我国X连锁型视网膜色素变性家系的基因连锁定位和突变的分析研究
【国家自然科学基金】_家系研究_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140803
豆乳 1 设计育种 1 角蛋白/遗传学 1 角蛋白 1 视网膜动脉 1 表观收收获指数 1 表皮松解症,大疱性,单纯型/遗传学 1 表型性状 1 血液生化指标 1 蜂王交配次数 1 蛋白酪氨酸磷酸酶/遗传学 1 蛋白质相互作用 1 蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶 1 虾夷扇贝 1 薄基底膜肾病 1 落叶松种 1 花生 1 花斑 1 致病基因 1 自由授粉家系 1 膜蛋白质类 1 脑梗死 1 脑出血 1 脊髓小脑性共济失调7型 1 脊髓小脑型共济失凋 1 脊柱炎,强直性 1 脂联素基因 1 胶原 1 胞浆型磷脂酶a2 1 胃肿瘤 1 肾炎,遗传性 1 肾小球硬化症,局灶性 1 肾上腺增生 1 育种 1 肌营养不良蛋白 1 肌营养不良,杜氏 1 肌萎缩侧索硬化症 1 肌球蛋白重链 1 联合选择 1 耳毒性 1 耐淹性 1 羽毛针禾 1 群组育种模式 1 群体选育 1 缩窄,病理性 1 绍鸭 1 细菌支架蛋白质类 1 细胞功能 1 组织比量 1 线粒体dna(mtdna) 1 线粒体dna 1 线粒体12srrna c1494t突变 1 线料体dna 1 纯合性 1
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
科研热词 突变 基因突变 大豆 家系 qtl定位 系谱 产量 连锁分析 糖尿病,2型 玉米 微卫星 肥胖症 流行病学 抗白粉病基因 多态现象,遗传 多态性 基因多态性 分子标记 eb病毒 鼻咽肿瘤 鼻咽癌 高癌家系 镉胁迫 野生二粒小麦 遗传易感性 遗传早现 遗传度 遗传学 连锁(遗传学) 蛋白质含量 蛋油总量 荧光定量pcr 脊髓小脑性共济失调 肥厚型心肌病 维吾尔族 线粒体dna 糖尿病 精神分裂症 眼蛋白质类 相关 白粉病 甲基化 生长性状 生物量 生物信息学 渗入系 汉族 水稻 根系性状 普通小麦 旱稻 大黄鱼
中国人视网膜色素变性相关基因PDE6B和peripherinRDS基因突变的筛选
切发病机制，为临床早期诊断和生育咨询提供依据，，了解其在ｒ¨蚓人群ｆｌ＜ｉ
突变谱（包括突变位点和形式）及发病率和突变频率，哥．求突变形－。℃ｚ ｏ】临眯
表现二者的关系，为以后的基因治疗奠定基础，收集的１ ５个常染色体显性遗传ＩｉＰ家系、３５
视网膜色素变悱
Ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ
常染色体隐性遗化 视Ｉ删膜色素变性
Ｘ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｉｎｋｅｄ Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ
ｘ一性染色体连锁 视网膜色素变性
Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｂ
ｓｕｂｕｎｉｔ
磷酸二脂酶Ｂ亚单位
