PALL过滤器-完整性检测原理
液体除菌过滤器结构原理及完整性检测PPT优质资料
什么是膜的完整性?
完整的膜
不完整的膜
上游的污染物大 如果压力衰退低于最大允许值，过滤器通过物理完整性测试
使用上游的质量流量计或可比较的流量测量装置
缺陷允许上游的污
于膜孔 按照厂商规定的压力进行测试
附录D: 完整性测试
染物穿透
故障分析指南 – 自动测试
4
大滤壳多筒过滤器的完整性测试
一些润湿液会与过滤器的聚合物发生不利的相互作用
✓ 特定产品的细菌截留研究 ▪ 证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特 定组合能达到细菌挑战测试的要求。
7.1.3 滤出液的无菌保证
一旦这三个因素到位
1. 完整性测试与细菌截留相联系 2. 过滤器生产控制和QA系统 3. 特定产品细菌截留验证研究
完整性测试的限制被最小化
✓ 前面提到的任何完整性测试都可以在适当情况下使用。
7.7.1 不充分湿润的失败分析
过滤器的结构 不规则形状的孔 – 有效的孔径由截留决定
0.2 µm 过滤器的表面
0.2 µm 过滤器的截面
顶端和截面
用细菌挑战0.2 µm 膜*
用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战0.2 µm 级的膜，这是膜的顶面和顶 端20 µm横截面。
▪ 小面积膜过滤器显示低扩散流量
7.1 完整性测试结果和细菌截留的关系
多点测试
绘制气流图
▪ 从低压下的扩散 ▪ 到压力增加后的起泡点区
结合了起泡点和单点扩散流/顺流完整性测试的
优点
▪ 显示了孔径的分布 ▪ 对于小面积膜过滤器来说由于较 低的扩散流/顺流而受到限制。
Flo w (m l/m in )
液体除菌过滤器结 构原理及完整性检
PALL过滤器验证
4、FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995
除菌过滤及验证发展简史
§ 1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告（ Technical Report No. 26） 5
§ 1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案, 2003 指南草稿 § 2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版6
有效性验证方案设计
§ “无需在实际生产区域进行过滤器有效性验证试验（包 括微生物挑战性试验）。
§ 然而，实验室试验必须模拟实际的生产条件。 § 过滤器有效性验证试验较为复杂，过滤器用户无力承担
时，常常由外部实验室或过滤器制造商进行试验。 § “然而, 对于有效性验证数据（关于过滤器生成无菌滤出
物的功效）的复核，过滤器用户负有责任。
§ 完整性 (100%)
§ 100％前进流检测 § 与相应的细菌截留数据相关联
§ 细菌挑战试验 (批次抽样)
§ 蒸气高压灭菌 (批次抽样)
持续验证：除菌级过滤器上市标准
§ 流出物冲洗 (抽样)
§ 内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标 准
§ 材料验证
§ 生物安全
u 依据USP Biol. Toxicity, in vivo,(体内的生物毒性 ）Class VI （第六级）-121°C
滤芯、滤芯完整性测试
滤芯、滤芯完整性测试滤芯、滤膜完整性测试完整性测试的传统方法包括:气泡点测试法、扩散流测试法，这些测试方法都要求使用合适的湿润剂将被测滤膜彻底湿润。
对于疏水性滤膜，采用上述方法测试前，必须使用表面张力比滤膜材质本身表面张力小的润湿剂，实际应用中采用如醇类或醇水混合液等有机溶剂作为湿润剂，来保证滤膜充分湿润。
当过滤系统是生物反应器或发酵罐的无菌空气过滤器和呼吸器时，经测试过程而残留在滤膜的有机溶剂会对料液产生危害。
同时，从操作的安全性考虑，使用有机溶剂时，对相应的生产设备必须进行防燃和防爆等保护措施，并且还有避免有机溶剂污染产品，最后，使用前干燥滤器的方法也相当复杂。
此外，在线测试滤器完整性的同时，还必须测定滤器的安全密封性。
而滤器在经过在线蒸汽灭菌后，就不能在使用有机溶剂湿润滤器来进行完整性测试。
1. 起泡点所谓气泡点，最朴素的原理可以理解为这样，取一定材质的滤膜或滤芯，用一定的溶液润湿，然后在一侧加压隔离一定压力的气体之后，随着气体压力的增加，气体从滤膜一侧释出，表现为膜一侧出现大小、数量不等的气泡，对应的压力值为气泡点压力。
进一步有专家建议可以根据气泡出现的次序与数量，给出起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等更具体的定义。
所以广义的气泡点压力在不同的理解中可能就分别被取代为起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等。
之所以出现上述不同的理解，可能源于对过膜气体流量的物理意义还没有统一的认识。
起泡点压力是从完全润湿的膜中,从最大孔径中压出液体的气体压力,用于实验的液体必须完全对膜进行润湿,这时在膜孔里会充满液体。
当气体的压力大于膜孔内的毛细管压力和表面张力时,液体才能被压出膜孔。
如果膜的种类和润湿液不同,也就是说膜的材质、膜的结构、孔径大小、表面张力、温度的改变都会对起泡点压力有所影响。
滤芯被完全、充分浸润后，处于气相中的气体要将吸附、封堵于毛细管壁里的液体推出，需要克服一定的液体表面张力，此张力与毛细管孔物理性状、液体-膜材料的浸润角和气体压力的关系式为:R = 2k?δ?cosθ/?p其中:R——微孔半径;δ——液体表面张力系数;θ ——液体滤膜材料的浸润角;?p ——气体作用在毛细管孔上的净压力;K ——孔型修正系数。
3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428Filter Integrity Test and SIP g y 过滤器完整性测试原理及在线完整性测试Content 讲座目录Why we do integrity test for sterile filter? 为什么要对除菌滤器进行完整性测试？Method for IT?完整性测试的方法有哪些？Why bubble p y point could replace bacterial retention test? p 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ When should we do IT? 什么时候进行完整性检测？Bubble point theory.起泡点测试原理是什么？Diffusion test theory.扩散流测试原理是什么？Automatic integrity tester自动完整性测试仪What is filter integrity? 