分子影像学研究进展

目　分子影像研究进展　李坤成，于春水　（首都医科大学宣武医院医学影像学部放射科，　北京１０５３）　［摘要］分予影像学是当前的研究热点，本文就其概念、基本原理、成像技术、关键问题和发展方向进行综述，旨在提高对其　的认识．推动该领域的研究进展。　［关键词］分子影像学；分子生物学；分子探针；分子影像学技术　［中图分类号］Ｒ４４５　［文献标志码］Ａ　［文章编号］１ｉ｝０７—７５１０（２００８）０１—０００１—０４　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍａｇｉｎｇ　ＬＩ　Ｋｕｎ—ｃｈｅｎｇ，ＹＵ　Ｃｈｕｎ—ｓｈｕｉ　（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＸｕａｎｗｕ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｕｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｍｇ　１０００５３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｐｔ，ｂａｓｉｃ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｉｍａｇｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｋｅｙ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｔｒｅｎｄ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａ￣．ｇ　ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｉｎ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｎｎａｇｉｎｇ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｂｅ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａ　ｎｇ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　０前言　２分子影像学的基本原理　

分子影像学（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ）是近年来新兴的交叉学　科，它将现代分子生物学和影像医学有机结合，在分子及细胞　水平研究疾病的发生、发展与转归。目前，分子影像学以其独　特研究视角，越来越受到国内外学者的重视。本文就分子影像　学的概念、基本原理、成像技术、存在问题及展望等几个方面　进行综述。　

１分子影像学的概念　１９９９年美国哈佛大学Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ等最早提出分子影像学　的概念，即应用影像学方法，在细胞和分子水平上对活体状　态下的生物过程进行定性和定量研究”］。随着对分子影像学　认识的不断深入，后来认为它是通过无创性的成像手段在细　胞和分子水平检测活体分子过程的主要事件，了解体内特异　性基因或蛋白质表达部位、水平、分布及持续时间的新兴交　叉学科　Ｊ。而最新观点认为分子影像学技术能直接或间接监　控和记录分子或细胞事件的时间和空间分布，可应用于生物　化学、生物学、疾病诊断及治疗等领域　］。　收稿日期：２００７－０８－０９　本文作者：李坤成，医学博士、主任医师、教授、博导、科主任；　北京市人大常委；《中国医学影像技术》常务副主编；《医疗　设备信息》常务编委；国家医疗器械评审专家委员会医用放　射影像设备评估中心委员；中华医学会医学工程学分会委　员．医学影像工程学组组长。　分子影像学的基本原理如下：将制备好的分子探针引入　活体组织细胞内；使标记的分子探针与靶分子相互作用，再利　用先进的成像设备检测分子探针发出的信息，经计算机处理　后生成活体组织的分子图像、功能代谢图像或基因转变图像。　进行活体内分子成像需要满足以下三个基本条件：①合适的　分子影像探针；②生物信号放大系统；③敏感、快速和高分辨　力的成像技术＿４』。　３分子探针　分　探针是指能和靶结构特异性结合的物质（如配体或　抗体等）与能产生影像学信号的物质（如同位素、荧光素或顺　磁性原子等）以特定方法相结合，而构成的一种化合物，这些　被标记的化合物分子能在体内和／或离体反映靶生物分子量　和／或功能。　关于分子探针的分类方法较多，根据所用影像学检查手　段的不同，可将之分为核医学探针、光学探针、ＭＲＩ探针或超　声探针　ｊ。根据所用对比剂种类可还可将之分为靶向性探针和　可激活探针【２］。靶向性探针由与靶目标具有亲和性的配体（如　抗体　肽或小分子化合物）经特定方法与同位素、荧光素、顺磁　性复合物或声学对比剂连接而组成。该种探针与靶目标直接　结合而成像，背景噪声较高是其主要缺点，因此，探针引入体　内后。必须经过一段时间，以便使未被结合　游离于血液之中　

