欧洲肝病学会慢性乙型肝炎临床管理指南 中文版- 2012年

EASL临床实践指南：慢性乙型肝炎病毒感染的管理前言对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其所致疾病可能的治疗一直在不断进展中，自上一个2008制定并于2009年早期发表的EASL临床实践指南（CPGs）以来[1]，已获得更多新的资料。

本稿旨在更新优化慢性HBV感染管理的建议。

CPGs不充分介绍预防包括疫苗接种。

另外，尽管认识越来越深入，但不确定的领域仍然存在，因此临床医生、患者和公共卫生管理者必须在不断变化的证据的基础上，做出选择。

本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的建议进行更新。

本指南不涉及预防和疫苗接种。

对治疗的明确论述尚存在一些困难，因而仍存在一些不确定的地方。

在目前，临床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择。

背景流行病学和公共卫生负担大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染HBV的血清学证据，3.5-4亿人为慢性HBV 表面抗原（HBsAg）携带者。

慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多种多样的和不断变化的，从非活动携带状态到进展型肝炎，后者可以演变为肝硬化和肝癌[2-4]。

每年死于HBV相关的末期肝病或肝癌的人数超过50-100万，而且目前有5-10%的患者接受肝移植[5-8]。

宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是HCV、HDV或HIV的共同感染、以及其他合并症如酒精滥用、肥胖等都能影响HBV感染的自然史以及抗病毒治疗的疗效[2-8]。

CHB可以表现为HBeAg阳性乙型肝炎或HBeAg阴性的CHB。

在过去的十年内，随着HBV感染的人口老化，HBeAg阴性的CHB的流行率明显增高，而且在许多地区包括欧洲，已成为慢乙肝的主要类型[4,9,10]。

慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和向肝硬化和/或肝癌（HCC）的进展有关。

没有治疗的慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明，肝硬化5年累计发生率从8%到20%。

未经治疗的代偿期肝病5年肝功能失代偿累计发生率大约是20%[2-4,11-13]，未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后较差，5年生存率仅有14-35%[2-4,12]。

全球原发性肝癌发病率升高，多数是因为HBV和/或HCV的感染，目前仍然占最常见肿瘤的第五位，占所有癌症患者的5%左右。

慢性乙型肝炎患者中HBV相关性HCC的年发病率较高，肝硬化一旦诊断，HCC的年发病率可以高达2%到5%[13]。

然而HBV 相关的HCC的发生率因地而异，而且与基础的肝病阶段相关。

然而，HBV相关HCC的发生率随地区分布而不同，并与肝病的基础阶段和可能暴露的环境致癌因素如黄曲霉毒素相关。

人口流动和迁移正改变着该病在欧洲或其他地方少数几个地区流行率较低国家的流行情况和发病率。

为降低这种疾病的全球负担，需要动用大量的医疗资源。

自然史慢性乙型肝炎是一个动态过程，其自然史可被概括的分为五个阶段，但这却并非必然连续的。

（1）“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（以血清HBV DNA反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化[2,3,6.8]。

在此阶段，HBeAg自发的阴转的几率较小。

在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些。

由于病毒水平较高，这些病人具有高度传染性。

（2）免疫活动期的特征是HBeAg阳性、低水平病毒复制（以血清HBV DNA低水平为表现）、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化[2-4,6,8]，此期可发生于免疫耐受期之后（免疫耐受的部分破坏）的数年，而对于成年期感染的患者来说，此期可能更为频繁和/或更迅速的到达，并伴有特异性抗HBV免疫的成熟。

此期可能持续数周或数月。

HBeAg自发性阴转率增高，此期以血清学转换为抗HBc为终点。

（3）“非活动的HBV携带状态”发生于HBeAg向抗-HBe之后，其特征为极低或检测不到的血清HBV DNA水平、转氨酶正常。

确定一名患者为非活动的HBV携带需要至少随访一年，期间至少每3-4个月复查一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV DNA水平。

ALT水平应保持持续在正常值范围内（传统的临界值为40IU/L）[14]、HBV DNA应低于2000IU/ml。

然而，部分非活动携带者HBV DNA可高于2000IU/ml（通常低于20 000IU/ml）伴持续正常的ALT水平[14-17]。

HBV DNA低于2000IU/ml但ALT升高的患者通常建议给予肝组织学检查以鉴别肝损害的原因。

作为对免疫控制的结果，这种状态标志着良好的远期预后，绝大部分患者发生肝硬化、HCC的风险均较低[18-20]。

在持续数年的HBV DNA检测不到的情况下，可以出现自发的HBsAg阴转或出现HBsAb血清学转化，每年发生率为1-3%[15]。

另一方面，也可以进展为CHB，通常为HBeAg 阴性的CHB[21]。

因此，非活动HBV携带者应终生随访，1年后ALT至少每6个月检测一次，并定期测定HBV DNA水平[14。

基线血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者应进行更为密切的随访，对这些患者肝纤维化无创性评估非常有用，甚至可以考虑肝脏活检[14]。