什么是滤膜完整性?Integral membrane 完整滤膜 Contaminant 比膜孔大的污染物Non-integral membrane 非完整滤膜 Contaminant比膜孔大的污染物No contaminant in downstream 下游没有污染物Contaminant in downstream下游污染Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter A i th t i filt 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性Business Practice 商业惯例 Government Guidelines & Regulations 法规要求 Part of corporate standard operating procedure公司标准操作规程 Auditing requirement审计需要Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…” conditions 对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。
冻干机过滤器完整性测试
2 为什么要进行过滤器完整性检测？
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2. 为什么要进行过滤器完整性检测？
过滤器是防止通过空气传播的微粒进入箱体内的最后屏障，空气正是通过 它们进入受控空间的。箱体内要想达到设计的洁净等级并且保持不变，很大 程度上取决于这些过滤器的性能。因此，对所有安装在冻干机上的过滤器进 行测试，保证它们符合设计规范，是最普遍且最有效的方法。
WIT
过滤器组成及冻干机应用 为什么要进行过滤器完整性检测？ 过滤器完整性测试常见方法 WIT原理 全自动WIT控制流程
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1过滤器组成及冻干机应用
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滤壳
底 座
底座
1. 过滤器组成及冻干机应用
滤 芯
滤 芯 和 底 座
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1. 过滤器组成及冻干机应用
冻 干 机 双 级 过 滤 器 进 气 复 压 系 统
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4.WIT原理
5 全自动WIT控制流程
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5. 全自动WIT控制流程
5-
过
滤
1-在线制水 2-保压测试 3-过滤器1进水 4-过滤器1检测
器 2
进
水
6-
过
滤
10-过滤器2干燥 9-过滤器1干燥 8-过滤器1、2排水 7-过滤器1排水
器 2
检
11-结束控制
测
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亲水性膜
疏水性膜
前进流 压力衰减 泡点 水侵入
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4 WIT原理
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水侵入法是一种针对疏水性滤器的在线进行完整性测试的方法， 即WIT（Water Intrusion Test）。WIT是以水为介质测量浸没在水中的疏水滤器 上游空气压力的降低速率。
WIT是以水为介质进行测试的，施加的压力必须足以克服膜孔中的毛细管压力 才能使水自由流过疏水微孔膜的膜孔，这个起始临界压力叫作“水穿透点压力(WPP)”， WPP由过滤膜的材质和疏水性决定，与膜孔径呈反比。
颇尔过滤器结构原理
颇尔过滤器结构原理今天咱们来唠唠颇尔过滤器这个超有趣的东西。
咱先来说说这颇尔过滤器长啥样吧。
它就像一个小小的卫士，站在那里默默地守护着什么呢？当然是守护那些需要过滤的东西啦。
从外观上看，它有一个外壳，这个外壳就像是它的铠甲，保护着里面的重要部件。
外壳的材质可是很有讲究的，得足够结实，还得能适应各种工作环境呢。
再往里面瞧，就会看到滤芯啦。
滤芯可是颇尔过滤器的核心成员哦。
这滤芯就像一个超级细密的筛子，不过它可比普通的筛子厉害多啦。
它是由特殊的材料制成的，这些材料有着微小的孔隙。
想象一下，这些孔隙就像一个个小小的门，只允许特定的东西通过。
比如说，如果是过滤液体，那些小得可怜的杂质就会被挡在滤芯的外面，就像一群调皮的小坏蛋被拒之门外一样。
而干净的液体呢，就像听话的乖宝宝，顺利地从这些小孔隙中穿过去啦。
那它到底是怎么把东西过滤得这么干净的呢？这就涉及到它的过滤原理啦。
当需要过滤的液体或者气体进入到颇尔过滤器的时候，就像是一群小动物闯进了一个有规则的森林。
它们在里面横冲直撞，但是滤芯的存在就像是森林里的一道道关卡。
对于那些大颗粒的杂质，就像大象一样，根本就进不去滤芯的小孔隙，一下子就被拦住了。
而那些比较小的杂质，虽然觉得自己很灵活，试图挤进去，可是滤芯的孔隙就像一个个小小的魔法陷阱，只允许合适大小的分子或者颗粒通过。
比如说在工业生产中，可能会有一些含有金属屑、灰尘之类杂质的油液需要过滤。
颇尔过滤器就像一个严格的安检员，油液缓缓流进来的时候，金属屑和灰尘这些不速之客就被滤芯牢牢抓住，油液变得干干净净，又能欢快地去完成它的工作任务啦。
还有哦，颇尔过滤器在不同的应用场景下，它的结构也会有一些巧妙的变化。
在一些对过滤精度要求极高的地方，比如制药行业，它的滤芯可能会更加精密，就像一个超级特工，不放过任何一个微小的有害物质。
而且整个过滤器的密封性也会做得非常好，确保没有一点杂质能从别的地方偷偷溜过去。
在汽车的燃油过滤系统里也能看到颇尔过滤器的身影呢。
过滤膜完整性测试理论
