嘧菌酯中间体邻氰基苯酚的合成
杀菌剂氟嘧菌酯的合成
杀菌剂氟嘧菌酯的合成郑怡倩;丁莉莉;汪鲁焱;余玉;刘安昌【摘要】以丙二酸二乙酯作为起始原料,依次经过氯化、氟化、环合得到3,5-二羟基-4-氟嘧啶,然后与三氯氧磷在回流作用下经过氯化反应,再与邻氯苯酚经过醚化反应得到4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶,最后与E-(5.6-二氢-[1,4,2]-二噁嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟发生醚化反应得到氟嘧菌酯.该合成工艺的总收率为33.2％.产品结构经1H NMR光谱鉴定.该工艺路线具有原料易得、易于控制、收率高等优势,适宜于工业化生产.%Using diethyl 2-chloro-malonate as starting material,the 3,5-dihydroxy-4-fluoropyrimidine was synthesized through chlorination, fluorination, and cyclization reaction, then the 4-Chloro-6-(2-chlorophenoxy)-5-fluoropyrimidine was generated by chlorinating the 3,5-dihydroxy-4-fluoropyrimidine in the presence of phosphine oxychloride under reflux,and etherifying with o-chlorophenol. The final product fluoxastrobinto was obtained through the reaction of 4-Chloro-6-(2-chlorophenoxy)-5-fluoropyrimidine with E-(5.6-Dihydro-[1,4,2]-dioxizin-3-yl)-(2-hydroxyphenyl)-methanone-O-methyloxime. The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic spectroscopy. The total yield of this synthetic process was more than 33.2％. Due to the available raw materials,mild reactive conditions and high yields,the developed synthetic routes is suitable for the large-scale production in industry.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2018(040)001【总页数】5页(P23-27)【关键词】氟嘧菌酯;杀菌剂;合成【作者】郑怡倩;丁莉莉;汪鲁焱;余玉;刘安昌【作者单位】武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉 430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉 430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉 430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉 430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉 430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉 430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉 430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉 430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】TQ450氟嘧菌酯通用名称为luoxastrobin，商品名称为Fandango，化学名称是｛2-〔6-（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶-4-基氧〕苯基｝（5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基）甲酮O-甲基肟，由拜耳公司1994年开发。
啶酰菌胺的合成工艺
啶酰菌胺的合成工艺啶酰菌胺是一种具有抑制真菌活性的化合物，常用于农业中作为杀菌剂。
下面将介绍啶酰菌胺的合成工艺。
一、合成路线概述啶酰菌胺的合成主要分为三个步骤：第一步是邻硝基苯甲醛的合成，第二步是邻硝基苯甲醛与肼的反应生成邻硝基苯肼，第三步是啶酰菌胺的合成。
整个合成过程需要在严格无水的条件下进行，使用的原料和试剂需要尽可能纯净。
二、邻硝基苯甲醛的合成邻硝基苯甲醛是啶酰菌胺合成的重要中间体。
首先，将邻硝基氯苯与氢氧化钠在一定温度和压力下反应，生成邻硝基苯酚。
然后，将邻硝基苯酚与醋酐在酸性条件下反应，生成邻硝基苯甲醛。
这个过程中需要注意控制反应温度和时间，以及确保反应物料的纯度。