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒｉｎ／ＲＤＳ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ ｉｓ ａ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｖｅｒａｇｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ １．５ ｍｉｌｌｉｏｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｈａｓ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｔｏ １／３７５０，Ｒｅｔｉｎａｌ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ ｃａｕｓｅ ｎｉｇｈｔ ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ，ａ ｇｒａｄｕａｌ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｖｉｓｕａｌ ｆｉｅｌｄｓ， ａｎｄ ｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｉｏｎ．ＲＰ ｃａｎ ｂｅ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ａｓ ａｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ、ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｏｒ Ｘ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ—ｌｉｎｋｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ．１ ５ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｃｌｏｎｅｄ ａｎｄ ３ ０ ｌｏｃｉ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｍａｐｐｅｄ ＳＯ ｆａｒ．Ｔｏ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＲＤＳ ａｎｄ ＰＤＥ６Ｂ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ａ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ＲＤＳ ａｎｄ ＰＤＥ６Ｂ ｇｅｎｅ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ｏｕｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ １ ５ ＡＤＲＰ ｆａｍｉｌｉｅｓ，３ ５ ＡＲＲＰ ｆａｍｉｌｉｅｓ ａｎｄ ５ ５ ｓｐｏｒａｄｉｃ
X-性连锁隐性遗传视网膜色素变性致病基因的突变检测
对照者外 周静 脉血 ， 提取 基 因组 Ｄ Ａ， 合酶链 反应 扩增 Ｎ 聚 （Ｃ ， Ｐ Ｒ）直接测序检测 Ｒ ２基 因和 Ｒ Ｇ Ｐ Ｐ Ｒ基因的所有外显子 和内含子交界处序列 ， 包括 Ｒ Ｇ Ｐ Ｒ基 因突变热 区 １ ５号外 显 子开放阅读框 （ Ｒ Ｉ ） Ｏ Ｆ５ 。结果 在 Ｏ Ｆ ５开放阅读框 区检 Ｒ１
ｓ ｅｒｔ ｉｓｐｇ ｅ ｔ ａ Ｘ Ｒ ） 双基 因遗 传 （ ｉｅ— ｉ ｉ ｔ ｉ ｎｏ ， Ｌ Ｐ ， ｖ ｅｎ ｉ ｍ ｓ ｄｇｎ
Ｒ Ｐ临床 诊 断 标准 ： 夜 盲史 ； 视力 逐 渐下 ① ② 降 ； 典型 眼底改 变 ， ③ 即视 乳头 色蜡黄或 变淡 （ 早期