过滤膜完整性测试理论过滤/完整性测试培训课程为什么要对除菌滤器进行完整性测试？完整性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？什么时候进行完整性检测？起泡点测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？下游污染下游没有污染物Common Sense通常理解Filtrtion is often the most criticl step in n opertion过滤通常是操作的关键步骤Confirmtion of mnufcturers specifictions确认制造规格Detecting leks due to o-rings, gskets, sels检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏ssuring the correct pore size filter确认正确的过滤孔经ssuring integrity before steriliztion确认灭菌前完整性ssuring integrity fter steming or utoclving确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性Business Prctice商业惯例Government Guidelines & Regultions法规要求Prt of corporte stndrd operting procedure公司标准操作规程uditing requirementXX需要FD Guideline指南(20XX)–Whtever filter or combintion of filters is used, vlidtion should include microbiologicl chllenges to simulte worst-cse production conditions…”对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。
Revision of nnex 1 to EC Guide to GMP for sterile medicinl products (1997)欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一(1997版)–“The integrity of the sterilized filter should be verified before use nd should be confirmed immeditely fter use by n ppropritemethod such s bubble point, diffusive flow or pressure hold test”–除菌过滤膜应该在使用前及使用后马上采取合适的方法确认其完整性,可以采纳泡点,扩散流或压力保持的方法.FD Guideline on Sterile Drug Products Produced by septic Processing (1987) FD对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版)–“Normlly, integrity testing of the filter is performed fter the filter unit is ssembled nd sterilized prior to use.”–完整性测试通常在过滤器安装,灭菌后使用前进行PD Technicl Report # 26PD技术报告26版–“It generlly is regrded s cGMP requirement tht filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to nd fter use.”–现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试WHEN TO DO IT?什么时候做? Before steriliztion 灭菌前Before use使用前fter use使用后DETECTS WHT?检查什么?Fulty housings外壳的问题Out-of-the box filures包装以外的问题Steriliztion induced filures 灭菌的影响Stress induced filures压力的影响破坏性细菌挑战测试制造商以及客户进行验证时进行非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商出厂时及使用者现场进行Regultory & qulity orgniztions need dt fromboth to ssure relible nd predictble filterperformnce法规和质量治理需要数据确保可靠和预知过滤器性能关联Regultory requirement法规需要FD septic GuidelinesFD无菌指南Vlidtion justifiction for theuse of test测试应用的验证理由Bubble point cn hve direct correltion起泡点有直接的关联Diffusion & other tests cn hve n "go -no go" correltion扩散和其它测试有”通过,不通过”关连Smples Retentive 246810 12 14 16 18 20 22 2426Corrtest水压法Diffusive bsed tests基于扩散测试Diffusion 扩散Forwrd Flow 前向流Pressure hold / decy压力保持/衰减P1P2irWterdsq fBubble point is the pressure t which gsBubble point indictes the mgnitude of the forces holding liquid in the filter structure起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小The oldest non-destructive integrity test最传统的非破坏性测试MembrneP ct > P Bpt完整膜上游压力小于泡点值没有大量气流出现上游压力小于泡点值孔保持力低,导致低于泡点即被吹干出现气流The bubble point isBP = -----------------dwhere这里k = shpe correction fctor 形状校正因子γ= surfce tension 表面张力θ= contct ngle 接触角d = pore dimeter 孔径P1PirWterdσθDepends on cpillry forces依赖毛细管力membrne mteril, surfce tension,contct ngle, effective dimeter,膜材料,表面张力,接触角,有效孔径起泡点说明(包括SOP)应当包括filter type过滤器类型wetting liquid湿润液体T emperture温度minimum pressure最小压力Solid / liquid interction固/液相互作用Chnging the wetting fluidchnges the bubble point改变湿润液体会改变起泡点pplies todifferent wetting fluid不同的湿润液体different surfcechemistries不同的表面化学性pre-use vs. post-usecomprison使用前和使用后比较Must know the effects of the chnges, perform