阿尔茨海默病的发病机制及治疗
阿尔茨海默症的发病机制及治疗药物研究进展
阿尔茨海默症的发病机制及治疗药物研究进展一、内容描述阿尔茨海默症是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、思维能力下降和行为异常等症状。
目前尚无根治方法，但随着科学研究的不断深入，针对阿尔茨海默症的发病机制及治疗药物的研究取得了一定的进展。
本文将对这些研究进展进行概述，以期为阿尔茨海默症的防治提供新的思路和方向。
首先我们将介绍阿尔茨海默症的基本病理生理特点，阿尔茨海默症的病理过程主要包括淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结以及神经元减少等三个方面。
其中淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默症最主要的特征性病变，而神经原纤维缠结则是淀粉样蛋白沉积的结果之一。
此外神经元减少也是阿尔茨海默症的一个重要表现，导致了认知功能的严重损害。
接下来我们将重点关注阿尔茨海默症的发病机制，研究表明阿尔茨海默症的发病机制与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
其中遗传因素是阿尔茨海默症最重要的危险因素之一，具有早发性和家族聚集性的特点。
此外环境因素如氧化应激、炎症反应、线粒体功能紊乱等也被认为是阿尔茨海默症的重要诱因。
生活方式因素如饮食、运动、睡眠等则可能通过影响神经元的功能和结构来影响阿尔茨海默症的发生发展。
我们将介绍目前针对阿尔茨海默症的治疗药物研究进展，目前针对阿尔茨海默症的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、钙通道拮抗剂等几类。
这些药物在改善认知功能、减轻症状和延缓病程方面均有一定的疗效。
然而由于阿尔茨海默症的复杂性和多样性，这些药物仍存在许多不足之处，如副作用大、疗效不稳定等。
因此未来仍需要进一步深入研究，开发出更加安全、有效、特异性更强的治疗药物。
A. 阿尔茨海默症的概述阿尔茨海默症(Alzheimers disease,简称AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力下降、行为和情感障碍等。
据世界卫生组织(WHO)估计，全球约有5000万人患有痴呆症，其中65岁以上人群的患病率约为46,而85岁以上人群的患病率则可高达30。
阿尔兹海默病的发病机制和治疗
阿尔兹海默病的发病机制和治疗阿尔兹海默病是一种慢性进行性神经退行性疾病，也是老年性痴呆的一种常见病。
据统计，全球有超过4700万人患有阿尔兹海默病，而且这个数字还在不断增长。
目前，阿尔兹海默病的治疗非常有限，更需要深入了解其发病机制，并探索治疗突破。
一、阿尔兹海默病的发病机制阿尔兹海默病的病理特征为大脑神经元的不可逆性退化和丢失，最终导致痴呆和失能。
这种病变主要出现在大脑皮层、海马、杏仁核和胼胝体等区域。
1.淀粉样蛋白β的沉积阿尔兹海默病的关键是淀粉样蛋白β（Aβ）的异常沉积。
Aβ由长链蛋白质破碎而来，主要积累在脑内血管周围和灰质、白质交界处的海绵样区域。
如果Aβ的产生速度超过清除速度，就会导致Aβ堆积。
这种沉积主要是因为清除Aβ的酶系统和免疫系统受到抑制或受损。
2.Tau蛋白重组Tau蛋白也是阿尔兹海默病的主要病理特征。
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过结构重组可以促进微管稳定和组织发育。
在阿尔兹海默病患者脑内，Tau蛋白发生异常重组覆盖了神经元细胞核，成为饥饿细胞结构的主要因素。
3.炎症反应炎症反应对阿尔兹海默病的发生发展也有影响。
轻度炎症反应可以清除Aβ沉积，但如果过度激化就有可能导致细胞凋亡和神经再度损伤。
二、目前阿尔兹海默病的治疗方法尽管目前治疗阿尔兹海默病的药物很多，但是退行性病变的发展难以遏止，很难真正治愈。