可正常 ） 视 网膜 血 管缩 窄 ， 网膜有 骨 细胞样 或 不 ， 视 规则 的色 素沉 着 ； 视 野 ： 期周 边 视 野有 环 形 暗 ④ 早 点， 晚期视 野呈 向心 性 缩 窄 ； Ｅ Ｇ： 、 视 活 动 ⑤ Ｒ 明 暗
・
１ ２・ ０
安徽 医科大学学报
Ａ ｔ Ｕ ｉ ｒｔｔ ｄｃ ａｉＡ ｈ ｉ ０ ０Ｆｂ ４ （ ） ｃ ｎ ｅ ｉ ｉＭｅｉｎ ｌ ｎ ｕ ａ ｖ ｓａ ｓ ｉ ｓ ２ １ ｅ ；５ １
ｘ 性 连 锁 隐 性 遗传视 网膜 色 素 变性 致 病基 因 的突 变检 测 ．
江
摘要 目的
ｉ， Ｐ ， ｃＲ ）线粒体遗 传及 散发性 Ｒ 。其 中 Ｘ Ｒ Ｐ Ｌ Ｐ占所 有类 型 Ｒ Ｐ的 １ ％ 一１ ％ Ｅ ３， Ｒ ０ ５ ２ ］是 Ｐ最 严 重 的类 － 型， 发病早 ， 损害严重 ， 通常在 ２ ０岁之 前出现 夜盲 和
视觉 障碍等 症状 ， 在 ４ 可 ０岁 之前发展 为部分及 完全 失 明。 目前 Ｘ Ｒ Ｌ Ｐ已经 定 位 的基 因位 点有 ６个 ， 但
X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展
Ｘ染色体连锁智力障碍相关基因研究进展张文琴１ 杨璐２ 综述 马端２ 审校（１．上海市闵行区中心医院，上海 ２０１１００；２．复旦大学出生缺陷研究中心，复旦大学分子医学教育部重点实验室，复旦大学生物医学研究院，上海 ２０００３２）【摘要】 Ｘ 染色体连锁智力障碍（ＸＬＭＲ）是一类位于Ｘ染色体上的基因发生突变引起的先天性智力障碍，所涉及的先天性智力障碍约占所有先天性智力障碍的２５％。
迄今已发现ＸＬＭＲ相关基因９０个，本文对此进行了综述。
【关键词】 Ｘ染色体；先天性智力障碍；基因 先天性智力障碍是由中枢神经系统（ＣＮＳ）发育异常引起的复杂性疾病，患者通常在１８岁以前出现智力和行为方面的明显缺陷。
据统计，大约１％～３％的人存在智力障碍，男女比例大约为１．４～１．６：１［１］。
在所有的智力障碍患者中，大约２５％～３５％与遗传有关。
在中重度智力障碍者中，遗传因素约占５０％。
引起先天性智力障碍的因素包括染色体非整倍体、染色体结构异常、基因组疾病和单基因疾病［２］。
Ｘ 染色体连锁智力障碍（Ｘ ｌｉｎｋｅｄｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ＸＬＭＲ）是一类由Ｘ染色体上基因突变引起的智力障碍，目前已经发现２００余种，约占所有先天性智力障碍的２５％［２］。
在这些ＸＬＭＲ中，已确定１４９种为综合征型（ｓｙｎｄｒｏｍｉｃＸＬＭＲ，ＭＲＸＳ），６６种为非综合征型（ｎｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｉｃＸＬＭＲ，ＭＲＸ）［３，４］。
ＸＬＭＲ发生率在男性约１／６００～１／１０００［２］。
与常染色体遗传病相比，Ｘ 连锁遗传病有３个特点：①男性Ｘ染色体上的基因为半合子，因此不论致病基因为显性或隐性，都可导致男性发病；②男性患者的Ｘ 连锁基因只能来自母亲并只能传给女儿，不存在“父 子”传递现象；③女性杂合子携带者是否有临床表现不仅取决于致病基因的表达状况，而且与Ｘ染色体是否失活有关。
即有些女性杂合子有临床表现，有些则没有。
１ 犡染色体的概况２００５年３月１７日，《Ｎａｔｕｒｅ》杂志刊登了英国ＲｏｓｓＭＴ领导的国际科学家小组对Ｘ染色体的测序结果，为Ｘ染色体的研究添加了最富有成效的内容。
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
邢东军;黄秀峰;金子兵
【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》
【年(卷),期】2014(000)001