flushing or conduct product bubble point qulifiction必须知道变化的影响,进行冲洗或用产品泡点确认Two sterilizing grde filters with identicl bcteril retention clims nd performnce hve the following minimum bubble point specifictions:两种无菌过滤膜有同样的细菌截留率，有下列最小的起泡点规格:–Durpore?PVDF CVGL>=50 psig–Chrged Durpore?PVDF CCGL>=40 psigsterilizing grde filter hs is the following minimum bubble point specifictions:一种无菌过滤膜有下列最小的起泡点规格:–Wter>=50 psig–70/30 IP>=18.5 psigHigher bubble point test vlues do not men better filters高起泡点值并不是意味好的过滤膜–Check the filter mnufcturer's vlidtion guide for the destructive / non-destructive integrity test correltion, integrity testing technique nd bcterilchllenge method–检查过滤膜制造商对破坏性/非破坏性完整性测试关连的验证文本,完整性测试技术和细菌挑战理论Useful for qulified mnul testing of filters less thn pproximtely 2000 cm^2 (~2 sq.ft.)手动测试通常适用于过滤器面积小于2000平方厘米Useful for utomtic integrity testers for filters with gs flow rtes of up to 100 ml/min or limit of the utomtic testers qulifictions自动完整性测试仪适用于气体流速超过100毫升/分钟或自动测试仪的限定Flush with wter冲洗pply ir pressure加压增加压力直到起泡点在下游出现亲水滤芯起泡点测试内的液体中P1> P2 pressure differentil will give different gs concentrtion cross thefilter.膜压差造成跨膜气体浓度差Results in gs flow through theliquid dissolved in the filter pores.结果使膜孔溶解的气体流出完整膜上游压力80%泡点值下游气流小于规定值上游压力80%泡点值孔会扩散更多气体使得下游气流大于规定值where:K = Diffusivity / Solubility coefficient 扩散因子P1, P2 = Pressure difference cross the system系统两边的压力ρ= Membrne porosity 膜开孔率L = Effective pth length 有效膜孔长度= Membrne re 膜面积Gs flow rte mesured downstremt pressures below the bubble point,diffusion lwys occurs在低于起泡点压力,扩散发生Diffusion testing does not indictepore size扩散测试不显示膜孔径t 2.8 br (40 psig), 0.22 nd0.1 um rted filters will hve the“sme”diffusionl flowrtes在2.8Br,0.22和0.1um空径膜具有相同的扩散速率得困难Need s much informtion bout the filter s possible需要尽可能多关于膜的信息Use diffusion testing incombintion with bubblepoint testing使用起泡点与扩散测试相结合GsFlowDifferentil Pressure1m20.1m2For filters with gs flowrte of >100 ml/min过滤器扩散流速大于100ml/minhigh surfce re filters大表面积过滤器thin membrnes薄的膜orgnic solvent wetted filters有机溶剂湿润的过滤器Diffusionl flow specifictions (nd the S.O.P.) should include;扩散速率说明(包括SOP)应当包括filter type过滤器类型wetting liquid湿润液体test gs测试气体Temperture温度mximum cceptble flow rte最大接受流速Orgnic solvents hve high diffusion flowrtes有机溶剂有较高的扩散流速Gs气体Crbon dioxide hs higher gs flow thn ir or nitrogen二氧化碳比空气或氮气有较高的扩散流速Temperture温度Poor Venting Proper Venting 80% higher flowrte t 60 degrees在６０摄氏度流速高80%Polypropylene crtridge tested with nitrogen t 18.8 psig (1.3 br )聚丙烯过滤器用氮气(18.8psig)测试–cetone<390 ml/min–IP<120 ml/minMESSGE:Chnging solvents chnges diffusionl flowPure orgnic solvents hve high diffusionl flow改变溶剂可改变扩散流速,纯溶剂有较高的流速–Cn msk bubble points–可能与起泡点相混Hydrophilic filter is tested with both nitrogen nd compressed ir t 2.8 br (40psi)–Nitrogen<8 ml/min–Compressed ir<10 ml/minMESSGE:Chnging the test gs cn give flse diffusionl flowrte改变测试气体可以给错误的扩散流速Wht is the mximum diffusionl flow for 5x30" pleted crtridge filter system?