现在，阿尔兹海默病的治疗放在了症候性支持治疗和修复性治疗上。
1.药物治疗目前，阿尔兹海默病的主要药物治疗是基于AChE（乙酰胆碱酯酶）抑制剂的使用，这种药物可以增加神经递质浓度，减轻神经元损伤。
另一种疗法是NMDA受体拮抗剂，它可以阻止谷氨酸毒性，从而减轻神经元的损害。
这两种药物都是早期轻度症状的治疗方法，对重度阿尔兹海默病患者效果较差。
2.行为治疗Behavior治疗是运用社会行为学、心理学和生物反馈技术等方法预防或调节身心问题的疗法。
阿尔兹海默病患者需要人陪伴、益智游戏、社区活动和适当的体育锻炼等，这些都能够改善患者的睡眠、饮食和心理状态，有助于延缓病变的发展。
阿尔茨海默病的病理机制及治疗方法
阿尔茨海默病的病理机制及治疗方法概述阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其主要特征是认知功能丧失和记忆障碍。
该疾病在老年人群中非常常见，对患者及其家庭带来重大负担。
虽然目前尚无根治的治疗方法，但了解该疾病的病理机制可以为患者提供更好的支持和护理，并推动新药物和干预策略的发展。
一、病理机制1. 淀粉样β-蛋白斑块形成淀粉样β-蛋白（amyloid-beta protein，Aβ）聚集形成斑块是AD最明显的特征之一。
正常情况下，髓质细胞通过清除代谢产物来控制Aβ水平。
然而，在AD患者中，这种清除过程受到干扰，导致Aβ在大脑中积累并形成斑块。
2. 神经原纤维缠结与Tau蛋白异常另一个关键特征是神经原纤维缠结和Tau蛋白异常。
Tau蛋白在正常情况下维持神经元细胞骨架结构的稳定性。
然而，在AD患者中，磷酸化异常导致Tau蛋白聚集成缠结，并最终损害神经元功能。
3. 氧化应激和炎症反应AD患者大脑中存在氧化应激和炎症反应的迹象。
这些异常生理过程可能进一步加剧Aβ聚集和Tau蛋白异常。
二、治疗方法1. 药物治疗目前已有几种针对阿尔茨海默病的药物可供选择。
乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors, AChEI）是常用的一类药物，用于改善认知功能和延缓AD进展。
另外，Glutamate NMDA受体拮抗剂也可用于改善记忆障碍。
2. 干预策略除了药物治疗外，干预策略也被广泛研究作为阿尔茨海默病的治疗方法。
其中包括认知训练，如记忆锻炼和注意力训练，可以帮助患者保持较好的认知功能。
此外，规律的体育锻炼和心理社交互动也被证明有助于延缓AD进展。
3. 免疫治疗近年来，免疫治疗作为AD治疗的新策略取得了一些重要突破。
例如，抗Aβ抗体通过清除大脑中的Aβ积累物而显示出一定的效果。
此外，针对Tau蛋白异常聚集的免疫治疗也在实验室阶段取得了初步成功。
阿尔茨海默病的病因与治疗研究
阿尔茨海默病的病因与治疗研究阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种渐进性神经退行性疾病，最常见的晚发性老年痴呆症之一，也是导致中老年人智力障碍和生活自理能力下降的主要原因之一。
阿尔茨海默病为何发作至今仍不清楚，但许多因素，如遗传与环境因素可能涉及其中，各界学者已将不少研究成果奉献于阿尔茨海默病的病因和治疗方面，为寻求疾病的治愈及预防提供了新思路。
一、病因研究1、基因水平许多研究表明，基因可能在阿尔茨海默病的病因中起着关键作用。
人们普遍认为阿尔茨海默病的家族性是由一些致命的基因变异引起的。
与正常情况下不同，在阿尔茨海默病的家族病例中，已经确定了三个主要的与遗传相关的基因突变，分别是：致病基因amyloid β precursor protein (APP)，presenilin 1 (PSEN1)和presenilin 2 (PSEN2)。
这三种突变与阿尔茨海默病发病率之间的相关性已经得到了充分的研究证明。
2、非遗传因素近年来，研究者还注意到一些可能孕育阿尔茨海默病的非遗传因素。
