PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识
2019NCCN丨跟随指南更新，多角度看PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的地位变化
2019NCCN丨跟随指南更新，多角度看PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的地位变化编者按：当地时间3月21-23日，2019 NCCN年会在美国佛罗里达州奥兰多市顺利举行。
来自俄亥俄州立大学综合癌症中心-詹姆斯癌症医院的David M. O'Malley博士介绍了卵巢癌治疗新进展，PARP 抑制剂近年来在卵巢癌的一次次突破引起专家热议。
此前不久，2019年第一版的NCCN卵巢癌诊疗指南已经发布，我们邀请了重庆大学附属肿瘤医院周琦教授，从近年来NCCN指南更新，多角度分析PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中地位变化。
一．预测疗效的生物标志物：从BRCA基因突变到铂敏感PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂能够阻断DNA酶，使癌细胞内的DNA难以修复，从而导致细胞死亡。
2011年NCCN指南（V2.）中即开始关注到奥拉帕利的潜力，并建议患者可通过临床试验接受PARP抑制剂治疗。
随着PARP抑制剂作用机制的深入研究，以及相关临床试验数据的公布，2014年12月全球迎来了首款获FDA批准上市的PARP抑制剂——奥拉帕利(Olaparib)。
研究表明奥拉帕利证明了其抗肿瘤的“合成致死”（synthetic lethality）效应。
PARP和BRCA是分别介导单链断裂（SSB）、双链断裂（DSB）的重要分子，PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌的优势作用也写入了2015年的NCCN指南（V1.），推荐奥拉帕利用于≥3线化疗的携带BRCA突变的卵巢癌患者的单药治疗（非维持治疗）。
BRCA突变优势人群仅是冰山一角，PARP抑制剂的疗效仅限于BRCA突变患者应用，但研究者并未停止寻找能更准确预测PARP抑制剂疗效的生物标志物。
基于Study19和SOLO2等的研究，2017年FDA和NCCN指南（V3.）认为奥拉帕利对铂敏感患者疗效显著，而无需考虑BRCA突变状态。
同时NOVA和ARIEL3两项大型临床研究也证明其它PARP抑制剂的获益人群并不只是携带BRCA突变或者HRD（同源重组缺陷）患者，而铂敏感状态可能是更广泛的疗效预测因子。
最新：铂敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识2023
最新：粕敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识2023卵巢癌发病率居女性生殖道恶性肿瘤第3位，而病死率则高居首位。
新诊断卵巢上皮性癌的标准治疗方式包括规范化手术、粕类药物为基础的联合化疗及有指征的维持治疗。
基于此，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组、中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会组织专家讨论并制定《粕敏感复发性卵巢癌治疗中国专家共识（2023年版）》，旨在进一步规范和指导PSR卵巢癌的治疗与全程化管理，以期尽可能地延长PSR卵巢癌患者的PFI,提高生存质量，改善预后。
20多年来，伴随手术水平的提高以及以紫杉醇/卡粕为基础的化疗和维持治疗的规范化应用，卵巢癌患者的预后得以明显改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%;超过70%的晚期患者在完成标准的初始治疗后仍会出现疾病的复发。
初期手术联合以铀类为基础的化疗达到临床缓解，在停粕化疗后6个月以上的复发性卵巢癌称为粕敏感复发性PSR卵巢癌。
绝大部分卵巢癌患者会经历反复复发或疾病进展，随着无粕间期（PFI）不断缩短，最终演进为粕耐药复发，临床治疗非常棘手。
本共识推荐级别及其代表意义见表1。
表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义-基于T级别临床研究证据.专家意见高度•致2A类基广高级别证据,专家意见基本•致;或基J：低级别临床研究证据,专家意见高度•致2B类基「•低级别临床研究证据,专家意见基本•致3类不论基「•何种级别临床证据,专家意见明显分歧一、定义根据复发时间与末次使用含钳化疗的时间间隔即PFL将复发性卵巢癌分为粕敏感性和钳耐药性。
PFI被广泛用于预测患者对后续化疗药物的反应、患者的生存预后及临床研究入组的筛选标准等。