已有报道非活动携带者HBsAg水平可低于1000IU/ml，但这种HBsAg水平偶尔可见于CHB患者[22]。

（4）HBeAg阴性CHB发生于免疫活动期的HBeAg血清学转化之后或在数年或数十年的非活动携带状态之后发展而来，代表CHB自然史中更迟的免疫反应阶段。

其特征表现为周期性的再活动，HBV DNA和转氨酶水平波动和活动性肝炎[4,23-25]。

此类患者HBeAg阴性，在前C/C区启动子区域的核苷酸置换而导致HBV变异，不能表达或仅表达低水平的HBeAg。

HBeAg阴性的CHB发生病情长久的自发缓解的几率较低[4,23]。

对真正的非活动的HBV携带者与HBeAg阴性的CHB处于自发缓解期的患者进行鉴别非常重要，但有时也很困难，前类患者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症的风险较高，如失代偿期肝硬化和HCC。

对患者进行详细的评估是十分必要的，每3-4个月检查一次ALT和HBV DNA水平，至少随访1年，可以观察活动期的HBeAg阴性的CHB活动波动性[23]。

(5) 在HBsAg消失后的HBsAg阴性期，低水平的HBV复制持续存在，肝脏内可以检测到HBV DNA[26]。

一般情况下，血清中检测不到HBV DNA，而可以检测到抗HBc伴或不伴抗HBs。

在肝硬化发生之前出现的HBsAg消失与后果的改善及发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC的风险降低有关。

隐匿性HBV感染（肝内检测到低水平的HBV DNA <200IU/ml，或血中HBV DNA 检测不到）的临床意义尚不清楚[26]，免疫抑制可以导致此类患者的再活动[27,28]。

假如HBsAg 的自发清除或经治疗诱发清除之前肝硬化已经发生，患者发生HCC的风险依然存在[29-31]。

方法学欧洲肝病学会本临床实践指南系对2009年初发布的EASL HBV临床实践指南的更新。

临床实践指南专家组制定，此专家组系由欧洲肝病学会理事会精心挑选，经2009年HBV指南专家同行评议，建议并经欧洲肝病学会理事会批准。

本指南尽可能以已经发表的证据为依据，当证据不能获得时，专家个人意见和经验也可作为依据。

2011年9月之前的重要会议的手稿和摘要也被予以评估。

这些指南中的证据和建议已根据推荐评估发展和评价分级（GRADE）系统进行分级，因此建议的力度反映了基础证据的质量。

GRADE系统的原则被明确叙述。

这些临床实践指南中的证据质量被分为三个等级水平：高(A)、中（B）、低（C）；GRADE系统对建议提供了2级分类：强（1）和弱（2）（见表1）。

临床实践指南因此考虑了证据质量：越是高质量的证据，确保对应的是越强烈的建议，参数选择及结果变异性越大或不确定性越大，就越有可能对应越弱的建议[32-37]。

等级不提供定义，考虑到实用因素，在部分原稿中用数月而不是数周（例如：6和12个月分别代替24和48/52周）。

临床实践指南专家组考虑到以下问题：●治疗之前如何评估肝脏疾病？●治疗的目标和终点是什么？●应答定义是什么？●一线治疗的最理想的方法是什么？●应答的预测因素有那些？●耐药的定义是什么以及如何管理耐药？●如何监测治疗？●何时可以停止治疗？●如何治疗特殊人群？●有哪些问题尚未解决？表1 证据和建议的分级（采用GRADE系统）[32-37]证据分级A高质量证据进一步研究不太可能改变我们对结果评价的置信度B中等质量证据进一步研究有可能对结果评估的置信度重大并可能改变评价C低或非常低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对结果评价的置信度有重要影响，很可能改变评价，任何评价均不确定建议的分级1强力保证建议建议强度的影响因素包括证据的质量、推定病人重要的结果及花费2较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费指南肝病治疗前的评估首先，必须建立慢性HBV感染和肝脏疾病的因果关系，并对肝病的严重程度作出评估。

另外，应建议慢性HBV感染患者的一级亲属和性伴侣进行HBV血清学标志物（HBsAg、抗HBc、抗HBs）检测，如这些标志物阴性，应予以疫苗接种（A1）。

并非所有慢性乙型肝炎患者均出现持续升高的转氨酶，免疫耐受期患者和非活动携带者的转氨酶水平持续正常，而一部分HBeAg阴性的CHB可能也会出现间歇的ALT水平正常，因此适当的长期纵向随访是很重要的。

（1）肝病严重程度的评估包括：生化标志物包括转氨酶AST 和ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、和血清白蛋白及球蛋白、；血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。

通常情况下ALT水平高于AST，但当疾病进展到肝硬化时，此比值可能倒置。

肝硬化形成后，其特征可见，进行性白蛋白水平的下降和/或γ-球蛋白的升高以及凝血酶原时间延长常伴有血小板计数的减少。

（2）HBV DNA检查和HBV DNA水平的测定对于诊断、治疗决策及其后患者的监测都是非常必要的（A1）。

由于适时PCR定量方法的敏感性、特异性、准确性及较宽的动态范围，该方法被强烈推荐用于病人的随访[38-41](A1)。

WHO已确定HBV DNA浓度规范化表达的国际标准[42]。

血清HBV DNA水平应该表达为IU/ml以保证有可比性，为评价抗病毒治疗的疗效，对于同一个病人应该使用同一种检验方法。

本文中的HBVDNA值均表示为IU/ml，copies/ml值除以系数5即可转换为IU/ml。

（3）针对引起慢性肝病的其他原因应该系统的排查，包括与HDV、HCV和/或HIV的合并感染（A1）；慢性HBV感染者应进行甲肝病毒抗体（抗HA V）检测，如抗HA V阴性应建议进行甲肝疫苗接种。