这些因素主要包括年龄、心血管的健康和神经保护因素的失调等。
例如，许多研究表明，高胆固醇，缺乏充足的有氧锻炼和饮食的长期贫乏，可能增加阿尔茨海默病的发病率。
此外，养成良好的生活习惯，增加社交活动、积极思考、适量锻炼等均可降低阿尔茨海默病发病危险度二、治疗研究1、药物治疗目前常用于治疗阿尔茨海默病的药物有抗胆碱esterases类、N-methyl-D-aspartic acid（NMDA）受体抑制剂、多数抗精神药物、胰岛素等。
抗胆碱esterases类药物可以阻止胆碱酯酶的活动，增加可用胆碱的浓度而缓解思维困难、记忆问题； NMDA受体抑制剂则可以作用于阿尔茨海默病发病机制中的神经元损伤、胶质炎症、神经冷却现象等，减慢病情进展。
2、非药物治疗阿尔茨海默病的治疗常采用一种被称为认知行为疗法（CBT）的技术。
解析阿尔茨海默病的发病机制和治疗前景
解析阿尔茨海默病的发病机制和治疗前景阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要特征是进行性的认知功能损害，包括记忆力下降、思维能力减退和行为异常等。
据统计，全球约有5000万人患有阿尔茨海默病。
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的病例数量预计将会大幅度增加。
阿尔茨海默病的发病机制至今尚未完全明确，但目前的研究认为主要包括两个方面的因素：神经元损伤和脑部异常蛋白质沉积。
首先，神经元损伤是阿尔茨海默病的早期事件之一、神经元损伤可能源于慢性炎症或氧化应激等因素，这些因素会促使微胶质细胞（microglia）激活并释放炎症因子，导致神经元的脆弱性增加。
此外，一些遗传因素也与神经元损伤有关，如APOE基因的ε4等突变与阿尔茨海默病的发病风险相关。
其次，阿尔茨海默病的特征性病理变化是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常聚集。
Aβ沉积主要发生在大脑皮质和海马体中，形成淀粉样斑块。
Tau蛋白异常聚集则形成神经原纤维缠结，存于神经细胞内。
这些异常蛋白质沉积会破坏神经元通信以及过程重塑的能力，最终导致神经元的死亡和脑组织的萎缩。
阿尔茨海默病的治疗前景目前仍然相对较为有限，大多数现有疗法只能缓解病情或控制症状，而不能从根本上逆转疾病进程。
药物治疗方面，阿尔茨海默病最常用的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。
AChEIs可以提高乙酰胆碱水平，从而增强记忆和认知功能。
而NMDA受体拮抗剂则用于调节神经递质谷氨酸的释放。
然而，这些药物的疗效只是症状性的，不能治愈疾病。
另外，光学和音频的刺激也被认为对阿尔茨海默病患者的认知功能恢复有一定的帮助。
随着对阿尔茨海默病分子机制的进一步了解，一些新的治疗方法也在研究中。
例如，近年来基于确切与阿尔茨海默病相关的异常蛋白质（Aβ和Tau）的新药研发取得了一些进展。
阿尔茨海默病的发病机制药物治疗及进展ppt课件
临床表现
(1) 认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近 期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；
(2) 地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认 识过去非常熟悉的人；
(3) 精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主； (4) 可并发感染或其他疾病而死亡。
7
病理改变
AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织 萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结 （Neurofibrous tackles，NFT），脑内有大量的β 淀粉样蛋白(β amyloid peptide，Aβ)的沉积形成老 年斑（Senior patch，SP）。