实际上，PFI可能更多地反映卵巢癌的肿瘤生物学行为，用以预测肿瘤的临床特征和对化疗的反应,并非作为判断粕敏感的惟一特定指标。
PFI特指适宜于首次及2次复发人群。
而2次以上复发者，PFI是否仍可作为可靠的化疗疗效预测因子，尚缺乏足够的证据。
PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读
PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读PARP抑制剂常见血液学不良反应的预防和管理1尽管PARP 抑制剂作为靶向药物，毒性作用较低，但不是完全无毒副作用。
大部分3~4级不良反应为血液学不良反应，而且是调整药物剂量、中断和停止用药最主要的因素。
所有PARP 抑制剂在使用过程中均会发生血液学不良反应，所以使用PARP 抑制剂的患者均需每个月检查血常规，并在开始用药后的第一个月内每周检查血常规，以监测、预防与管理贫血、血小板减少与中性粒细胞减少等血液学不良反应。
贫血是最常见的血液学不良反应，总发生率为30%~50%，3~4级发生率为19%~25%。
推荐临床医生根据血红蛋白水平决定处理方法：当血红蛋白水平降至80~100 g/ L时，可以在监测血常规情况下继续使用 PARP 抑制剂，当血红蛋白水平低于80 g/L时，需要暂停使用PARP抑制剂，必要时采用红细胞输注治疗，待水平高于90 g/L 时开始减量使用PARP抑制剂，并每周监测血红蛋白直至水平稳定。
如果停药28天内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平或减至最低剂量仍再次降至80 g/L 以下，需立即停止用药，并进行骨髓检测，以排除血液疾病。
血小板减少也较为常见，总体发生率为14%~61%，3~4级发生率为1%~34%，需要根据血小板的计数来决定处理的方法，血小板计数小于100×109/L时暂停使用PARP 抑制剂，待计数恢复至100×109/L及以上时，根据血小板计数的最低一次数据决定恢复使用PARP 抑制剂的剂量，必要时需给予促血小板生成素等治疗。
如果停药28天内，血小板的计数仍未恢复至可用药水平或减至最低剂量仍发生血小板数量下降，则应停止用药，并进行骨髓检测，以排除血液疾病。
血液学不良反应还包括中性粒细胞减少，总体发生率为18%~30%，其中4%~20%为3~4级不良反应，临床需根据中性粒细胞计数减少程度来制定处理方法。
最新：卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南第四版主要内容
最新：卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南第四版主要内容卵巢恶性肿瘤为妇科恶性肿瘤发病的第3位，尚未找到有效的早期筛查方法，治疗后复发率高。
近年来，聚腺昔二磷酸-核酸聚合酶(PARP )抑制剂治疗上皮性卵巢癌取得显著进展。
1、筛查、遗传倾向与干预大部分卵巢癌是散发性的，遗传性卵巢癌约占所有卵巢癌患者的15%β遗传性卵巢癌患者平均发病年龄较散发性卵巢癌患者早，多携带BRCA基因(breast cancer susceptibility gene )的突变，罹患其他恶性肿瘤的风险增加。
病理类型主要为浆液性乳头状囊腺癌，预后较好。
流行病学资料显示，无胚系BRCA基因突变的女性一生中患卵巢癌的几率为1% ~ 2% ,而有BRCAl突变的女性一生的患病风险为21% ~ 51% , 有BRCA2突变的女性一生的患病风险为11%〜17%。
因此，有必要对高危人群进行BRCA基因的检测。
高危人群包括：近亲有人患乳腺癌、卵巢癌或其他相关癌症；或绝经前患乳腺癌；或同时患多个相关的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌；或家族中有男性乳腺癌；或有德系犹太人血统等。
与卵巢癌相关的遗传性肿瘤综合征主要有：遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer syndrome , HBOC )、林奇综合征（Lynch Syndrome , LS ）、黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers Syndrome , PJS ）等。
这些综合征的共同特点为：常染色体显性遗传，平均发病年龄较散发性患者早，对侧卵巢发病风险高，患多种原发肿瘤的风险增加，可表现为一人罹患多种原发肿瘤，和（或）家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。
1.1筛查由于目前没有有效的筛查手段,也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。
但应重视一些卵巢癌相关的临床症状，如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感，或尿频尿急，特别是这些症状新发，或经常出现，应及时进一步检查。