–10" element<13.3 ml/min–30" element<39.9 ml/min–5x30" elements<199.5 ml/minMESSGE:For the sme device, diffusion is directly proportionl to surfce re相同的过滤器，扩散与膜面积成正比Diffusion testing mesures gs flow扩散测试测量气体流速t bubble point, gs flows rpidly through the lrgest pore(s)在起泡点，气体则快速通过最大的孔Downstrem gs flow (or upstrem pressure loss) cn come from both diffusion through the wetted pores PLUS the gs flow through the“dry”pores which hve reched their bubble point下游气流（或上游压力损失）可以由扩散流和达到起泡点时流出“干”孔的气流两者引起Forwrd Flow前向流Mrketing term for diffusionl flow.只是扩散的不同说法Pressure Decy压力衰减Mesures the mximum loss of upstrem gs pressure with time (typiclly 10 minutes) on the upstrem side of filter.在过滤器上游测试10分钟上游气体压力的最大损失Needs sensitive nd ccurte pressure mesuring device 需要敏感和精确的压力测试装置Is dependent on upstrem volume与上游体积相关Cn be converted to "diffusionl" flow rte using n eqution能够使用算式换算成扩散流速Useful s "go" or "no-go" test for gross testing only仅适合做一些粗的是或不是的测试Mnul bubble point手动起泡点Minor effect dependent minly on surfcetension表面张力有小影响pproximtely 15% chnge from 20 -60 oC从20-60摄氏度15%的改变Minor effect on mnul test t normlmbient rnge dependent on gs solubilitynd diffusivity与气体溶解度和扩散率相关pproximtely 80% chnge from 20 -60 oC从20-60摄氏度80%的改变s temperture rises, diffusionl flow rterises温度升高，扩散流速增加utomtic test自动测试Mjor effect with temperture chngeduring the test on diffusionlflowrte主要影响测试时的扩散流速Bubble point nd Diffusion (or “Forwrd flow”) re BOTH vlid integrity tests s per regultory gencies.起泡点, 扩散流（或前向流）是符合法规的完整性测试方法The choice of n integrity test depends on the testing equipment, the filter mnufcturer, the compny‘s philosophy nd the testing environment完整性测试的选择倚赖测试装置，过滤器制造商，公司体系和测试环境Bubble point provides direct correltion to bcteril retention, the criticl performnce chrcteristic起泡点提供与细菌截留的直接关联，重要的性能特性Diffusion testing provides sensitive wy to determine integrity for lrger re filters扩散测试提供一个敏感方法来测试大面积过滤器。
完整性测试理论
完整性测试理论Integrity Testing Theory 完整性测试理论1内容提要为什么要对除菌滤器进行完整性测试？完整性测试的方法有哪些？为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？什么时候进行完整性检测？起泡点测试原理是什么？扩散流测试原理是什么？ HydroCorr 测试原理是什么？自动完整性测试仪2什么是滤膜完整性?完整滤膜比膜孔大的污染物非完整滤膜比膜孔大的污染物下游没有污染物下游污染3法规中对完整性测试的规定FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。
4法规中对完整性测试的规定Revision of annex 1 to EC Guide to GMP for sterile medicinal products (1997) 欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一(1997版) “The integrity of the sterilized filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test” 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性,可以采用泡点,扩散流或压力保持的方法. FDAGuideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (1987) FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版) “Normally, integrity testing of the filter is performed after the filter unit is assembled and sterilized prior to use.” 完整性测试通常在过滤器安装,灭菌后使用前进行 PDA Technical Report # 26 PDA 技术报告26版“It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.” 现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试5Where & When Do We Integrity Test? 何时和何地做完整性测试?WHEN TO DO IT? 什么时候做? Before sterilization 灭菌前Before use 使用前After use 使用后DETECTS WHAT? 