化学制药工艺学重点补充

2、不对称合成法制备手性药物的方法：手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法。1、手性：是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。看起来相似，但不完全相同的化合物称为手性化合物。2、手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。

3、氧化开环：指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸。5、新药的研究方法：(1)通过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标化合物，有选出最佳有效化合物；(2)对被认为有开发前景的有效化合物，进行深入的药理学（药效学、毒理、药代学）和药剂学（化学稳定性和剂型、生物利用度等）研究。注重产品质量、稳定性、药效，讲速度不讲究经济效益。(3)当IND在临床显示出优异特性和优良性质后，加紧工业大规模生产研究，确定药物工艺生产路线。6、药物合成工艺路线的选择：(1)通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。(2)当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。(3)在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。7、药物选择或设计拆分剂的原则：（1)在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对应异构体盐形成紧密刚性结构。（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，因为低分子量的拆分剂的生产效率高。8、为什么要经过中试放大阶段：药物工艺研究的目的，最终是要实现工业化生产。如果我们直接将玻璃仪器条件下获得的最佳工艺条件原封不动的搬到工业生产中去，很可能会出现许多料想不到的结果：如质量不合格，收率低，甚至可能什么东西都不出。因此，当我们药物工艺实验的实验室阶段完成以后，也就是合成工艺路线及基本条件确定后，有必要通过一个中间试验阶段即中试来解决小试存在的缺陷。9、中试放大的目的：①验证、复审和完善实验室工艺所确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供设计数据、及物料消耗等。即进一步研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，解决小试所不能解决或未发现的问题。为大生产做好准备，因为化学反应本质不会因小试、中试、大生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件则随试验规模和设备等外部条件的不同而又可能改变。②为临床试验和其它深入的药理研究提供一定数量的药品。10、中试—小型生产模拟试验：①是从小试验过渡到工业生产必不可少的重要环节；②是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原理与生产设备相同）：基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)的过渡；③确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质量标准的产品/中间体。11、进行中试的条件：①产品的合成路线已确定；②小试的工艺考察已完成：各步反应的工艺过程及工艺参数已确定(如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等)；③对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、残溶）；④小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；⑤必要的材质腐蚀性试验已经完成；⑥已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。12、中试要实现的目标：①通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)(含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。②证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；③产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；④安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；⑤提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。13、指导原则对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务：（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否

成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。17、制定生产工艺规程的原始资料和包含的内容：①本产品的有关介绍（名称、结构式、作用及用途、包装与储存等）以及本产品的质量标准。②化学反应过程本产品是用什么原料经过哪些反应制得（包括副反应）以及反应原理，还要包括反应终点的控制方法和快速检验方法。③生产工艺流程以生产工艺过程中的化学反应为中心，以图解形式描述工艺过程。如冷却、加热、过滤、蒸馏、提取、分离精制等物理化学过程进行描述。④原辅料及中间体的质量标准按名称列出分子式和规格、数量等；⑤工艺过程包括原料的规格、分子配比、用量、操作过程、反应条件、终点控制、异常现象处理、后处理的方法及收率等。⑥设备一览表主要设备（必要时包括动力、冷冻、供汽等），生产设备流程图。说明——设备一览表应列举本产品全部设备(包括名称、数量、材质、容积、性能、所附电机功率及使用岗位)；⑦设备流程和设备检修：生产设备流程图是用设备示意图形式表示在生产过程中各设备的衔接关系。⑧操作工时与生产周期：操作工时记述了各步反应中各工序的操作时间(包括生产时间和辅助操作时间)由此计算出各步反应的生产周期和生产总周期。⑨“三废”防治及综合利用措施。⑩技术安全与防火措施主要包括：与安全生产有关的所有物料的性质、压力及温度要求、毒性、使用注意事项、安全防护措施及车间的安全防火规定。(11)生产技术经济指标主要包括：生产能力、分步收率及总收率及计算方法、劳动生产率、原料及中间体的消耗定额、成本(原辅料成本、车间成本、工厂成本)。(12)主要设备的使用和安全注意事项如离心机加料方式；(13)原料、中间体、成品检验方法如活性炭的化验方法；(14)附录（有关常数及计算公式等）。18、化学制药厂污染的特点和现状：①数量少、组分多、变动性大；②间歇排放；③pH值不稳定；④化学需氧量(COD)高。19、控制污染的基本概念：①水质指标：表征废水水质的指标很多，比较重要的有pH值、悬浮物(SS)、生化需氧量(BOD)、化学需氧量(COD)等指标。②清污分流：清污分流是指将清水(如间接冷却用水、雨水和生活用水等)与废水(如制药生产过程中排出的各种废水)分别用各自不同的管路或渠道输送、排放或贮留，以利于清水的循环套用和废水的处理；除清污分流外，还应将某些特殊废水与一般废水分开，以利于特殊废水的单独处理和一般废水的常规处理。③生物膜法：:是依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一种好氧生物处理法；根据处理方式与装置的不同，可分为生物滤池法、生物转盘法和流化床生物膜法等。

20、各类制药废水的处理：①含悬浮物或胶体的废水：废水中所含的悬浮物一般可通过沉淀、过滤或气浮等方法除去。气浮法的原理是利用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的悬浮物，使其密度小于水而上浮到水面，从而实现固液分离。②酸碱性废水：对于浓度较高的酸性或碱性废水应尽量考虑回收和综合利用，回收后的剩余废水或浓度较低、不易回收的酸性或碱性废水必须中和至中性。③含无机物废水：制药废水中所含的无机物通常为卤化物、氰化物、硫酸盐以及重金属离子等，常用的处理方法有稀释法、浓缩结晶法和各种化学处理法。对于不含毒物又不易回收利用的无机盐废水可用稀释法处理。④含有机物废水：常用的回收和综合利用方法有蒸馏、萃取和化学处理等。回收后符合排放标准的废水，可直接排入下水道。对于低浓度、不易被氧化分解的有机废水，这些废水可用沉淀、萃取、吸附等物理、化学或物理化学方法进行处理。对于浓度高、热值高、可用焚烧法进行处理。21、反应条件及影响因素：温度：氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。注意：（1）反应罐夹层必须有冰盐水冷却；（2）反应开始时必须开启安全阀；（3）当反应温度超过100℃，需立即停止搅拌；（4）氧化罐最高装料量不得超过其容量的60％，上述措施，主要是防治溢料。22、16α－17α－环氧黄体酮的制备：1.工艺原理：(1)环氧化反应：在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－不饱和酮的共轭体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键它不受碱性双氧水的作用。(2)Oppenauer (奥彭奈