PARP家族及临床使用的PARP抑制剂
PARP家族及临床使用的PARP抑制剂PARP家族，也称为聚合酶α(ADP核糖聚合酶α，Poly (ADP-ribose) Polymeraseα)，是一类参与DNA修复过程的酶。
PARP家族酶通过将ADP核糖聚合酶这一底物转化为合并的聚(ADP-核糖)（PAR）链，以修复DNA链断。
PARP家族包括了PARP1、PARP2、PARP3等成员，每一种成员在DNA修复中都起着不同的作用。
PARP抑制剂是一类抑制PARP家族酶活性的药物，它们通过与PARP结合，阻碍其在DNA修复过程中的作用。
PARP抑制剂的出现为治疗DNA修复缺陷性肿瘤提供了新的选择。
在正常细胞中，当DNA损伤发生时，细胞会通过PARP家族酶修复DNA，并维持基因组的稳定。
然而，在一些肿瘤细胞中，PARP家族酶会变得过度活跃，导致过度修复损伤的DNA，从而增强肿瘤细胞的存活能力。
因此，PARP抑制剂可以针对这些肿瘤细胞中增强的PARP活性进行靶向治疗。
临床上，PARP抑制剂已经被应用于治疗DNA修复缺陷性肿瘤，如BRCA1和BRCA2基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等。
这些药物可以通过抑制肿瘤细胞中的PARP家族酶活性，诱导DNA修复缺陷的肿瘤细胞发生细胞死亡。
目前，已经有几种PARP抑制剂被批准用于治疗DNA修复缺陷性肿瘤，其中包括Olaparib、Rucaparib和Niraparib等。
Olaparib是第一种被FDA批准用于治疗BRCA突变相关的卵巢癌的PARP抑制剂。
它在治疗卵巢癌方面取得了显著的突破。
Olaparib通过抑制PARP活性，阻碍了DNA损伤的修复过程，使得肿瘤细胞不能正常修复DNA，最终导致细胞死亡。
研究表明，Olaparib可以显著延长无进展生存期，并提高肿瘤患者的生存率。
Rucaparib是另一种PARP抑制剂，也被FDA批准用于治疗卵巢癌。
Rucaparib对BRCA突变相关的卵巢癌和乳腺癌具有抗肿瘤活性，并且具有较好的耐受性。
2024卵巢癌NCCN指南
2024卵巢癌NCCN指南2024年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了针对卵巢癌的临床实践指南。
这个指南是由专家组根据最新的研究和临床经验共同制定的，旨在为医生提供卵巢癌患者的诊断、治疗和随访建议。
以下是该指南的主要内容。
诊断：卵巢癌的诊断主要依靠盆腔检查、腹部和盆腔超声和其他成像检查（如CT扫描和MRI），以及血液和生物标志物检测（如CA125测定）。
治疗：1.手术：对于早期卵巢癌，手术通常是首选治疗方法。
手术的目标是完全切除卵巢肿瘤。
手术包括卵巢和输卵管切除，以及盆腔淋巴结清扫。
病理检查术后确定病变的分期和分级。
2.化疗：手术后需要进行化疗，以消灭可能存在的微小残留肿瘤。
化疗方案通常包括多种药物的联合应用，如紫杉醇和顺铂。
化疗的具体方案根据患者的病情和个体化的因素来确定。
3.放疗：对于部分患者，放疗也是治疗的一部分。
放疗主要用于治疗晚期卵巢癌和复发的卵巢癌。
放疗可以通过外照射或内照射的形式进行。
4.靶向治疗：近年来，靶向治疗在卵巢癌的治疗中也取得了一定的进展。
PARP抑制剂（如奥拉帕尼布和里帕希帕胺）可以用于BRCA突变的患者。
随访：卵巢癌的随访主要包括病史采集、体格检查和成像检查（如超声和CT扫描）。
随访的频率根据患者的病情和治疗反应来确定。
这份指南还强调了多学科团队的重要性，包括外科医生、肿瘤学家、放射科医生、病理学家和专科护士等，以便提供最佳的治疗和支持。
总结：这份2024年NCCN卵巢癌指南为医生提供了一系列在诊断、治疗和随访中的建议。
它强调了手术切除和化疗作为主要治疗手段，并介绍了放疗和靶向治疗的适应症。
随访的重要性也被强调，并建议建立多学科团队以提供全方位的治疗和支持。
这个指南为医生和患者提供了一个理论基础，以指导他们在卵巢癌的治疗过程中做出最佳的决策。
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌前沿资讯
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌前沿资讯2020，这个魔幻的年份，终于进入了尾声，每个走在康复路上的觅友似乎都在这个纠结的年份里经历了太多。
新年里突出冒出的疫情，打乱了我们所有人的生活，从惊诧到一丝丝恐惧，再到关系到性命的诊疗和复查被一次次打乱。
2020似乎像一根钢丝线，让每个卵巢癌患者“如履薄冰”。
经历了这番考验，我们似乎正在看到疫情胜利的曙光，康复之路的一切坎坷似乎就快过去。
你看，冬至一过，阳光也在慢慢从南回归线回来，在这岁末年初的日子，就请跟随小觅蜂，一起探一探希望，看一看，在这个2020的尾声，还有多少“声音”值得被我们知道。