“C”―cognition(认知功能障碍)
33
临床表现 —记忆障碍（memory impairment）
早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生 的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不 能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记 物品放置何处，忘记约会，常感： “记的不如忘的快”。
疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受 到影响。
A
B
Wilson, Verhoeff and Houle University of Toronto
42
PET 扫描显示Aß在AD患者脑中的沉积
Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GMT)
AD Normal
Dr. Chester Mathis Dr. William Klunk
淀粉样蛋白生成和沉积
神经炎性斑块
神经原 纤维缠结
氧化作用
兴奋毒性
细胞死亡
胆碱能缺失 19
神经病理
阿尔兹海默症百度百科
阿尔兹海默症百度百科简介阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease），是一种以失智为主的慢性进行性神经系统疾病。
该疾病以老年期为主要发病期，病程漫长，逐渐导致记忆力、思维能力和日常功能的丧失。
阿尔兹海默症是老年痴呆的最常见原因，占到所有痴呆症患者的大约60-70%。
病因与发病机制阿尔兹海默症的病因目前尚未完全明确，但有研究表明与多种因素有关。
其中，遗传因素被认为是阿尔兹海默症发病的重要因素之一。
阿尔兹海默症患者脑组织中通常存在大量异常的蛋白质沉积，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结。
这些异常蛋白质沉积可以导致神经元的退行性改变和神经元损害。
此外，炎症反应、氧化应激、突触可塑性缺陷等也被认为与阿尔兹海默症发病机制密切相关。
随着研究的不断深入，人们对阿尔兹海默症病因和发病机制的认识正在不断扩展。
症状阿尔兹海默症的症状通常会在患者的认知能力下降时逐渐出现。
早期症状包括记忆力下降、学习和理解能力减退、轻度语言障碍等。
随着疾病的进展，患者可能出现认知障碍、情绪不稳定、日常生活能力下降以及行为和人格变化等症状。
在晚期，患者可能完全失去自理能力，需要持续陪护和照料。
诊断与治疗阿尔兹海默症的诊断通常是通过医生的临床评估和相关的实验室检查进行的。
医生会评估患者的认知功能、行为和日常生活能力等方面的情况，同时排除其他可能引起类似症状的疾病。
在确诊阿尔兹海默症后，治疗主要是以缓解症状和延缓疾病进展为目的。
目前，临床上常用的药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。
这些药物可以提高神经递质的含量，改善患者的认知功能和行为症状。
此外，心理疗法和康复护理也可以帮助患者维持日常生活能力和提高生活质量。
预防与照顾阿尔兹海默症是一种目前无法完全治愈的疾病，但一些预防和照顾措施可以帮助延缓病情的进展和改善患者的生活质量。
1.健康生活方式：保持健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、充足睡眠和保持社交活动等，可以帮助维持大脑的健康状态。
阿尔茨海默病的病理机制和治疗进展
阿尔茨海默病的病理机制和治疗进展一、引言阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知和功能损害为特征的神经退行性疾病。
