肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展

• 76 •国际心血管病杂志 2018 年 3 月第 45 卷第 2 期

IntJCardiovascDis，March 2018, Vol. 45, No.2

肠道菌群与心力衰竭关系的研究进展王玲洁陆林张凤如沈卫峰张瑞岩【摘要】肠道菌群与心力衰竭（心衰）密切相关。心衰伴发的血流动力学改变如肠 道内低灌注和淤血可改变肠道的形态、通透性、功能以及肠道菌群的生长和组成，进而破 坏肠道屏障，出现微生物或内毒素移位，加剧全身炎症反应。肠道菌群的代谢产物氧化 三甲胺是偶联肠道菌群与心衰的关键介质。目前针对肠道菌群的干预策略包括饮食调 节、抗生素、微生态制剂、菌群移植等，但安全性和有效性尚需证实。【关键词】心力衰竭；肠道菌群；氧化三甲胺；菌群移植 doi：10. 3969/j. issn. 1673-6583. 2018. 02. 004

越来越多的证据表明，肠道菌群在心力衰竭 (心衰)发病中有重要作用。1肠道菌群的组成特征人体细菌大多数位于肠道，健康人的肠道菌群 主要有2类，即厚壁菌和拟杆菌，它们大多与人体共 生1，其整体组成结构和功能在一段时间内稳定，但 它们对内、外源性环境的变化高度敏感。外源性因 素如饮食、接触病菌感染者或服用药物，可减弱肠 道菌群的多样性；内源性因素如急性体液失衡、肠 道慢性淤血或缺血缺氧、酸碱失衡、胃肠运动减弱、 营养缺乏都能潜在改变肠道菌群2。肠道菌群与多 种疾病紧密相关，如肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖 尿病、高血压和动脉粥样硬化[3]。2心衰时肠道菌群组成和功能的改变2.1 肠道菌群与心衰的早期研究早在数十年前，有学者即观察到心衰时全身炎 症与细菌移位的关系。在当时红细胞沉降率（ESR) 和C反应蛋白（CRP)被当作是心衰的生物标志物， 之后证实心衰患者内毒素水平升高，特别是脂多糖 (LPS)，它可结合LPS结合蛋白（LBP)，启动信号级 联反应、增加细胞因子如肿瘤坏死因子a(TNFa) 的产生，加重心衰[45]。此外，心衰患者肝静脉的 L P S水平明显高于其他循环部位如肺动脉和左心 室，提示心衰恶化可能是由肠道内的内毒素人血所 致6，初步证实了肠道与心衰的联系。2. 2 肠道菌群与重度心衰的研究心衰患者的肠道功能普遍发生改变，表现为低作者单位：00025上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 通信作者：王玲洁，Email: lingjier@ 126. com灌注、淤血和通透性增加。在明显的菌群失调出现 之前，细菌组成成分已发生改变。Pasm等7通过 纤维二糖试验进行研究发现，与健康对照者相比， 中重度充血性心衰患者肠道渗透性（IP)增加78%， 升高的右房压与IP呈正相关;重度心衰患者肠道菌 群发生明显改变，粪便培养中致病性病原菌（弯曲 杆菌、志贺杆菌、沙门菌、耶氏森菌和假丝酵母菌） 的菌落生长明显增加7。此外，动物实验表明，压力 负荷性心衰可直接导致无明显充血症状的豚鼠的 粪便菌群改变，提示心衰可以破坏肠道菌群平衡8。 3肠道菌群代谢产物与心衰饮食诱发的肠道菌群来源的代谢产物包括胆碱、 甜菜碱和氧化三甲胺(TMAO)。胆碱是合成细胞膜 磷脂、甲基代谢和合成神经递质乙酰胆碱必需的营养 素，肠道菌群可以将饮食中的磷脂酰胆碱(卵磷脂）的 胆碱转化成三甲胺（TMA)，然后被人类宿主吸收，经 肝脏黄素单加氧酶(FMO)转换成TMAO™。肠道菌 群组成是决定TMAO水平的主要因素[10]。循环中 TMAO水平受饮食中TMAO底物(如磷脂酰胆碱和

左旋肉碱）的影响极大。TMAO已被证实与动脉粥 样硬化[11]和慢性肾脏病[12]有关。心衰患者TMAO

水平明显高于非心衰患者[13]，TMAO水平升高可预 测糖尿病患者的心衰住院风险增加[14]。TMAO结合 其他传统危险因素还可以对急性心衰患者1年的住 院死亡率进行危险分层，但分层价值受肾功能的影 响[15]。胆碱、甜菜碱和TMAO水平与脑钠肽(BNP) 水平[13]和左室舒张功能[16]相关，但与左室收缩功能 不相关，在校正传统的心血管危险因素和心肾指数 后，TMAO升高可预测心衰死亡率[12]。值得注意的 是，尽管3种代谢产物都可以预测全因死亡和心脏移国际心血管病杂志 2〇18 年 3 月第 45 卷第 2 期 Int JCardiovascDis，March 2〇18, Vol. 45, No. 2• 77 •

植的联合终点，但在校正传统的心血管危险因素和心 肾指数后，仅有TMAO的预测价值仍具有统计学意 义[13];在缺血性和非缺血性心衰患者中，升高的 TMAO水平对不良事件均有预测价值[12]。据此推