【摘要】视网膜色素变性（RP）是最常见的眼科遗传性疾病，以夜盲和视野狭窄为临床特征，具有高度遗传异质性。
目前共报道67个致病基因，由于RP的致病基因多、遗传方式多样，基因诊断相对比较困难。
随着新一代测序技术的发展，RP的基因诊断效率大大提高。
本文力求回顾RP基因诊断技术的发展历程，介绍RP基因诊断的最新手段，并展望RP基因诊断技术的未来前景。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】邢东军;黄秀峰;金子兵
【作者单位】温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027
【正文语种】中文
【相关文献】
1.单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望 [J], 张巍
2.X-连锁和双基因型视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 邓新国;胡世兴
3.视网膜色素变性的基因治疗进展 [J], 李淑贤;刘铁城;陈晓菲;代艾艾;高旭辉;李润璞;
4.常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 王睿; 金明
5.视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展 [J], 邓方圆;韩梦雨;邓婷婷;金明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征MYO7A基因致病突变筛查
视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征MYO7A基因致病突变筛查发表时间：2017-04-25T15:33:26.607Z 来源：《健康世界》2017年第4期作者：王佳盟马誓成静石毅朱献军[导读] 探讨一个中国视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征家系的致病基因及其突变位点。
1、河南省虞城县高级中学高三13班；2、四川省人民医院摘要：目的探讨一个中国视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征家系的致病基因及其突变位点。
方法在签署知情同意书后，对该家系先证者及父母进行病史收集、常规查体、视野检查及视网膜电图检查。
采集家系成员静脉血，提取基因组DNA、全外显子组测序、生物信息数据分析和Sanger测序验证突变位点。
结果该家系有1例患者，表现为青少年时期发病，视野渐进性变窄，周边视力受损，听力受损，耳聋，视网膜现色素沉着，mfERG显示a波、b波振幅下降。
患者父母均正常，为杂合突变携带者，符合常染色体隐性遗传模式特征。
外显子组测序、数据过滤和Sanger测序验证发现在MYO7A基因上存在两个突变位点：NM_001127180， c.3695_3705del， p.R1232fs和NM_001127180，c.6234＋5 G>A。
在1000例健康人对照中没有发现该两个突变。
结论本研究发现MYO7A致病基因上两个新的突变位点，扩大了MYO7A致病突变谱，为临床诊治提供了新靶点。
关键词：视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征；全外显子组测序；常染色体隐性遗传；MYO7A基因视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征1型（Usher I）是一类以渐进性视网膜色素变性、视力受损、先天性耳聋为之一表现的常染色体隐性遗传性疾病，具较强遗传异质性，以其发现者英国眼科医生Charles Usher命名。
