大环内酯类、氨基糖苷类等
抗菌药物分为四类
抗菌药物分为四类
一类为繁殖期杀菌剂，如W内酰胺类；（青霉素，头孢菌素类，氨曲南）。
二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类（链霉素，庆大，阿米卡星）它们对静止期繁殖期细菌都具有杀菌作用。
三类为速效抑菌类，如四环素类，氯霉素类与大环内酯类（红霉素，罗红霉素，克拉霉素，阿齐霉素，林可霉素，克林霉素）
四类为慢性抑制菌药，如磺胺等
第一类与第二类联合使用产生增强作用，青霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎，青霉素破坏细胞壁的完整性，有利于氨基糖苷类抗生素进入细胞发挥作用。
第一类与第三类联合使用则出现疗效的拮抗作用。
如青霉素类与四环素类合用，由于第三类药抑制蛋白质合成，迅速使细菌处于静止期，使繁殖期杀菌剂作用减弱
第二类与第三类合用可获得增强或相加作用。
第四类磺胺药与青霉素合用，在治疗流行性脑膜炎时可提高疗效。
合理使用抗菌素
二 、 根 据 抗 菌 药 物 的 药 动 学 与 药 效 学 (PK ／ PD) 制订合理的给药方案
二.感染性疾病发热和非感染性疾病发热的鉴别
发热的诊断与鉴别诊断
慢性咳嗽、咯痰-原因
•急性发热
1.急性感染性发热：血常规示白细胞总数超过10.0*109/L或 低于4.0*109/L 白细胞不高/淋巴增高（无感染灶），C反应蛋白阴性— ——病毒！ 白细胞增高/中性粒增高/核左移，C反应蛋白阳性 －— —可能是细菌！ －部位/病原体？ －原发性菌血症？ 2.急性非感染性发热：常为全身多器官脏器受累，或有提示 诊断的特征性临床表现，或有明确的基础病史。
• 抗菌药物的 PK ／ PD 综合参数是反映抗菌药物、致病菌和人体 三者之间关系的确切参数。
• 根据不同种类抗菌药物的抗菌作用与时间或血药浓度的相关 性的PK／PD参数，把抗菌药物分为3类:
时间依赖性抗菌药物、 浓度依赖性抗菌药物、 时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长的抗菌药物。
22
药物的选择和依据
我国抗菌药物使用现状
• 任何一种抗生素的滥用都会造成肠道菌群紊乱 • 如大肠杆菌，1988年对某种氟喹诺酮药物100%敏 感；1991年降为75%；1994年降为60%；1997年为 49%。 • 能引起耳聋的抗生素有60多种。我国7岁以下儿童 因不合理使用抗菌素造成的耳聋数量多达30万， 点聋哑儿童总数的30%到40%。 • 人类发明一种抗生素需要10年，而如果滥用抗生 素，病菌对一种抗生素产生耐药性只需两年，这 样下去将最终导致无药可医。
抗生素类药物的分类ppt课件
N
O
C H C O O H N C H 3
1 % max 50 g /ml E1cm (nm)
氯唑青霉素
双氯青霉素 苯唑青霉素
341
342 339
0.682
0.653 1.328
返回
2、 IR法
V ~ 1740 cm C O 1815
1 β-内酰胺环
1 酰胺 返回 V ~ 1690 cm C O 1710
抗生素药物的紫外分光光度法鉴定 1直接用供试品 2用供试品的水解产物
头孢氨苄 λmax = 262nm H 苯唑青霉素 苯唑青霉烯 A 339 nm 2+
Cu
S C H 3 C O N H N O C H 3O N C H 3 C O O N a
△ Cu2+ pH3.8
S H N C C H 3 C H H C C H 3 C H C O O H
RCO HN O
S
6 7 5 1 2 3
CH3 CH3 COOH
N
4
母核（6-氨基青霉烷酸）
青霉素类
返回
RCO NH O
S
1 7 6 2 3 4
N
5
CH2R1
COOH
母核（7-氨基头孢菌烷酸）?