测，TMAO可能对心脏有直接毒性效应。在胆碱喂养的小鼠动物实验中，因肠道菌群代 谢紊乱所致的TMAO水平升高对心肌纤维化有直 接影响[17]。TMAO还可促进非缺血性心衰患者的 心肌组织微血管病变。另外，TMAO直接输注似乎 可增加血管紧张素n介导的高血压效应，提示它对 神经内分泌紊乱的协同负性效应[18]。4干预措施 4. 1 饮食调节改变饮食以减少产TMAO的膳食摄人。胆碱 和左旋肉碱是最常见的可生成TMA及TMAO的 营养素。胆碱是膳食必须营养素，研究表明饮食中 增加胆碱导致循环TMAO水平增加，对心衰时心 脏的结构和功能有负性效应[19]，鸡蛋、肝脏、红肉、 家禽和鱼都富含胆碱，减少这些食物摄人可能降低 TMAO的生成。左旋肉碱的结构与胆碱相似，在红

肉中含量丰富，它不是膳食必需的营养素，故减少 左旋肉碱摄人可能是更实用的方法。地中海饮食 可降低心血管疾病的发生率[2°]，该饮食由多量撖榄 油、谷物和水果，适量鱼类，少量乳制品和红肉组 成，可能是减少TMAO生成的有效饮食。越坚持 地中海饮食，血浆TMAO水平越低[21]。与杂食者 相比，素食者TMA和TMAO合成能力低，肠道菌 群的组成也明显不同。此外，摄人含TMAO饮食 的小鼠较正常喂养小鼠，胆固醇逆向转运降低 35%，在一定程度上解释了 TMAO致动脉粥样硬 化的风险[22]。4.2 抗生素抗生素可以改变肠道菌群的丰度或组成。酒 精性肝硬化患者服用利福昔明（一种非吸收性口服 抗生素）后，可出现肾小球滤过率和尿钠排泄增加， 血浆内毒素、白细胞介素（IL)-6和TNF-a水平降 低[23]。缺血再灌注大鼠用万古霉素治疗，可减少心 肌梗死面积，但冠状动脉内直接注射万古霉素无此 效应[24]。口服抗生素多粘菌素B可降低心衰患者 单核细胞产生的促炎细胞因子水平，改善内皮功 能[25]。然而，需要关注抗生素潜在的不利影响，如 菌群失调和耐药菌的产生。4. 3 微生态制剂微生态制剂主要包括益生菌（probiotics)、益生

元（prebiotics)和合生元（synbiotics)。益生菌通常 是活的有益菌，它可以抑制病原菌，刺激免疫反应， 调节肠道pH值，有利于改善宿主肠道微生物平衡； 益生元是促进益生菌生长或活动的发酵成分，即益 生菌的底物；合生元是两者的结合。益生菌可调节 无菌小鼠移植人类菌群后的诸多代谢产物，包括 TMAO[1°]。瘦素抑制（leptin-suppressing)菌——

植物乳杆菌可缓解大鼠的缺血再灌注损伤[24];鼠李 糖乳杆菌可缓解大鼠心肌梗死后的左室肥厚，改善 心功能[26]。一项随机对照试验初步显示，鲍氏酵母 菌对心衰患者有利，短期随访发现有心功能改善 作用[27]。4. 4代谢产物关键介质的抑制剂口服活性炭吸附剂（AST-12°)可清除肠道中 TMAO及其前体，AST-120可以预防慢性肾脏病

合并心衰大鼠的左室肥厚和病理性心肌纤维化的 进展。然而，多中心研究并没有证实AST-120在慢 性肾脏病合并心衰患者中的疗效[2829]。4.5 肠道菌群移植肠道菌群移植已用于治疗多种胃肠道疾病，如 难辨梭状芽孢杆菌感染和炎性肠病，还可用于改善 动脉粥样硬化[30]。对于存在心衰危险因素或已有 心衰的患者，有望通过移植低产TMAO的肠道菌 群以降低TMAO，但目前尚无此类临床研究。4.6 其他肠黏膜屏障保护剂可防止肠道菌群移位，维持 肠黏膜屏障的功能和生理渗透性。此外，还需积极 治疗原发疾病，如肾病和糖尿病。肠道菌群与心衰交互影响，菌群代谢产物特别 是TMAO可能是两者交互作用的偶联剂。鉴于目 前研究相对有限，潜在的干预措施尚待进一步研究。 参考文献[1 ] Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease

[J ] . Gastroenterology，2009，136(1) ：65-8°.[2 ] Patterson E， Cyan JF， Fitzgerald GF， et al Gut microbiota，the pharmabiotics they produce and host health [J ] . ProcNutrSoc，2014, 73(4) ：477-489.[3] Tang WH， Kital T，Hazen SL . Gutmicrobiota in cardiovascular health and disease [ J]. CircRes，2017， 120 (7)1183-1196.[4] Niebauer J， Volk HD，Kemp M，et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure： a prospective cohortstudy[J]. Lancet，1999，353(9167) ： 1838-1842.[5 ] Sandek A，Bauditz J，Swidsinski A，et al Altered intestinal function in patients with chronic heart failure[J]. J Am Coll Cardiol，2007, 50(16): 1561-1569.[6 ] Peschel T， Schonauer M， Thiele H， et al. Invasive