Usher综合征在美国和欧洲的发病率约为4.4/100，000[1]，中国的发病率约为0.03%[2]。
眼科症状临床上表现为夜盲，暗光线下视力障碍，行走困难，伴视力渐进性丧失，视野缩小，直至管状／隧道状视野。
Stargardt病一家系致病基因突变位点的研究与分析
ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ １００６ ８４２２ ２０２１ ０２ ００６基金项目：安阳市科技发展计划项目［安科（２０１８）６６号，安科（２０２０）１４号］作者单位：４５５０００河南省安阳市眼科医院（付何云、郭光、王文玲）；大理大学第一附属医院（李才锐）通讯作者：李才锐（Ｅｍａｉｌ：ｌｃｒｂｒｅｔｔ＠１６３．ｃｏｍ）·临床研究·Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病一家系致病基因突变位点的研究与分析付何云 郭光 王文玲 李才锐【摘要】 目的 筛查并分析Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病（ＳＴＧＤ）家系的致病基因突变位点。
方法 采集６名Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病家庭成员临床资料。
行荧光素眼底血管造影（ＦＦＡ）和频域相干光层析成像术（ＳＤ ＯＣＴ）、视网膜电图（ＥＲＧ）、色觉、视野测试等。
６名家庭成员抽外周血送北京康旭医学检验所行基因检测。
结果 检测出致病基因突变８处，ＡＢＣＡ４基因ｃ １７６０＋２Ｔ＞Ｇ，ＵＳＨ２Ａ基因ｃ ７０６８Ｔ＞Ｇ和ｃ ９３４０Ｃ＞Ｔ，ＦＺＤ４基因ｃ ２０５Ｃ＞Ｔ，ＩＭＰＤＨ１基因ｃ １４０５＋９Ａ＞Ｇ，ＰＲＩＭＰＯＬ基因ｃ ２６５Ｔ＞Ｇ，ＲＢ１基因ｃ ２２１２ ９Ｃ＞Ａ，ＴＳＣ２基因ｃ ８５６Ａ＞Ｇ。
母亲含有３个突变，姐姐病情较弟弟轻，８个突变中含有４个，病情重的弟弟含有８个突变，姐弟两人前３个基因突变遗传均源于母亲。
患者１双眼矫正视力０ ３，患者２双眼矫正视力０ ３．随访半年，患者１视力基本稳定在矫正视力０ ３，患者２矫正视力较之前稍差，矫正０ ２。
结论 本研究中，发现８个突变，其中３个来自于母亲的突变基因。
ＡＢＣＡ４基因ｃ １７６０＋２Ｔ＞Ｇ，是明确的ＳＴＧＤ致病基因，这个基因位于染色体１ｐ２２位置。
ＵＳＨ２Ａ基因ｃ ７０６８Ｔ＞Ｇ和ｃ ９３４０Ｃ＞Ｔｃ，致病性也曾被报道。
姐姐含有ＲＢ１基因突变ｃ ２２１２ ９Ｃ＞Ａ。
母亲未发病。
造成姐姐和弟弟发病的原因可能是合并其他突变。
同时作用造成临床表现严重，且临床发病时间不同。
视网膜色素变性一家系致病基因分析
Ｆ： ＧＡＧＴ ＧＣ ＡＣ Ｃ Ｃ Ｔ ＣＣ Ｉ ＴＡ ＧＧＣ Ａ
Ｒ： Ｔ ＣＣ Ｔ ＧＡＣ Ｉ Ｖ ， ＧＡＧＧ ＡＣＣ Ｃ Ｔ ＡＣ Ｆ： Ｃ Ｔ ＧＴＦ ＣＣ Ｃ ＡＡＧＴ Ｃ Ｃ Ｃ Ｔ ＣＡ ＣＡ ２ 。 Ｒ： ＣＩ Ｉ Ｇ（ ＣＣ Ｃ Ｉ ℃ＡＧＡＧＣ Ｃ ＧＴ ＧＡ Ｆ： ＡＣ ＧＴ Ｇ ＣＣ ＡＧ Ｉ ＴＣＣ ＡＡＧＣ ＡＣ Ａ ３ 。 Ｒ： Ａ Ｔｒ Ｃ ＴＣ ， ＣＡＣ ＡＣ ， ＧＣＧ Ｃ ＴＧ Ｃ ＴＣ Ｆ： ＡＴ ｒ Ａ Ｔ ＧＡＡＣ ＡＣ Ｃ ＣＣ Ｃ ＡＡＴ Ｃ Ｔ Ｃ Ｃ ４ Ｒ： ＧＧＧＣ Ｔｒ Ｉ ＇ Ｇ ＧＡ Ｔ Ａ ＡＣＡ Ｉ ＴＧＡＣ ＡＧ Ｆ： Ｃ Ｇ ＡＡＣＣ Ｔ Ｃ ＡＣ Ｔ ＡＡＣ ＧＴ Ｇ ＣＣ ＡＧ ’ Ｒ： Ｇ ｒ （ ｍ Ｇ ＴＣ ． ＧＡ ＴＧ ＴＣ Ｃ Ｃ Ｔ￣ Ｃ ６ ７ ９