检查什么? Faulty housings 外壳的问题 Out-of-the box failures 包装以外的问题 Sterilization induced 灭菌的影响 Stress induced failures 压力的影响6failuresWhat Are The Integrity Testing Choices? 完整性测试的选择? 完整性测试的选择?金标准分类测试名称测试实施者破坏性细菌挑战测试制造商以及客户进行验证时进行非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商出厂时及使用者现场进行Regulatory & quality organizations need data from both to assure reliable and predictable filter performance法规和质量管理需要数据确保可靠和预知过滤器性能7Destructive vs. Non-destructive Testing 破坏性和非破坏性测试There must be a correlation between a destructive and a non-destructive integrity test破坏性和非破坏性测试两者必须有关联Regulatory requirement 法规需要FDA –Aseptic Guidelines FDA无菌指南 Validation justification for the use of a test 测试应用的验证理由8Integrity Testing Correlations 完整性测试关联Specification Retentive Non-Retentive# of Samples246810 12 22 2414161820 2 6Bubble point can have a direct correlation 起泡点有直接的关联Diffusion & other tests can have an "go - no go" correlation 扩散和其它测试有”通过,不通过”关连9Bubble Point Introduction 起泡点介绍Bubble point is the pressure at which gas displaces liquid from the largest set of filter pores and flows rapidly through the filter 起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快速流出时的压力Bubble point indicates the magnitude of the forces holding liquid in the filter structure 起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小 The oldest non-destructive integrity test 最传统的非破坏性测试AirPact < PBptMembranePact > PBpt10泡点测试完整膜完全润湿的膜Largest Pore非完整膜上游压力小于泡点值没有大量气流出现上游压力小于泡点值破损出现的大孔保持力低,导致低于泡点即被吹干出现气流11Bubble Point Equation 起泡点等式The bubble point is expressed as:泡点可表达为4 . k . γ . cos θ ?BP = ----------------d where 这里 k = shape correction factor 形状校正因子γ = surface tension 表面张力θ = contact angle 接触角 d = pore diameter 孔径P1 Airσ θP2 d Water12泡点的影响因素Depends on capillary forces; 依赖毛细管力membrane material, surface tension, contact angle, effective diameter, 膜材料,表面张力,接触角,有效孔径起泡点说明(包括SOP)应当包括Filter type过滤器类型Wetting liquid湿润液体Temperature温度Minimum pressure最小压力13Examples of the Effect of Contact Angle and Surface Tension on Bubble Point Values接触角和表面张力对起泡点值的影响实例Two sterilizing grade filters with identical bacterial retention claims and performance have the following minimum bubble point specifications: 两种无菌过滤膜有同样的细菌截留率，有下列最小的起泡点规格: Durapore? PVDF CVGL >= 50 psig Charged Durapore? PVDF CCGL >= 40 psig A sterilizing grade filter has is the following minimum bubble point specifications: 一种无菌过滤膜有下列最小的起泡点规格: Water >= 50 psig 70/30 IPA >= 18.5 psig Higher bubble point test values do not mean better filters 高起泡点值并不是意味好的过滤膜Check the filter manufacturer's validation guide for the destructive / non-destructive integrity test correlation, integrity testing technique and bacterial challenge method检查过滤膜制造商对破坏性/非破坏性完整性测试关连的验证文本,完整性测试技术和细菌挑战理论14Bubble Point Test Applicability 起泡点测试适用性Useful for qualified manual testing of filters less than approximately 2000 cm^2 (~2 sq.ft.) 手动测试通常适用于过滤器面积小于2000平方厘米Useful for automatic integrity testers for filters with gas flow rates of up to 100 ml/min or limit of the automatic testers qualifications 自动完整性测试仪适用于气体流速超过100毫升/分钟或自动测试仪的限定15Diffusion Testing Introduction 扩散流测试介绍Gas dissolves in liquid held in the pores of a fully wetted membrane filter. 