它是导致老年人失智的主要原因，对患者及其家庭造成巨大困扰，也对社会经济带来严重负担。
虽然已过去数十年对该疾病进行了广泛的研究，但其确切的发生机制仍不完全清楚。
二、阿尔茨海默病的病理特征1. 神经纤维缠结AD患者的大脑中存在着大量异常聚积的Tau蛋白纤维缠结体，这些纤维缠结体会导致神经元内部微管系统受损，并最终导致神经元死亡。
2. β淀粉样斑块AD患者还常表现出大脑中存在β淀粉样斑块。
这类斑块由amyloid precursor protein（APP）在鲜活组织中过度沉积产生的多肽片段β-淀粉样蛋白（Aβ）所形成。
Aβ在大脑的聚集导致炎症反应和神经元毒性，最终加速了AD的发展。
三、阿尔茨海默病的病理机制1. Tau蛋白异常磷酸化Tau蛋白在正常情况下与微管结合，维持神经元正常结构和功能。
然而，在AD患者中，Tau蛋白会被过度磷酸化，导致其失去结合能力并形成纤维缠结体。
2. Aβ聚集Aβ的沉积是AD发生发展的重要环节。
大量可溶性（单体状态）Aβ聚集形成胶束，进一步转变为沉积物，并沉积在脑血管过程中导致血管功能损害。
这些Aβ聚集物还可以通过多种途径诱导神经元死亡和神经突触损伤。
3. 神经传递物质异常改变AD患者中出现了乙酰胆碱水平下降及其他多种神经递质异常改变。
这些改变严重影响了神经元之间的通信和认知功能。
四、阿尔茨海默病的治疗进展1. 药物治疗目前，针对AD的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂。
胆碱酯酶抑制剂可增加乙酰胆碱水平，减轻临床表现；谷氨酸受体拮抗剂则能减少神经元兴奋性，改善认知功能。
2. 免疫疗法通过刺激免疫系统产生特定的抗Aβ抗体，干扰Aβ沉积和清除已有的斑块，在动物实验中取得了一定效果。
然而，在临床试验中这些策略仍面临许多难题。
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济宁医学院学报2011年6月第34卷第3期doi:10.3969/j.issn.1000 9760.2010.06.023阿尔茨海默病的发病机制及治疗黄延红 王俊杰 综述(济宁医学院基础医学与法医学院,山东济宁272067)关键词 阿尔茨海默病;发病机制;治疗中图分类号:R749 1 文献标志码:A 文章编号:1000 9760(2011)03 211 03全世界大约有3500万人正在遭受着阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的折磨[1]。
阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。
阿尔茨海默病的首要危险因素是年龄。
研究发现,65岁以上的老年人,年龄每增加5岁,阿尔茨海默病患者的百分数将上升2倍。
85岁以上的老年人中,大约有1/3可能患有阿尔茨海默病。
随着人口老龄化的加快,阿尔茨海默病患病率将显著增加。
已发现阿尔茨海默病的很多分子损害,但从以往资料看其首要问题是老化大脑中错误折叠的蛋白质的积聚,这将导致大脑的氧化损害和炎症损害,而后者反过来又会引起大脑的能量衰竭及突触功能障碍。
1 阿尔茨海默病的蛋白异常1 1 淀粉样蛋白新皮层内 淀粉样蛋白(A )和营养不良性神经轴突构成的老年斑与内侧颞叶的神经元纤维缠结(neuro fibrillary tangle,NFT)是阿尔茨海默病重要的病理特征。
淀粉样蛋白(A )是机体的正常代谢产物,源于淀粉样蛋白前体(am ylo id protein precurso r, APP)的酶解。
淀粉样蛋白(A )能自我聚集成各种物理形式。
其中一种形式是寡聚体(2~6个肽),寡聚体再合并成中间淀粉样聚合物。
可溶性的寡聚体和中间淀粉样聚合物是神经毒性最强的 淀粉样蛋白(A )形式。
阿尔茨海默病的认知损害程度是与脑内A 寡聚体的量而不是A 的总量相关[1]。