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牡丹江医学院学报
・６４ ・
２ ０ １ ３年
第３ ４卷
第２ 期
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＭＵＤＡＮＪ Ｉ ＡＮＧ ＭＥＤＩ ｃＡＬ
ＮＩ ＶＥＩ ｔ ｓ ｒ ｒ Ｙ Ｖｏ Ｌ ３ ４ ＮＯ． ２ ２ ０ ｌ ３
表Ｉ Ｒ ＨＯ基因引物序列、 扩增片段及产物长度 （ ｂ ｐ ）
一个疑似X连锁型视网膜色素变性家系的遗传连锁分析的研究
关键 词 ： 网膜 色素 变性 ；Ｘ连 锁 ； 卫 星 ＤＮ 单 倍 型 视 微 Ａ； 中 图分 类 号 ： ７ ． ２ Ｒ７ ４ １ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ： ６ １ ３ ８ ２ ０ ） ６０ ０ — ２ １ ７ － ４ （ ０ ８ ０ — ６ ８０ ８
Ｉ ｖ ｓ ｉ ａ ｉ ｎ ｏ ｇ ｎ ｔｃ ｌｎ ｇ ｎ ｌ ｓ ｓ ｏ ａ ｉｙ ｗｉ ｈ Ｘ’ ｉ ｅ ｅ ｉ ｔｓ ｐ ｇ ｎｔ ｓ ｎ ｅ ｔｇ ｔ ｏ ｎ ｅ ｅ ｉ ｉ ｋａ ｅ ａ ａ ｙ ｉ ｆ ａ ｆ ｍ ｌ ｔ ｌｎｋ ｄ ｒ ｔｎｉｉ ｉ ｍｅ ｏ ａ
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视网膜色素变性分布情况回顾性文献分析_董玉萍
视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa，RP)于1857年由Donder[1]首次发现并命名，RP患病率在全球范围内呈逐年上升趋势。
据报道，2001年全世界患病人数约100万人，近五年来，患病人数已达150万余人。
目前已成为威胁全世界中青年人群视觉功能的主要眼部疾病。
随着分子生物学技术的发展，对与RP相关易感基因的研究不断深入，目前已发现70余个，其中，SAG、TULP1、RDS、PRPF31基因与RP的关系已成为分子遗传学领域的研究主要关注点。
通过查阅文献对就RP的分布情况进行汇报。
1RP患者的人群分布特点由于X性连锁遗传（XLRP）的系谱特征[2]为：家系中至少两代男性患者，父母都健康，父亲不携带致病基因，母亲是携带者，母亲的致病基因只能遗传给儿子，而常染色体隐性、显性遗传的系谱特征之一为男女患病比例均等[3]，所以RP患者在统计学上男性多于女性[4]，男女比例为1.03∶1[5]。
XLRP 决定男性多于女性，发病特点为发病年龄早，进展速度快，是青年男性致盲的主要原因之一[6]。
近亲结婚导致RP为常染色体隐性遗传性RP（ARRP），即遗传特点为隔代遗传，患者双亲没有临床症状，但是携带致病基因，患者同胞中患病比例约各占25%，致病基因携带者占50%，与性别无关，近亲结婚子代易发病，发病率高达1/2000[7]。
本病隐性遗传者，其先辈多有近亲联烟史，禁止近亲联烟可使本病减少发生约22%。
常染色体显性遗传RP （ADRP）者，其子女发生本病约50%。
遗传性RP 患者一般在青少年时期出现夜盲症状，40~50岁时出现视力的损害[8]。
出现RP明显症状的一般集中在30~40岁年龄层，至50岁左右接近全盲，可能与基因表达时间有关。
2RP患者基因突变分布特点由于中国和西方人群在遗传背景、生活环境上的存在着一定的差异，加之种族及地域的不同，不同民族、不同地区的人群可能具有完全不同的突变类型。
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本课题组前期工作应用微卫星多态性位点通过连锁分析和单倍型分析对４