气体溶解在完全湿润的滤器膜孔内的液体中A pressure differential will give a different gas concentration across the filter.膜压差造成跨膜气体浓度差Results in gas flow through the liquid dissolved in the filter pores.结果使膜孔溶解的气体流出上游压缩气体 P1 扩散流下游气体 P2 ZP1 > P216扩散流测试完整膜完全润湿的膜Largest Pore非完整膜上游压力 80%泡点值下游气流小于规定值上游压力80% 泡点值破损出现的大孔会扩散更多气体使得下游气流大于规定值17Diffusion Testing Equation 扩散测试方程Regulated compressed gasUpstream PressurizedK . (P1 - P2) . A . ? Diffusion = ------------------------L where: K = Diffusivity / Solubility coefficient扩散因子 P1, P2 = Pressure difference across the system系统两边的压力? ? = Membrane porosity膜开孔率L = Effective path length有效膜孔长度A = Membrane area膜面积Gas flow rate measured downstream18A Reason for Diffusion Testing 什么情况下采用扩散测试Bubble Point detection becomes harder as membrane areaincreases 随着膜面积增加起泡点检测变得困难Need as much information about the filter as possible 需要尽可能多关于膜的信息Use diffusion testing in combination with bubble point testing使用起泡点与扩散测试相结合Gas Flow1m20.1m2Differential Pressure19。
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FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 ：除菌滤膜必需通过
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关于除菌滤膜的一些神话 滤膜就是一层薄膜 细菌都是被滤膜表面的小孔截住的 0.2 µm滤膜的意思就是膜的孔径都小 滤膜的意思就是膜的孔径都小 于等于 0.2 µm
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液体细菌挑战实验装置
Test Filter Regulated Air Supply Analysis Membrane Bacterial Suspension Pressure Vessel
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Measuring Cylinder
When?
在线还是离线? 在线还是离线 使用前后? 使用前后 灭菌前后? 灭菌前后
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Life Sciences
疏水滤芯的完整性检测
Filtration. Separation. Solution. SM
完整性检测
完整性检测 亲水滤芯 疏水滤芯
前进流 泡点 水侵入
Life Sciences
滤芯完整性检测
Filtration. Separation. Solution. SM
GMP 对完整性检测的要求
“过滤工艺要经过严格验证……确认在生产过程替换 过滤工艺要经过严格验证……确认在生产过程替换 同型滤芯能完成同样的过滤任务……实现这一目标的 同型滤芯能完成同样的过滤任务……实现这一目标的 途径就是关联滤芯完整性数据与过滤性能。 途径就是关联滤芯完整性数据与过滤性能。
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“BP Outside Limits”
滤芯润湿不充分？ 滤芯润湿不充分？ 滤壳、气管泄漏？ 滤壳、气管泄漏？ 浸润液体表面张力过低？ 浸润液体表面张力过低？
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“BP Outside Limits”
安装不正确？ 安装不正确？ O型圈损坏？ 型圈损坏？ 型圈损坏 滤芯损坏？ 滤芯损坏？ 上游体积/滤芯体积比例过大？ 上游体积 滤芯体积比例过大？ 滤芯体积比例过大
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滤膜泡点检测演示
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泡点法理论公式
P：泡点压力 γ：粘度 dynes/cm θ：润湿角度 D：孔径 F：滤膜迷宫管路校正系数
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泡点法特定
检测滤膜最大开孔的直径 和滤膜开孔率、厚度、 和滤膜开孔率、厚度、使用状况无关 非直接测量值， 非直接测量值，需要通过前进流数据推 导 难以区别滤膜材质的变化
仪器检测前进流
仪器 压力表
进
出
润湿滤芯
气源 外接至大气 阀
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Life Sciences
前进流检测碰到的问题
Filtration. Separation. Solution. SM
主要提示信息
Flow within limits限值内 限值内 Flow outside limits限值外 限值外 Line pressure too low气源压力过低 气源压力过低 Flow too low流量过低 流量过低 Flow too high流量过高 流量过高 Unable to stabilise无法稳定 无法稳定 Flow measurement unstable不稳定 不稳定
SEM of Nylon66 Membrane
Surface View
Challenged with 5 x 108 B.diminuta per cm2 Osumi (1991)
