗凝物质失平衡：VEC分 泌组织因子途径抑制因子（TFPI）、抗凝血酶Ⅲ （AT- Ⅲ）、血栓调节蛋白（TM）减少，抗凝血 力量减弱。受损EC产生PAF、vWF等凝血因子增加。
血小板粘附在内皮下胶原 血小板不可逆聚集并释放
多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为 主。以广泛转移者诱发DIC。 4.感染性疾病
内皮损伤，内源性凝血性系统启动
Ⅻ→Ⅻa
1）接触激活（固相激活）:
接触表面带负电荷的物质 特点：分子量没发生改变
Ⅻ
胶原 固相激活
Ⅻa
2）酶性激活（液相激活） 酶：激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶
Ⅻ/Ⅻa－→Ⅻf (PKA) ↑↓ KK←－---PK
组织 释放
Ⅶ,Ca2+ TF-Ⅶa Ca2+ Ⅹ
损伤
TF
磷脂
Ⅹa
主要由此机制引起的 DIC在哪些科多见？ 外科，妇产科，肿瘤科。
常见于：
1.产科意外：约占DIC病例的8.6~20% 见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等其
中羊水栓塞最为常见。 2.外科手术及外伤：约占12.7~15%
见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面 积烧伤、 挤压综合征。 3.肿瘤组织大量破坏：约占20~28.3%
凝血与抗凝血平衡紊乱2014(2003)2
灭活FⅤa，FⅧa 激活的蛋白C（APC） ＋ ＋ 凝血酶 蛋白S
血栓调节蛋白TM 内皮细胞
人民卫生出版社 病理生理学
25
5.组织因子途径抑制物（TFPI）
由小血管内皮细胞产生，抑制外源性凝血
过程及FⅦa-TF对FⅨ的激活。
TFPI
Ca2+
FⅢa -FⅦa
FⅩa
FⅢa- FⅦa- TFPI- FⅩa
6
凝血酶原 纤维蛋白原
凝血酶
XIII
Ⅴa
纤维蛋白单体
XIIIa
Ca2+
（二）外源性凝血系统
Ⅻ a， Ⅹ a TF Ⅶa Ca2+ Ⅶ TF-Ⅶa复合物
Ⅸ
PL+Ca2+
Ⅸa
Ⅷa Ⅹ
凝血酶原 纤维蛋白原
凝血酶
Ⅹa PL+Ca2+ Ⅴa
纤维蛋白单体 交联纤维 蛋白凝块 7
组织因子途径抑制物 （tissue factor pathway inhibitor，TFPI）
DIC时机体的功能代谢发生怎样的变化？
2
凝血与抗凝血的平衡
生理性止血过程
血管痉挛
血小板血栓形成
血液凝固
3
凝血与抗凝血的平衡
抗凝系统
抗凝
凝血系统 凝血 纤溶
纤溶系统
4
一、凝血系统
按国际命名法编号的凝血因子 编 号 因子Ⅰ 因子Ⅱ 因子Ⅲ 因子Ⅳ 因子Ⅴ 因子Ⅶ 名 称 编 号 因子Ⅷ 因子Ⅸ 因子Ⅹ 因子Ⅺ 因子Ⅻ 因子ⅩⅢ 名 称
类
型
主要疾病
妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痫、胎盘 早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎 腹腔妊娠、剖腹产手术等 创伤及手术 严重软组织创伤、挤压伤综合征、大面积烧 伤、前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手 术、器官移植术等
凝血与抗凝血平衡紊乱061015
1.触发因素: 1）组织损伤 已知TF在各部位组织广泛存在(以
脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。
病因 作用 组织 损伤
TF↑↑ 入血
TF+ Ⅶ +Ca2+-PL Ⅸ X Ⅸa Xa
Fln
Flg Thrombin
2）血管内皮损伤
既往认为：
病因作用 ↓ 血管内皮细胞广泛受损 ↓ 胶原暴露 ↓ 丝氨酸残基露出（活性部分） ↓ 表面接触激活 ↓
Link-Fibrin
血液凝固过程总结： 十二十一丑八怪，
外凝系统三七开，
激活物为十五钙，
二一形成凝血块。
血小板的激活与作用
病因→ 凝血酶,胶原 ADP,Adr,TXA2 PAF PIP2
vWF
GPIb
粘附
G
AC
PLC
pt agonist
促进血凝 坚固血栓 TXA2 ,ADP 5-HT 粘附蛋白
盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。 实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短， 血小板粘附性增强。
（二）凝血因子消耗性低凝期
1. 机制： 这是更重要的一期，它来自高凝期。机 体血液之所以由高凝 →低凝状态，其根本 原因在于原发病全面触发凝血系统后，造 成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的是： Ⅰ,Ⅱ,pt，其次为：Ⅴ,Ⅷ,Ⅹ,ⅫI等。 因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。
1）机体的止血功能
①血管的痉挛收缩； ③启动凝血反应； ②血小板激活； ④血粘度增高。
2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane）
①血浆凝血因子;②血液凝固的“反馈模型”理论
3) 血小板在止、凝血过程中的作用
(1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血: ①PF3的参与使反应效率增高106倍,②释放Fbg， V,Ⅷ/vWF,Ⅺ,XIII及ADP；③其它活性:胶原→Ⅺ
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BidirectionalRelationBetweenInflammationandCoagulation
MarcelLevi,MD;TomvanderPoll,MD;HarryR.Büller,MDInflammationandcoagulationplaypivotalrolesinthepathogenesisofvasculardisease.Increasingevidencepointstoextensivecross-talkbetweenthesetwosystems,wherebyinflammationleadsnotonlytoactivationofcoag-ulation,butcoagulationalsoconsiderablyaffectsinflamma-toryactivity.Activationofcoagulationandfibrindepositionasaconsequenceofinflammationiswellknownandcanbeviewedasanessentialpartofthehostdefenseofthebodyagainst,forexample,infectiousagentsornonidenticalcells,inanefforttocontaintheinvadingentityandtheconsequentinflammatoryresponsetoalimitedarea.Anexaggeratedorinsufficientlycontrolledresponsemay,however,leadtoasituationinwhichcoagulationandthrombosiscontributetodisease,asillustratedbythefactthatthrombusformationonarupturedatheroscleroticplaque,containingabundantin-flammatorycells,isthepathologicalbasisofacutearterialthromboticeventssuchasmyocardialinfarctionorunstableangina.1Expressionofprocoagulantmaterialbyinflamma-torycellsintheunstableplaque(inparticulartissuefactor)mayinitiateactivationofcoagulation,andthethrombingeneratedwillbothactivateplateletsandresultintheforma-tionofaplatelet-fibrinthrombus(Figure1).Anotherexampleistheoccurrenceofsystemiccoagulationactivationincom-binationwithmicrovascularfailurethatresultsfromthesystemicinflammatoryresponsetosevereinfectionorsepsisandthatcontributestomultipleorgandysfunction.2However,ratherthanthisbeinga1-wayprocesswithinflammationleadingtocoagulation,bothsystemscloselyinteract,wherebycoagulationcanalsosubstantiallymodulateinflam-matoryactivity.Coagulationfactors(suchasthrombin)oranticoagulantproteins(suchasactivatedproteinC)mayactivatespecificcellreceptorsonmononuclearcellsorendothelialcells,whichmayaffect,forexample,cytokineproductionorinflammatorycellapoptosis.InitiationandPropagationofInflammation-InducedCoagulationActivationThepivotalinitiatorofinflammation-inducedthrombingen-erationistissuefactor.Blockingtissuefactoractivitycom-pletelyabrogatesinflammation-inducedcoagulationactiva-tioninmodelsofexperimentalendotoxemiaorbacteremia,whereasantibodiesthatinhibitthecontactsystemhavenoeffectonthrombinformation.3,4Tissuefactorisatransmem-
brane45-kDaproteinthatisconstitutivelyexpressedonanumberofcellsthroughoutthebody.5Themajorityofthesecellsareintissuesnotindirectcontactwithblood,suchastheadventitiallayeroflargebloodvessels.However,tissuefactorcomesintocontactwithbloodondisruptionofthevascularintegrityorifcellspresentinthecirculationstartexpressingtissuefactor.Thesourceoftissuefactormaybedifferentinvariousinflammatorysituations.Inatheroscle-roticplaques,macrophagesproduceabundanttissuefactorattheirsurface;onplaquerupture,thereisextensivetissuefactorexposuretoblood.6However,smoothmusclecellsand
cardiomyocytesalsoarecapableoftissuefactorexpression,althoughtheexactroleofthesecellsinthrombosisafterplaqueruptureisnotclear.7Mononuclearcellsinatheroscle-roticplaquesappeartobeprimedtoexpressmoretissuefactorthannative,circulatingmononuclearcells,whichisprobablyduetosustainedexposuretoproinflammatoryfac-torsintheplaque,suchasinterleukin(IL)-6,butalsoplatelet-derivedgrowthfactorandmonocytechemoattractantprotein(MCP)-1.8Incontrast,inseveresepsis,circulatingmononuclearcells,stimulatedbyproinflammatorycytokines,expresstissuefactor,whichleadstosystemicactivationofcoagulation.Indeed,low-doseendotoxemiainhealthysub-jectsresultsina125-foldincreaseintissuefactormRNAlevelsinbloodmonocytes.9Althoughmanycytokinesarecapableofinducingtissuefactorexpressiononmononuclearcellsinvitro,theinvivoexpressionoftissuefactorappearstobemostlydependentonIL-6.StudiesshowthatinhibitionofIL-6bymonoclonalantibodiescompletelyblockstissuefactor–dependentthrombingenerationinexperimentalendo-toxemia,whereasspecificinhibitionofotherproinflamma-torycytokineshadlesseffectornoeffect.10
Onexposuretoblood,tissuefactorbindstofactorVIIa.Thecomplexoftissuefactor–factorVIIacatalyzesthecon-versionoffactorXtoXa,whichformstheprothrombinasecomplextogetherwithfactorVa,prothrombin(factorII),andcalcium,therebygeneratingthrombin(factorIIa).Oneofthekeyfunctionsofthrombinisconvertingfibrinogenintofibrin.Amplificationloopsconsistof(1)theactivationoffactorIXbythetissuefactor–factorVIIacomplex,generatinglargeamountsofadditionalfactorXa,(2)activationoftheessential
FromtheDepartmentofInternalMedicine(M.L.,T.v.d.P.,H.R.B.)andtheLaboratoryofExperimentalInternalMedicine(T.v.d.P.),AcademicMedicalCenter,UniversityofAmsterdam,Amsterdam,TheNetherlands.CorrespondencetoMarcelLevi,MD,DepartmentofInternalMedicine(F-4),AcademicMedicalCenter,Meibergdreef9,1105AZAmsterdam,TheNetherlands.E-mailm.m.levi@amc.uva.nl(Circulation.2004;109:2698–2704.)©2004AmericanHeartAssociation,Inc.