头孢菌素类
返回
H N C H O 2 C O
S N
C H 3
C H 3 C O O H
（青霉素G、苄青霉素）返回
（二）呈色反应
1. 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
内酰胺类 羟 肟 酸
H HCl ； NaOH 2NOH HCl 调弱酸性； FeCl 3
羟 肟 酸铁（红色
大环内酯类抗生素
（四）抗菌机理相似
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） —— 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和 起始阶段：抑制 亚基始动复合物和70S亚基始 亚基始动复合物和 亚基始 动复合物的形成； 动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的 10蛋白结合，致A位歪曲， 延伸阶段： 亚基的P 位歪曲， 亚基的 蛋白结合， 位歪曲 mRNA错译，阻止移位； 错译，阻止移位； 错译 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 终止阶段：阻止终止密码子与 位结合 阻止70S 位结合； 亚基的解离。 亚基的解离。
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2. 抗菌机理
与50S亚基结合 亚基结合 抑制肽酰基转移酶
（-） ）
转肽作用 mRNA位移 位移
（-） ）
蛋白合成
（三）耐药性
特点： 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 ）细菌对红霉素易产生耐药性， （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： ）本类药物存在不完全交叉耐药性： ①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； 酯类仍敏感； ②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏感； 仍敏感； ③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药； 也耐药；
第二代大环内酯类
克拉霉素（ 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） ） 罗红霉素（ ） 阿奇霉素（ 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin） ） 罗他霉素（ ） 特点：（与第 类相比） 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） ：（ 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少
大环内酯类抗生素
3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见
二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用
阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；
2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选
小
2、氨基糖苷类抗菌谱
3 、氨基糖苷类抗菌机理
2. 肾毒性
表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、
万古霉素、多粘菌素等；
3. 肌毒性：氨基糖苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，
原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+
竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致 防治： 避免与肌松药合用；
2+结合
变黄
发育不全
畸形、龋齿
发育障碍
禁用于
妊娠４月以上的妇女
8岁以内的儿童
4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝 脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕 妇
5. 过敏反应
药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎
6. 维生素缺乏
制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、 出血
过敏的患者；
2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、
白喉带菌者——首选
3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗
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（五）不良反应 1. 直接刺激反应： 口服——胃肠道反应 主要不良反应 静滴——血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎
水溶性抗菌药物
抗菌药物分为水溶性（β内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多粘菌素）和脂溶性（喹诺酮类、大环内酯类、利奈唑胺、甲硝唑、林可霉素等），重症患者常给予大量液体进行复苏，间质中的液体量显著增加，因此水溶性抗菌药物的Ｖd往往增加，例如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类以及恶唑烷酮类的Vd可增加一倍；相反，脂溶性抗菌药物的Ｖd增加并不明显。
重症感染患者常发生低蛋白血症（血浆白蛋白浓度＜25g/L），白蛋白浓度的降低可增加游离型抗菌药物的浓度，不仅影响抗菌药物的清除，同时改变其分布，从而对抗菌药物的ＰＫ参数产生影响。
低蛋白血症时，高蛋白结合率抗生素清除增加显著。
低蛋白血症时，血浆中未与蛋白结合的游离型药物增多，容易被机体清除。
抗生素蛋白结合率越高，低蛋白血症对该药物药代动力学参数的影响就越大。
如达托霉素的蛋白结合率高达92%，重症患者低蛋白血症时游离型的达托霉素浓度明显增高。
因此，低蛋白血症时高蛋白结合率抗生素需要增加给药剂量。
碳青霉烯类（除厄他培南）、利奈唑胺、万古霉素属于低蛋白结合率药物，不受或受低蛋白血症的影响小。
对中、高度蛋白结合率抗菌药物（如头孢曲松、达托霉素、替加环素等）而言，低蛋白血症可使Vd增加一倍。
疾病严重程度往往与Ｖd的增加呈正比，因此，在初始治疗时，如果按常规剂量给药，可能降低抗菌药物在重症患者中的暴露剂量。
另一方面，由于所有抗菌药物均有因Ｖｄ增加而药物浓度达标时间延迟的可能，因此随着感染控制，Ｖｄ逐渐恢复正常，对于需要延长抗菌药物疗程的患者同样需要不断调整药物剂量。
对于高心排量患者，由于药物清除率增加，血浆浓度下降，因此需要增加给药剂量；对于液体分布显著改变的患者，如第三间隙液体明显增加、低蛋白血症等，药物Ｖd 明显增加，从而需要增加给药剂量；对于肾功能或肝功能障碍患者，可能存在药物清除率下降，Ｖd增加，此时血浆浓度受二者共同作用的影响，可能需要增加或降低给药剂量。