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌治疗在过去几年有了很大发展，特别是几种PARP抑制剂的出现，患者不仅有了更多治疗选择，重要的是，他们能够在新药的加持下更好的融入生活。
大家都知道靶向药的好处，可是不同的PARP抑制剂还是各自有些潜在的缺点。
首先是患者的遗传特征，也就是BRCA致病基因或HRD的存在，一定程度上决定了PARP抑制剂的效果好坏。
另外就是安全性上，不同药物的表现也不太一样。
卢卡帕利（Rucaparib）对肝肾功能有一定的损伤；尼拉帕尼的血液毒性最强，很容易引发血小板减少、贫血等问题。
图片来源：摄图网想办法在不增加毒性的基础上塑造抗癌效力更强的PARP抑制剂，成为新型抗肿瘤药物的使命。
随着初步数据的披露，人们确实找到了这样一个药物，那就是——Pamiparib。
今年，相关药企在《肿瘤》期刊上披露这个药物的初步研究数据，数据令小觅蜂吃惊不已。
首先是针对肿瘤细胞系的研究显示，使用Pamiparib处理一周的肿瘤细胞系，存在HRD或BRCA突变肿瘤细胞的生长被明显抑制了。
↑ 代表IC50的柱子越低，意味着药物抑制肿瘤增殖的效果越好，图中红圈代表着三种存在HRD或BRCA突变的卵巢癌细胞，可见Pamiparib对具有特征性遗传的卵巢癌具有明显的治疗作用另一个在乳腺癌动物模型上疗效更加明显，该实验显示，Pamiparib的治疗效果是经典的PARP抑制剂奥拉帕利的16倍！↑ 动物在体研究显示，和空白对照（蓝色）相比，两种PARP抑制剂均能使肿瘤负荷显著降低，其中Pamiparib 3.1mg/kg组（绿色）的效果最好，比奥拉帕利 50mg/kg组（黑色）的效果更好、药效更加持久更加可贵的是，Pamiparib似乎对脑部肿瘤“情有独钟”。
PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的血液学毒性概述
肪餐食同服并不会影响其药代动力学。鲁卡帕 利［13］的中位Tmax为1.9 h，中位绝对生物利用度 36%；与高脂肪餐食同服，Cmax增加20%，AUC 增加38%，Tmax延迟2.5 h。 2.2 分布 奥拉帕利［11］体外蛋白结合率接近82%，
2 药代动力学特性 三种PARPi具有各自的吸收、分布、代谢和 排泄特征。临床前研究还对相应PARPi在血液和
Hematological toxicities of maintenance PARP inhibitors for patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer FENG Zheng, WU Xiaohua (Department of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: WU Xiaohua E-mail: wu.xh@ ［Abstract］ Ovarian cancer is one of the major health- and life-threatening diseases among females. In recent years, poly (ADPribose) polymerase inhibitors (PARPi), as novel molecular-targeted therapy agents that bring benefits to ovarian cancer patients, have been recommended as maintenance therapy for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer patients and postoperative maintenance therapy by several clinical guidelines. However, the safety issues, especially the hematological toxicities of the drugs, should be carefully regarded. This review compared the pharmacological characteristics and hematological toxicities of three different PARPi, so as to provide more information of the clinical application for the recurrent ovarian cancer patients. ［Key words］ Platinum-sensitive recurrence; Ovarian cancer; Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors; Hematological toxicity