脑啡肽酶和胰岛素降解酶一起调节 淀粉样蛋白(A )水平的相对稳定。
脑啡肽酶是一种膜锚定的肽链内切酶,可降解A 单体和寡聚体。
脑啡肽酶的减少将引起大脑 淀粉样蛋白(A )的堆积。
胰岛素降解酶是一种硫醇金属内肽酶,可降解胰岛素和 淀粉样蛋白(A )单体等小肽。
胰岛素降解酶的缺失使小鼠 淀粉样蛋白(A )的降解量减少50%以上。
相反,脑啡肽酶或胰岛素降解酶的过度表达则能预防斑块形成[2]。
有关积聚阻断剂,A 接种及针对各种A 表位的单克隆抗体的临床试验都在进行中。
在一个2期临床试验中,A 接种引起了脑炎。
而且免疫病人随访也显示,尽管有斑块缩小,病人并没有认知方面的改善和存活率提高。
一个2期被动免疫试验中,一部分病人发生了血管源性脑水肿。
两个A 单克隆抗体(NCT00574132和NCT00904683)以及静脉注射10%的免疫球蛋白剂的3期临床试验正在开展[1]。
1 2 T au蛋白大脑锥体细胞内的纤维样内容物,即神经原纤维缠结(neurofibr illar y tangle,NFT)出现在阿尔茨海默病和其他一些称为tau蛋白病的神经退行性病中。
神经原纤维缠结的数量是阿尔茨海默病严重程度的病理学标记物。
缠结的主要成分是一种异常高度磷酸化的tau蛋白所形成的双螺旋纤维(paired helical filament,PH F)。
T au蛋白是一种可溶性的微管相关蛋白。
正常时,tau蛋白能稳定微管的装配及囊泡运输。
T au蛋白过度磷酸化形成PH F及NFT。
阿尔茨海默病患者脑中过度磷酸化的Tau蛋白一部分是可溶的,另一部分沉积在PH F中为不可溶,称为PH F Tau。
PH F T au 沉积于脑中导致神经元变性。
另有报道,T au蛋白基因突变可以导致T au蛋白聚集,引起痴呆[3]。
211J Jining Med Univ,June2011,Vol 34,No.3脑脊液内磷酸化tau蛋白及总tau蛋白含量的增加与认知衰减有关。
脑脊液中增多的磷酸化氨基酸T181,T231和总tau蛋白一起构成一个较精确的生物标记试验,以预测有轻微认知损害的初期阿尔茨海默病。
而且, 淀粉样蛋白(A )能诱发培养的神经细胞发生退行性变,也使患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠产生认知缺陷,而这两者都需要有内源性tau蛋白的存在[4]。
氧化应激的增加,内质网蛋白折叠功能的受损及蛋白酶与自噬溶酶体介导的受损蛋白清除能力的缺损,所有这些与老化相关的,也都能加速阿尔茨海默病脑内 淀粉样蛋白(A )和tau蛋白的积聚[5]。
能抵消这些变化的药物仍未可得,但有关 淀粉样蛋白(A )的小分子抑制剂(例如scylloinos itol)和tau蛋白氧化及聚集抑制剂(例如亚甲蓝)的试验都在进行中。
从葡萄籽中提取的多酚提取物(例如白藜芦醇)能刺激老化抑制基因,也有希望成为治疗用药。
2 阿尔茨海默病的突触2 1 突触衰竭在有轻度认知损害(通常出现在痴呆之前的有限的认知缺陷)的病人,其海马部位的突触首先开始逐渐衰竭。
海马部位残存的突触轮廓表明突触发生了代偿性增加[6]。
在对有斑块的阿尔茨海默病小鼠的脑切片应用了 淀粉样蛋白(A )后,其长时程增强受损。
长时程增强是突触记忆形成的实验指标。
此外,突触前神经递质的释放和突触后谷氨酸受体离子通道也发生了部分损坏。
而神经元内的 淀粉样蛋白(A )能促使这些突触缺陷更早发生[1]。
2 2 神经营养因子和神经递质的耗竭神经营养因子可促进神经元和神经胶质细胞的增殖、分化和存活。
它们调节学习、记忆和行为能力。
晚期的阿尔茨海默病人,其基底前脑部位的胆碱能神经元上丰富的神经营养因子受体大为减少。
动物模型实验中,注射神经生长因子能挽救其基底神经元。
对阿尔茨海默病进行神经生长因子基因治疗的1期临床试验也显示出认知功能和脑代谢的改善。
在阿尔茨海默病和轻度认知损害时,脑源性神经营养因子的水平降低。