另外，对于存在肾脏功能亢进和高肾脏清除率患者，药物清除率增加可使药物血浆浓度下降，需要增加给药剂量。
氨基糖苷类抗生素配伍禁忌
氨基糖苷类抗生素配伍禁忌药物学上将具有两个或两个以上的氨基糖分子并有配糖链相互连接的一类抗生素，统称为氨基糖苷类抗生素。
这类药物是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。
由于它们在化学结构上颇为相似，都具有氨基糖甙结构，所以它们的药物作用、用途及不良反应等方面有多种共同之处。
目前，临床上常用的氨基糖苷类抗生素有：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。
在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。
因此，使用时应予以高度注意。
1.强利尿药氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋喃苯酸、利尿酸等)联用能加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。
2.红霉素红霉素在长期大量及静脉快速滴注给药时也可发生耳毒性作用。
因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。
合用需慎重。
3.头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ、洁霉素、二性霉素B、右旋糖酐等氨基糖苷类抗生素与上述药物联用可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。
4.乙醚、地西泮、肌松剂氨基糖苷类抗生素与这些药物合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。
所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。
5.碱性药氨基糖苷类抗生素与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。
6.一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。
胃复安不能与解痉药合用胃复安又名灭吐灵，有促进胃蠕动、加快胃内容物排空、改善胃功能及止吐等作用，用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐、腹胀、嗳气、胆汁反流等症状。
常用抗菌药物及临床应用中存在问题PPT课件
硝基咪唑类 甲硝唑 替硝唑 奥硝唑
四环素类 多西环素 咪诺环素
二代 对革兰阴性菌效力较强 毒性降低 氧氟沙星 环丙沙星 培氟沙星
三代 增加对抗革兰阳性菌活性 毒性减小 左氧氟沙星 司帕沙星 氟罗沙星
四代 增强对抗革兰阳性菌活性 增加对厌氧菌的抗菌活性 莫西沙星 加替沙星 曲伐沙星 吉米沙星
19
大环内酯类抗菌特点
抗菌谱相对较窄 高
G+菌和G_球菌厌氧球菌 耐药率
13
碳青霉烯类抗菌特点
抗菌谱广
对大多数细菌有强大作用
对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌作用稍 弱
对窄嗜假单胞菌无 效
菌无效
对支原体衣原体和军团
对大多数β内酰胺酶稳定
金属酶可将其灭活
过敏现象极少
不需作皮试
给药途径 易产生二重感染
静脉给药 部分品种有中枢毒 14
碳青霉烯类常用药物
亚安培南/西司他丁 美罗配南
G_菌: 氨基糖苷类、及多粘菌素 广谱抗菌药: 二 、三、四代头孢类、 广谱青霉素
类、氟喹诺酮类、 磺胺类
4
四按作用原理分类
抑制细菌细胞壁合成:β-内酰胺类、万古霉
素、磷霉素、杆菌 肽等
抑制蛋白质合成: 大环内酯类、 氨基糖苷
类、林可霉素类、氯霉素
抑制核酸代谢类：利福平、喹诺酮类
抗代谢:磺胺类、甲氧苄啶
分2~3次静脉给
静脉给药宜用生理盐水溶解
并尽快使用
大部分药物经肾排泄 性
有一定肾毒
10
头孢菌素常用药物(注射剂)
第一代 头孢唑啉 头孢拉啶 第二代 头孢替安 头孢呋辛 第三代 氨噻肟类(+舒巴坦)
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17
克拉霉素（Clarithromycin）
对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。6位羟基甲基化
以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的
稳定性。克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。而且在体内
的代谢产物14-（R）羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。
对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。
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19
阿奇霉素：唯一十五环内酯。
结构和化学性质：在大环内酯的9α位上杂入一个甲氨基。
1、阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相 比，对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；碱性更强。 2、对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高， 体内半衰期比较长。
阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质， 吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可 比细胞外浓度高300倍。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存 在，主要代谢产物是二甲基化可编衍辑生ppt物，失去抗菌活性。 20
• 1、属于快速抑菌剂及生长期抑菌剂，但在高浓度 下对非常敏感的细菌也有杀菌作用。
• 2、抗菌谱： ①G+菌：金葡、肺炎链球菌、白喉杆菌等 ②部分G-菌：脑膜炎球菌、流感、百日咳杆菌、 变形杆菌 ③厌氧球菌 ④非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原 体、弓形虫、立克次体、某些螺旋体及非典型分 枝杆菌。 ⑤对耐β-内酰胺类及氨基糖苷类药物的细菌也有 较好的作用。
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6
三、 作用机制
大 环 内 酯 类 抗 生 素 作 用 于 敏 感 细 菌 的 50S 核 糖 体亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细 菌的蛋白质合成。
耐药性：完全交叉耐药性，由于大环内酯类抗 生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系 较为密切。