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SEM of Nylon66 Membrane
Section View
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泡点值----有效体积 泡点值 有效体积
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泡点值----最大孔径 泡点值 最大孔径
BP 0.45µm→1???mbar 0.2µm → 3???mbar 0.1µm → 5???mbar
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4非膜式过滤器 0深层过滤器 0预过滤器 0纤维 线缠绕过滤器 纤维/线缠绕过滤器
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如何确证滤芯性能？ 如何确证滤芯性能？
细菌挑战实验验证滤芯 细菌挑战实验验证滤芯 挑战实验结果与完整性检测结果关联 挑战实验结果与完整性检测结果关联 完整性检测结果 用户只需要检测完整性数据
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Life Sciences
泡点检测
Filtration. Separation. Solution. SM
泡点原理
上游 下游
高压
低压
大压力下击穿微孔水膜
滤膜
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泡点原理
4基于毛细孔模型 4液体表面张力和膜孔润湿接触角度决定膜孔润湿程度 4润湿的膜孔阻碍了气流 4在一定的气体压力下，液膜被冲开，最初的气体流量和相 应的孔径之间存在比例关系 4第一个微米级过滤器非破坏性完整性检测方法* 4滤芯用润湿溶液润湿，缓慢加压(空气或氮气) 至大量气体 从下游流出 4大流量出现时的最低压力 * David B. Pall, U.S. 专利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 1956
欧洲 GMP
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Life Sciences
水侵入法
Filtration. Separation. Solution. SM
水侵入机理
气压
水
疏水滤膜
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水侵入机理
气压
水
疏水滤膜
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Life Sciences
泡点检测常见问题
Filtration. Separation. Solution. SM
Bubble point within limits限值内 限值内 Bubble point outside limits限值外 限值外 Bubble point not obtainable无法达到 无法达到 泡点 Line pressure too low气源压力不足 气源压力不足
手动泡点检测
压力表
浸润滤芯 气源 观察泡点
阀
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如何确定泡点? 如何确定泡点
1000 800
流速
600 400 200 0 2 压力 (bar) 3 4
泡点的确定依赖于检测方法、操作人员以及设备 泡点的确定依赖于检测方法、
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ρ ：空隙体积
前进流特点
直接检测的流量值 恒定温和的检测压力 可检测超大面积滤膜 能反映滤膜厚度和使用状态 可连续检测 可反映滤膜材质、 可反映滤膜材质、工艺的变化
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手动检测前进流
压力表
润湿滤芯
测量体积
压力气源 量筒 阀 水槽
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完整性检测目的
4滤芯制造商 0认证 0生产质量控制 4滤芯用户 0确认滤芯级别 0确认滤芯正确安装 0确认滤芯未受损坏 0确认滤芯符合制造规格 0确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 0工艺认证文件 0批次记录文件
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泡点检测的优缺点
盘式滤膜、 盘式滤膜、小滤芯的完整性检测 对泡点值的判断上存在主观成分 在较高的压力和较大的膜面积时， 在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏 度降低
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仪器检测泡点值的原理
泡点区
由开放膜孔 流量引起的 压力衰减
由扩散流引起的 微小压力衰减
压力
FDA Guidelines on Aseptic Processing 摘自：FDA无菌制剂指南 摘自：FDA无菌制剂指南
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完整性定义
4完好的 4完全的 4未受损坏的
完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好, 完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好,不 是测量孔径
滤芯完整性检测试验类型
破坏性 非破坏性
颗粒挑战
细菌挑战
前进流
压力保持
泡点
水浸入
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非破坏 性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
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完整性检测告诉我们什么? 完整性检测告诉我们什么
滤芯符合规范 滤芯没有在下列环节受到损伤
如何关联？ 如何关联？
细菌过滤效率 前进流检测数据
关联
用户完整性检测
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前进流数值与挑战实验关联
前进流 (ml/min)
无菌
有菌
60 50 40 30 20 10 0
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用户的完整性检测 限值 首次出现非无菌
滤芯
Life Sciences
前进流