例中国疑似ＸＬＲＰ家系的致病基因进行了定位分析并确定其中有３个家系为ＲＰ２或 ＲＰ３型ＸＬＲＰ家系。 本次研究主要分两部分阐述：第一部分首先阐述我们应用微卫星多态性位点对新 收集到的１例中国疑似ＸＬＲＰ家系进行基因定位分析，确定其致病基因位点。第二部 分阐述我们结合课题组前期成果，对基因定位基本判定为ＲＰ２型或ＲＰ３型ＸＬＲＰ的共 计３个家系及１０例疑似ｘＬＲＰ散发患者进行侯选基因ＲＰ２和ＲＰＧＲ的突变筛选，尤 其针对既是突变热点区又是测序困难区的外显子ＯＲＦｌ５进行相关的序列测定和基因 突变分析研究。 在第一部分基因定位分析中，我们应用微卫星多态性位点（根据ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６、 ＲＰ２３和ＲＰ２４位点的连锁定位信息，其中重点针对ＲＰ２和ＲＰ３共选取位点附近的１２ 个微卫星多态标记）用多点参数分析方法计算其最大优势对数值（ＬＯＤ ｓｃｏｒｅ），对新收集 到的１例疑为Ｘ连锁型视网膜色素变性家系进行遗传连锁分析和单倍型分析。 在第二部分的基因突变分析中，我们主要针对定位后的侯选基因ＲＰ２基因和 ＲＰＧＲ基因在视网膜中主要的选择性剪接产物ＲＰＧＲｏＲＦｌ５，尤其针对突变热点区外显 子０ＲＦｌ５进行相关的序列测定和基因突变分析研究。首先对全体男性患者的ＲＰ２基 因和ＲＰＧＲ基因进行序列测定，经比对后寻找突变位点，再针对其突变位点对其家系 成员进行该区域的序列测定以进一步确定突变与疾病共分离，并作出相关的家系突变 分析。 结果第一部分的基因定位分析结果：确定了ｚｓｃ家系致病基因的大致范围： ＲＰ２３或ＲＰ６基因，同时验证了该家系的ｘ性连锁遗传模式。 第二部分的基因突变分析结果：在对基因定位于ＲＰ２或ＲＰ３基因位点的３个ＸＬＲＰ 家系和１０例疑似ｘＬＲＰ的散发患者进行ＲＰ２基因和ＲＰＧＲ基因的测序比对分析后发 现，在ＲＰ２基因未发现有基因突变；在ＲＰＧＲ基因的１—１４号外显子及部分外显子的 侧翼内含子区域中发现了６个已有报道的ＳＮＰ多态性位点；在外显子ＯＲＦｌ５发现了 两个致病突变ｇ．０ＲＦｌ５＋４８３ｊ８４ｄｅｌＧＡ和ｇ．ＯＲＦｌ５＋８２ｌ一８２２ｄｅｌＧＧ（前者已有报道，后 者至今未见相关报道）、５个已有报道的多态性位点、５个至今未见报道的单碱基替换
第三军医大学硕士学位论文
我国Ｘ连锁型视网膜色素变性家系的基因连锁定位 及突变的分析研究
摘
背景
要
视网膜色素变性（Ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＲＰ）是一种常见的遗传性致盲眼病。
群体患病率在不同的种族人群中较为相似，约１／３５００４０００。在该病中，患者的视网膜 感光细胞和色素上皮细胞变性导致夜盲和进行性视野缺损。ＲＰ有多种、ｘ染色体连锁 遗传ＲＰ（ｘ一１ｉｎｋｅｄ
（ｇ．０ＲＦｌ５＋８９９
Ａ＞Ｔ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋８９９ Ａ＞Ｇ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋９８８
Ａ＞Ｇ、ｇ．ＯＲＦｌ５＋１０７２
Ａ＞Ｇ、
６
第三军医大学硕士学位论文
ｇ．０ＲＦｌ５＋１５１１
Ｇ＞Ａ）和１个未见报道的２１个碱基的重复（ｇ．ＯＲＦｌ５＋１１４９＿１１６９
ｄｕｐ
２１）。