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7
四、抗菌作用
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9
5.其它：
耳毒性：可引起耳鸣、听力减退或暂时性耳 聋等。多发生于大剂量（》4g/日）、长疗 程（7-15日）、静脉给药、老年肝肾功能 不全者或与耳毒性药物合用者。
心脏毒性：偶见心律失常
偶见肠道菌群失调、伪膜性肠炎、
口腔或阴道念珠菌感染
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10
六、典型药物
红霉素及其衍生物
红霉素是在1952年由红色链丝菌产生的抗 生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为 抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5， 而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常 所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分 被视为杂质。
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2
• 14元环大环内酯：红霉素及半合成衍 生物（克拉霉素、罗红霉素）
• 15元环大环内酯：阿奇霉素
• 16元环大环内酯：麦迪霉素、麦白霉 素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋 霉素等
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3
罗红霉素，半合成14元环
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4
阿奇霉素：15元环
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5
二、 理化性质
1、此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物， 易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化 学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、 遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。 2、在碱性环境中抗菌活性增强，治疗尿路感染时 常碱化尿液。 3、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产 生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产 工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同， 影响产品的质量。
可编辑pptBiblioteka 8五、不良反应严重的很少见
• 1.消化道反应：常见，如恶心、呕吐、腹胀、 腹痛及腹泻等。其原因可能与其化学结构中 的双甲基氨诱发释放胃肠蠕动素有关。
• 2.血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐较易发生。 • 3.肝损害：酯化物琥乙红霉素和依托红霉素
较易发生，可能与这些酯化物吸收较好，对 肝细胞穿透力较强所致，如胆汁淤积性黄疸、 转氨酶升高及肝肿大等，停药数日后一般可 消失。肝功能不良者禁用红霉素。 • 4.过敏反应：少数患者可出现药热、荨麻疹 等
抗生素的分类
β-内酰胺抗生素 大环内酯类抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类与氯霉素类抗生素 其它类（万古霉素和去甲万古霉素、林可 霉素类）
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1
第二节 大环内酯类抗生素
一、其基本结构是由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个 脱氧糖所组成的一类抗生素。
碱性
内酯
其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元 大环，也因此而得名。
体内活性比红霉素强2~4倍，毒性低2~12倍，用量较红霉素
小。
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18
氟红霉素(Flurithromycin)
氟红霉素(Flurithromycin)是根据电子等排原理，在红 霉素的8位引入F原子，其特点是可抑制分子内的分解反 应，阻断形成脱水红霉素半缩酮的脱水过程，因而对酸稳 定，半衰期为8h，对肝脏没有毒性。
CH3
CH3
O
OH
CH3
依托红霉素 R=CO2CH2CH3.C12H25SO3H
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15
注意事项
1、红霉素片多用肠溶片，其目的是避免被胃 酸破坏而影响疗效。
2、孕妇及哺乳期妇女应用红霉素应权衡利弊， 因其可进入胎儿体内及通过乳汁排泄。
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罗红霉素Roxithromycin
对酸稳定，口服给药
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12
红霉素 的性质：
结构中存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸 性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。 最后其C-11羟基与C-10 上的氢消去一分子水，同时水解可编成辑红pp霉t 胺和克拉定糖。这种降解反应1使3 红霉素失去抗菌活性 。
红霉素常用药物：
红霉素乳糖醛酸盐
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红霉素 衍生物： 早期结构改造，前药原理。
O
红霉素碳酸乙酯
H3C
CH3
HO
OH
H3C
OH CH3 CH3
H3C RO
N CH3
O CH3
O
O O CH3 O OCH3
R=COOCH2CH3 红霉素硬脂酸酯
R=CO(CH2)16CH3 琥乙红霉素
R=CO(CH2)2OCOCH2CH3
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红霉素
红霉素结构：
①由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。
②红霉内酯环为14原子的大环，无双键；③偶数碳原子上共 有六个甲基；④ 9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12 共有四个羟基；⑤内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连， C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。