维普资讯 http://www.cqvip.com 的对比剂被代谢清除，才能更好地显示靶目标的影像信息，目　前靶向性探针主要用于显示分子结构及分布。可激活探针又　被称为智能探针，该种探针可特异性激活靶分子，从而显示靶　分子。其信噪比较高。　选择分子探针应该遵循以下原则…：　（１）对靶分子具有高度特异性和亲合力；　（２）能反映活体内靶分子含量；　（３）具有较强的通透性，能顺利到达靶分子部位；　（４）无毒副作用；　（５）在活体内相对稳定；　（６）在血液循环中既能与靶分子充分结合又有适当的清　除期，以避免“高本底”对显像的影响。　４分子影像学技术　有多种分子影像学技术，其中最常用者为ＭＲＩ、核医学、　超声和光成像等。　４．１核医学分子成像技术　核医学分子成像主要有：单光子发射计算机体层摄影　（ｓｉｎｇｌｅ　ｐｈｏｔｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＳＰＥＣＴ）和正电　子发射体层摄影（ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）。核医学　成像的灵敏度极高，是目前最成熟的分子显像技术，主要应用　于以下几个方面：　（１）蛋白质功能分子显像。目前研究较多的是已糖激酶和　葡萄糖转运蛋白表达显像、胆碱激酶显像、细胞增殖和内源性　胸腺嘧啶激酶显像等。２－　Ｆ－２一脱氧一Ｄ一葡萄糖（ＦＤＧ）显像　是目前临床应用最广的ＰＥＴ代谢显像剂。ＦＤＧ能利用葡萄糖　转运子１（Ｇｌｕｔ１）进入细胞，被已糖激酶磷酸化生成６一Ｐ—　ＦＤＧ。ＦＤＧ随细胞对葡萄糖摄取的增加而增加。进入细胞后形　成的６一Ｐ—ＦＤＧ不再进一步代谢，仅在细胞中积聚。因此，被放　射性核素标记的ＦＤＧ可显示糖代谢的程度，已被广泛用于肿　瘤诊断　］。但是，该方法的特异性欠佳，而’８Ｆ一３’一脱氧一３’一　氟代胸腺嘧啶（ＦＬＴ）可弥补ＦＤＧ的某些不足。ＦＬＴ是测定细　胞增殖和内源性胸腺嘧啶激酶活性最常用的ＰＥＴ显像剂，在　内源性胸腺嘧啶激酶作用下发生磷酸化，并滞留于组织细胞　之中，可用于多种肿瘤的鉴别诊断　。胆碱代谢ＰＥＴ显像剂可　用于膀胱和前列腺癌的鉴别诊断。最常用者为“Ｃ一胆碱、　Ｆ一　乙基胆碱和　８Ｆ一甲基胆碱　。　．　（２）基因表达分子显像。基因表达分子显像在人类基因组　计划显像研究中发挥重要作用，主要包括反义ＰＥＴ显像和报　告基因显像二种。反义ＰＥＴ显像利用正电子核素标记某一特　定序列的反义寡脱氧核苷酸作为ＰＥＴ显像剂，经体内核酸杂　交与相应靶向ｍＫＮＡ相结合，在进行ＰＥＴ扫描以显示基因异　常表达组织，反映目标ＤＮＡ的转录情况。反义显像属于内源　性基因表达显像的一种，但是１其显像难度较大。报告基因　ＰＥＴ显像主要有酶报告基因和受体报告基因ＰＥＴ显像两种方　法。前者表达的蛋白质产物是一种酶，而后者为一种受体。目　前研制较为成熟的酶报告基因是Ｉ型单纯疱疹病毒胸腺嘧啶　脱氧核苷激酶（ＨＳＶＩ－ｔｋ）基因，其底物为脱氧胸腺嘧啶核苷和　无环鸟苷的类似物。多巴胺受体（Ｄ２Ｒ）报告基因应用特异性　Ｄ　复合物（如　Ｆ—ＦＥＳＰ）对由腺病毒带菌体介导表达的Ｄ　进行定量成像Ｉ＾”　。　（３）受体分子显像。受体分子显像主要包括：多巴胺能和　５一羟色胺能神经系统二种，其中研究最多的是多巴胺能神经　系统，包括应用６－１８Ｆ－Ｌ－多巴（ＦＤＯＰＡ）等进行多巴胺能神经　递质显像、　ｓＦ—Ｂ—ＣＩＴ－ＦＰ进行多巴胺能转运蛋白显像和３一　Ｎ一（‘ｌ】＿１　Ｆ一氟乙基）螺环哌啶酮（　Ｆ－ＦＥＳＰ）进行多巴胺能受体　显像，前两者用于评估体内突触前多巴胺功能失调疾病的鉴　别诊断，后者反映体内突触后多巴胺受体功能变化，它们主要　用于神经精神系统疾病（如帕金森氏病等）的鉴别诊断、监测　疗效和估测预后，并对药物滥用，精神分裂症的病因、发病机　制、疗效监测，以及新药研究也发挥十分重要的作用＿１　。　ＰＥＴ分子影像技术随设备硬件、放射化学及分子生物学　的发展而不断进步。近年来问世的ＰＥＴ／ＣＴ可同时进行代谢　和解剖成像，使疾病诊断的准确性得到较大提高；而小动物　ＰＥＴ的研制成功和应用，为实验科学研究提供了前所未有的　发展机遇。人类基因组计划的完成，也为ＰＥＴ分子影像学的发　展注入了新的活力。ＰＥＴ放射化学的发展为合成高比活度和　高放射性正电子核素标记的分子探针奠定了基础。但是，ＰＥＴ　分子影像学仍然不够成熟，空间分辨力不足为其主要缺点。　４．２磁共振分子成像技术　ＭＩＬｌ具有无创伤、无射线辐射危害和空间分辨力高等特　点，可获得三维解剖结构、生理、病理、代谢、血流灌注、器官运　动、组织活性和心理学等多种信息，被称之为“一站式”检查技　术，但是ＭＲ检测靶向对比剂的敏感性尚较低，需要强大的信　号扩增系统来提高其敏感性。　（】）超顺磁性探针。超顺磁性探针主要包括超顺磁性氧化　铁颗粒（ＳＰＩＯ）、超微超顺磁性氧化铁颗粒（ＵＳＰＩＯ）和单晶体　氧化铁颗粒（ＭＩＯＮ）等。ＳＰＩＯ的直径在４０ｎｍ￣４００ｎｍ之间．由　Ｆｅ，ｏ　和Ｆｅ：ｏ　组成，外包碳氧葡聚溏。ＵＳＰＩＯ的最大直径不　超过３０ｒｍｌ。超顺磁性氧化铁颗粒大小对其进入网状内皮系统　的部位有较大影响，一般直径较大的ＳＰＩＯ主要为肝、脾网状　内皮系统所摄入，而ＵＳＰＩＯｓ则主要进入淋巴结及骨髓之中。　由于ＵＳＰＩＯ的半衰期较长（１￣３ｈ），其增强效果明显，非常适　于作为分子探针。ＭＩＯＮ的直径为５ｎｍ，可与转铁蛋白构建分　子探针。由于ＭＩＯＮ具有生物学相容性好，易于跨膜转运，合　成、纯化和筛选工艺均比较成熟，以及对Ｍ１ＫＩ弛豫的影响机　制清楚等优点，而被广泛用于分子成像之中　１２】。　

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