两个致病突变ｇ．０ＲＦｌ５＋４８３＿４８４ｄｅｌＧＡ和ｇ．ＯＲＦｌ５＋８２１—８２２ｄｅｌＧＧ分别发现于 ｚＬＫ家系和ＸＹ家系，且与疾病呈现共分离。 结论本次研究应用微卫星多态性位点对新收集到的一例疑似ＸＬＲＰ家系进行了 基因定位分析。主要结合连锁分析和单倍型分析将其致病基因定位于ＲＰ２３或ＲＰ６， 进一步确定了该家系的ｘ性连锁遗传模式，初步判定该家系的女性携带者，从而为该 家系的女性亲属及其子女提供了该病的基因诊断和遗传咨询。 对课题组前期工作中已确定为ＲＰ２型或ＲＰ３型的３例ＸＬＲＰ家系全部患者以及疑 似ＸＬＲＰ的１０个散发患者进行了ＲＰ２和ＲＰＧＲ基因的序列测定以寻找相关致病突变 和探索ＳＮＰ多态性位点。我们找到了两个家系的致病突变，其中一个致病突变为首次 报道；另外还发现了１７个多态性位点，其中有６个为首次报道，丰富了人类ｘＬＲＰ 疾病的突变谱。此外，从突变发生区域来看，两个致病突变和１７个多态性位点中的 １１个均存在于外显子０ＲＦｌ５，这就很好地表明：外显子０ＲＦｌ５不仅在英国、北美、 德国及曰本等地是ＲＰＧＲ基因中的一个突变热点区，在我们所研究的中国人群中也是 一个突变热点区。 针对所发现的突变，我们对其进行了相关的功能预测和氨基酸编码改变的推测， 推测致病突变引起氨基酸移码突变后提前终止编码，生成～段缺失进化保守功能域的 截短蛋白。怀疑截短蛋白的生成与疾病的发生有密切的关系。对ＲＰＧＲ基因及其功能 有了更深一步的认识。 通过本次研究，我们还建立了对突变热点区同时也是测序困难区的外显子ＯＲＦｌ５ 的一整套测序的策略和方法，为后续的该疾病的分子遗传学研究奠定了良好的基础。
基因定位分析，进一步确定家系的ｘ性连锁遗传模式，初步判定该家系的女性携带者， 为该家系的女性亲属及其子女提供该病的基因诊断和遗传咨询。 对在课题组前期工作中经基因定位基本判定为ＲＰ２型或ＲＰ３型ＸＬＲＰ的家系及新
第三军医大学硕十学位论文
收集到的疑似ＸＬＲＰ的１０例散发患者进行ＲＰ２基因和ＲＰ３基因的突变的筛选和检测， 以寻找相关致病突变和ＳＮＰ多态性位点。通过基因突变的分析研究，了解我国ＸＬＲＰ 患者的基因突变状况，并提供更多的有关基因型和表型相关联的数据。
ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ
ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ，ＸＬＲＰ）及线粒体连锁遗传ＲＰ。其中ｘＬＲＰ约占所
有ＲＰ患者的６—２０％，患者发病年龄早、损害最为严重、预后甚差，是青少年致盲的 常见原因之一，目前已在Ｘ染色体上定位了６个与ＸＬＲＰ相关的基因位点，分别是： ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６、ＲＰ２３、ＲＰ２４和最近新定位的ＲＰ３４。其中已被先后成功克隆的有两 个基因：ＲＰ２和ＲＰ３。家系连锁分析表明约ｌＯ％一２０％的ＸＬＲＰ与位点ＲＰ２连锁，约 ７０％一８０％的ｘＬＲＰ与位点ＲＰ３连锁。这表明ＲＰ２基因和ＲＰ３基因是ｘＬＲＰ的主要致 病基因。 ＲＰ３基因又名ＲＰＧＲ基因，它在不同的组织细胞中有不同的选择性剪接产物，其 中在视网膜细胞中以ＲＰＧＲｏＲＦｌ５转录子为主。该转录子包括原来确定的ＲＰＧＲ的１９ 个外显子的前１４个外显子和外显子ＯＲＦｌ５（原外显子１５和部分内含子１５的区域）。近 年来在英国、北美、德国及日本等地人群的研究表明，外显子ＯＲＦｌ５是ＸＬＲＰ的一个 突变热点区，约６０％一８０％的ＸＬＲＰ患者在该外显子内都存在致病突变。同时在这个长 达１７０６ｂｐ的序列中，包含了一段至少ｌｏｏＯｂｐ的ＡＧ高度重复的嘌呤区，使得对该区 域的测序无论是在引物设计上还是在延伸过程中都变得异常困难。 目前有关ｘＬＲＰ的分子遗传学研究仍主要集中在白种人群，亚洲人群的报道则主 要来自于日本，而有关中国人ＸＬＲＰ相关基因突变的系统研究还未见报道，只有一些 零散家系的个案报道，且突变筛选的范围很少涉及到外显子ＯＲＦｌ５的难测区域。 目的 通过连锁分析和单倍型分析的方法对一例新收集到的ＸＬＲＰ家系进行致病