肿瘤免疫学基础PPT课件
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第十九章 肿瘤免疫_PPT幻灯片
内容
肿瘤抗原 机体抗肿瘤免疫的机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学治疗
肿瘤与免疫相关的证据
肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好； 肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞； 免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的
发生率明显增高；
有的肿瘤能自行消退； 幼儿期、老年期肿瘤发生率较高； 带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。
Tumor rejection antigens are specific to individual tumors
实验证实: 肿瘤特异性抗原的存在 肿瘤抗原诱导的免疫应 答具有抗肿瘤作用
（一）据肿瘤抗原特异性分类
肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）
TSA：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而 不存在于正常细胞的新抗原。
EBV、HPV、HBV、HTLV-1
突变细胞基因编码的肿瘤抗原
例如： RAS、P53
几种常见的胚胎抗原或分化抗原
胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织的正常成分， 出生后逐渐消失或表达量很低。癌变时受抑基因 脱阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。
̶ AFP（甲胎蛋白）：原发性肝癌诊断指标。 ̶ CEA（癌胚抗原）：结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等
原表位减少或丢失。
肿瘤细胞的漏逸 漏逸sneaking through：肿瘤细胞的迅速生
长超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生。
肿瘤细胞MHC I类分子表达低下 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞表达FasL,导致T细胞凋亡 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
肿瘤细胞分泌TGFβ、IL-10
二、与宿主免疫系统有关的因素
二、 免疫导向疗法
将杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”， 利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因 子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞
肿瘤抗原 机体抗肿瘤免疫的机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学治疗
肿瘤与免疫相关的证据
肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好； 肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞； 免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的
发生率明显增高；
有的肿瘤能自行消退； 幼儿期、老年期肿瘤发生率较高； 带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。
Tumor rejection antigens are specific to individual tumors
实验证实: 肿瘤特异性抗原的存在 肿瘤抗原诱导的免疫应 答具有抗肿瘤作用
（一）据肿瘤抗原特异性分类
肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）
TSA：肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而 不存在于正常细胞的新抗原。
EBV、HPV、HBV、HTLV-1
突变细胞基因编码的肿瘤抗原
例如： RAS、P53
几种常见的胚胎抗原或分化抗原
胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织的正常成分， 出生后逐渐消失或表达量很低。癌变时受抑基因 脱阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。
̶ AFP（甲胎蛋白）：原发性肝癌诊断指标。 ̶ CEA（癌胚抗原）：结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等
原表位减少或丢失。
肿瘤细胞的漏逸 漏逸sneaking through：肿瘤细胞的迅速生
长超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生。
肿瘤细胞MHC I类分子表达低下 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞表达FasL,导致T细胞凋亡 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
肿瘤细胞分泌TGFβ、IL-10
二、与宿主免疫系统有关的因素
二、 免疫导向疗法
将杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”， 利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因 子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫 ppt课件
➢ 最初通过免疫排斥实验被发现，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection
antigen, TRA）
➢ 理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径：
A. 移植排斥出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
➢ 分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿瘤细胞特有的或只 存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
28
6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物 2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原 6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
癌基因编码的蛋白 突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达
（2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达
antigen, TRA）
➢ 理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径：
A. 移植排斥出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
➢ 分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿瘤细胞特有的或只 存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
28
6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物 2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原 6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
癌基因编码的蛋白 突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达
（2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达
《肿瘤免疫学》PPT课件
肿瘤抗原的证实
近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法
巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL
肿瘤免疫PPT课件
4
用免疫耐受原理证实人类肿瘤抗原的设想
患者肿瘤 原发器官正常细胞
如正常肝组织
腹腔注射诱导免疫耐受
原发肝癌组织 移植肝癌组织 正常肝组织生长，肝癌组织排斥
肝癌细胞存在着正常肝细胞不表达， 2021只/6/有16 肝癌细胞才表达的肿瘤新生抗原
胚胎期或新生期
免疫功能成熟
5
第一节 肿瘤抗原
• 一、依据肿瘤抗原的特异性分类
LAK细胞
2021离
TIL细胞
淋巴细胞 体外培养 IL2 TIL细胞
2021/6/16
19
肿瘤定向治疗
• 1、抗肿瘤特异性抗体－抗癌药 • 2、抗肿瘤特异性抗体－同位素 • 3、抗肿瘤特异性抗体－白喉毒素
2021/6/16
20
结束语
若有不当之处，请指正，谢谢！
某些肿瘤类似病毒致癌特点——不同肿瘤有 共同特异性。
2021/6/16
11
第二节 抗肿瘤免疫效应机制
• 免疫功能与肿瘤发生互为因果：
免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高， 肿瘤进行性生长时，免疫功能受抑制。 • 一、细胞免疫机制 • 二、体液免疫机制 • 三、非特异性免疫机制 （一）NK细胞 （二）巨噬细胞
EB病毒（EBV)——鼻咽癌、B细胞淋巴瘤 人乳头状瘤病毒（HPV）——宫颈癌 乙型或丙型肝炎病毒（HBV/HCV）—肝细胞癌
• 抗原特点：
同一病毒所诱发的各种肿瘤表达相同抗原。 抗原性较强。
2021/6/16
10
自发性肿瘤的抗原
• 没有明显诱发因素而发的肿瘤——大多数 • 抗原特点：分两部分
某些肿瘤类似理化致癌特点——肿瘤细胞个体 特异性。
2021/6/16
14
用免疫耐受原理证实人类肿瘤抗原的设想
患者肿瘤 原发器官正常细胞
如正常肝组织
腹腔注射诱导免疫耐受
原发肝癌组织 移植肝癌组织 正常肝组织生长，肝癌组织排斥
肝癌细胞存在着正常肝细胞不表达， 2021只/6/有16 肝癌细胞才表达的肿瘤新生抗原
胚胎期或新生期
免疫功能成熟
5
第一节 肿瘤抗原
• 一、依据肿瘤抗原的特异性分类
LAK细胞
2021离
TIL细胞
淋巴细胞 体外培养 IL2 TIL细胞
2021/6/16
19
肿瘤定向治疗
• 1、抗肿瘤特异性抗体－抗癌药 • 2、抗肿瘤特异性抗体－同位素 • 3、抗肿瘤特异性抗体－白喉毒素
2021/6/16
20
结束语
若有不当之处，请指正，谢谢！
某些肿瘤类似病毒致癌特点——不同肿瘤有 共同特异性。
2021/6/16
11
第二节 抗肿瘤免疫效应机制
• 免疫功能与肿瘤发生互为因果：
免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高， 肿瘤进行性生长时，免疫功能受抑制。 • 一、细胞免疫机制 • 二、体液免疫机制 • 三、非特异性免疫机制 （一）NK细胞 （二）巨噬细胞
EB病毒（EBV)——鼻咽癌、B细胞淋巴瘤 人乳头状瘤病毒（HPV）——宫颈癌 乙型或丙型肝炎病毒（HBV/HCV）—肝细胞癌
• 抗原特点：
同一病毒所诱发的各种肿瘤表达相同抗原。 抗原性较强。
2021/6/16
10
自发性肿瘤的抗原
• 没有明显诱发因素而发的肿瘤——大多数 • 抗原特点：分两部分
某些肿瘤类似理化致癌特点——肿瘤细胞个体 特异性。
2021/6/16
14
肿瘤免疫简介精品PPT课件
Don S. Dizon et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.65.8427
6
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
7
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
8
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
9
10
11
2
2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it
6
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
7
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
8
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
9
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2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it