这个结果也重现在应用A 42寡聚物的实验中[7]。
啮齿类和灵长类动物应用脑源性神经营养因子治疗后,其神经元的存活、突触功能及记忆能力都获得改善。
这表明脑源性神经营养因子替代疗法可能成为阿尔茨海默病的另一种选择[8]。
3 线粒体功能紊乱淀粉样蛋白(A )对线粒体有强烈的毒性。
在阿尔茨海默病中, 淀粉样蛋白(A )能抑制大脑关键线粒体酶及离体线粒体的关键酶。
其中,细胞色素C氧化酶被特异性攻击。
结果,电子传递、AT P生成、O2的消耗及线粒体膜电位都受到损伤。
线粒体内增多的超氧自由基及其转换产物过氧化氢都能引起氧化应激、细胞色素C释放和细胞凋亡。
阿尔茨海默病人和转基因小鼠的大脑分离出来的结构受损的线粒体中有 淀粉样蛋白(A )的堆积[9]。
同样的变化也出现在用散发的阿尔茨海默病人的线粒体DNA改造后的正常细胞中[10]。
动力蛋白样运输蛋白氧化时所产生的线粒体碎片可能引起阿尔茨海默病的突触缺失。
已报道抗组胺剂2,3,4,5 四氢 2,8 二甲基 5 [2 (6 甲基吡啶 3 基)乙基] 1H 吡啶并[4,3 b]吲哚(H y dro chlo ride Dim ebon),一种推定的线粒体兴奋剂能改善轻中度阿尔茨海默病人的认知和行为能力[11]。
4 氧化应激氧化应激在阿尔茨海默病、糖尿病及其他相关的神经疾病的发病中发挥重要作用。
参与氧化应激的主要是过量的活性氧族(ROS)和活性氮族(RN S),其主要来源是线粒体的功能障碍。
细胞内氧化应激增强是活性氧族(ROS)/活性氮族(RN S)与细胞的氧化防御机制之间的平衡失调所致。
包括超氧自由基和羟自由基的活性氧族(ROS)能调节糖化作用和脂质过氧化作用,并产生大量的活性羰基化合物。
这些羰基化合物进一步与细胞内的蛋白、脂质及核酸反应,导致蛋白交联和DNA损伤。
这对阿尔茨海默病有直接的毒害作用。
同时,反应中生成了各种晚期糖基化终产物和晚期脂质过氧化物(A GE和ALE)[12]。
A GE和A LE,通过与晚期糖基化终产物受体(RAGE)的相互作用,进一步激活了信号转导,后者能诱发炎性细胞因子如IL 6等的生成,甚至导致细胞凋亡。
RA GE是多配体受体,它们也能和 淀粉样蛋白(A )相互作用而增加神经元应激和神经元炎症,这将引起学习能力的受损。
因此,阻断RA GE以及AGE/A LE 抑制剂可能为阿尔茨海默病的治疗提供了一种较212济宁医学院学报2011年6月第34卷第3期有前景的方法。
5 炎症慢性炎症过程一直被认为是阿尔茨海默病的神经病理学发病机制之一。
激活的小胶质细胞和纤维斑块反应性星形胶质细胞及其生化标记物在阿尔茨海默病人的大脑中增加。
小胶质细胞表达晚期糖基化终产物受体,后者结合 淀粉样蛋白(A ),由此增加了细胞因子、谷氨酸和一氧化氮的生成。
实验结果表明,趋化因子能促进单核细胞从外周血向有斑块的大脑进行迁移[13]。
纤维状 淀粉样蛋白(A )和神经胶质细胞的激活也能刺激经典的补体途径。
缠结和斑块包括补体分裂产物C1q和C5b 9,这表明调理作用和自溶性作用正在发生。
受刺激的星形胶质细胞也能释放急性期反应物蛋白,a1 抗胰凝乳蛋白,a2 巨球蛋白和C 反应蛋白,它们能加重或者改善阿尔茨海默病[14]。
非甾体类抗炎药已经被报道能降低阿尔茨海默病的风险及其进展,但仅是在前瞻性观察研究中得到证实[15]。
6 结语除了我们所讨论的几种机制,阿尔茨海默病的发病还包括异常的细胞周期折返、胰岛素信号转导的异常、胆固醇代谢缺陷及钙调节受损等途径。
而且,没有任何一条途径是触发和促进阿尔茨海默病发生发展的独立因素。
每个机制中除了包含一些病理性的改变,也可能包含一些反应性的或者是保护性的改变。
因此,阿尔茨海默病的治疗有赖于我们所讨论的发病机制、其它的分子途径或新的危险基因(例如载脂蛋白P等)被翻译转换成特异的药理学靶标[1]。
而且,其治疗也应采用多方面的综合措施。
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