三、邻硝基苯肼的合成将邻硝基苯甲醛与肼在一定温度下反应，生成邻硝基苯肼。
这个过程中需要控制反应温度和时间，以及确保反应物料的纯度。
四、啶酰菌胺的合成将邻硝基苯肼与乙酸酐在酸性条件下反应，生成啶酰菌胺。
这个过程中需要注意控制反应温度和时间，以及确保反应物料的纯度。
同时，还需要进行后处理，包括产品的提纯、干燥等。
五、工艺优化为了提高啶酰菌胺的合成效率和质量，可以对上述合成工艺进行优化。
例如，可以通过选择合适的催化剂、优化反应条件、采用先进的分离技术等方式进行优化。
此外，还可以对原料和试剂进行筛选和改进，以提高产品的纯度和收率。
六、安全注意事项在进行啶酰菌胺的合成过程中，需要注意安全问题。
例如，使用的化学试剂可能具有腐蚀性、毒性等危险性质，需要采取相应的防护措施。
此外，在高温、高压等条件下进行反应时，需要特别注意操作安全。
为了确保安全生产和操作，需要对员工进行专业的安全培训和操作规程教育。
七、环保措施在啶酰菌胺的合成过程中，需要注意环保问题。
例如，产生的废气、废液等废弃物需要经过妥善处理后才能排放。
为了减少环境污染和资源浪费，需要采用环保型的生产工艺和技术，以及使用环保型的原料和试剂。
此外，还需要对生产过程中的能源消耗和水资源消耗进行优化和管理。
光气法合成邻羟基笨甲腈研究
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１ 验 方 法 ． ３
以水杨酰 胺 和水杨醛 为原 料合 成邻羟 基苯 甲腈 。其 中以水杨 醛为 原料 的制备 过程 ， 首先合 成水 杨醛 肟 ， 然 后 水杨 醛肟脱 水制 备邻 羟基苯 甲腈 。该方 法需 要 预先 制备水 杨 醛 的金 属盐 或配 合物 ， 艺 流程较 长 、 工
有 一定颜 色 ， 响产 品 的后续 使用 。 影 以水杨 酰胺脱 水
直 接生成 邻 羟基苯 甲腈 ， 或采 用 固定 床法 ， 收率 大于
９ ％， ０ 这是 一条 非常 有前 景 的工艺 路线 ， 已有大 量文
献 报道 ， 但在 达到 比较好 的脱 水效果 的前 提下 ， 存在
着 脱水 剂价 格较 贵 、 严重 的安 全环保 问题 等不 足 。 因 此， 低成 本 的脱水 剂研 究及选 择应用 、 在 的安 全环 潜 境 风 险等 因素制 约 了该 方法 的工业 应用 。 本 实验 以水杨 酰胺 为原 料 ，通 过与 光气直 接反 应 ，一 步法 得到邻 羟基 苯 甲腈 ，该 反应 具有选 择性 好、 收率高 、 反应 副产 物极少 、 后处 理简 单等优 点 ， 适 合 大 规模工 业化 生产 。
鼻
今 日农 药
相 同条 件下 ，用 乙醚作 溶剂 时收率 最低 ，仅 为
—
原 料 及 中 Ｊ ｆ ６ ， ７＂ ￣ ２ 反应 温度 对收 率 的影响 ． ２
水 杨 酰胺 和 光气 在 低 温下 不 发 生 反应 ， 只有 达 到一定 温度 时才 会发 生氰 化反应 。分 别在 反应 温度 为 ７ ℃ 、０Ｃ、０ １０Ｃ、１ ￣ 下进 行 实 验 ，考 察 ０ ８ ￣ ９ ％、０ ￣ １ ０Ｃ 不 同反应温 度条 件对 收率 的影 响 ， 果见 图 １ 结 。
嘧菌酯尧吡唑醚菌酯等六大产品以绝对优势统领甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂市场(一)
1~2年之内国内市场会有10几个“双草”产品推出。
目前国内市场中取得登记的5个“双草”产品都是在非耕地杂草上，含量比例大部分为5:1。
国内灭生性除草剂几乎都是登记在非耕地杂草上。
据统计，我国田园杂草有1450种，耕地主要杂草有31种，其余大部分都长在非耕地。
目前取得登记的5个“双草”产品在登记作物上都是非耕地。
根据2014年发起的联合试验的结果，草甘膦和草铵膦含量比例在3:1、4:1、5:1时，对多种杂草（如马唐、千金子等）都有相加作用。
目前取得登记的5个“双草”产品在含量上也差别不大，除了山东浩德的产品含量是3:1（草甘膦30%，草铵膦10%）外，其他4个产品量相同，都是5:1（草甘膦30%，草铵膦6%）。
预期未来国内作物领域的“双草”产品登记有望增加。
据ISAAA数据，全球范围内，2015、2016年，加拿大、澳大利亚、新西兰、韩国、中国台湾、日本、哥伦比亚、欧盟、南非、巴西、阿根廷、墨西哥、巴拉圭、菲律宾、越南等地区均有新增的耐“双草”转基因作物获批。
我们预期未来中国将有相应的“双草”除草剂产品登记问世。
按照2016年全球草甘膦折百用量71万吨，假设草甘膦与草铵膦复配的施用面积占草甘膦总施用面积的5%，复配比例10:1，则未来“双草”复配带来的草铵膦需求增量约3500吨。
未来随着草甘膦抗性问题的日趋扩大化，草甘膦复配将提升草铵膦的需求。
5.百草枯退出，草甘膦增量空间达10%以上。
由于百草枯对人畜的毒性，近年来世界各国相继出台了对百草枯的禁产令和禁售令。
中国于2014 年停止百草枯水剂登记，2016 年7 月起全面禁止在中国销售百草枯水剂。
另外，根据2017 年3 月十二届全国人大五次会议第3326 号建议的答复，截至目前，市场上仅有1 家浙江永龙具备百草枯生产资质（登记证号PD20131912），也将于2018 年9 月25 日到期。
2020年9月以后中国市场上不再有百草枯产品销售。
百草枯退出市场后，从生产成本和价格的角度来看，最有竞争力的依然是草甘膦。
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嘧菌酯中间体邻氰基苯酚的合成
嘧菌酯中间体邻氰基苯酚的合成
陈强
摘要：邻氰基苯酚为医药和农药中间体，最近发现的杀菌剂嘧菌酯就使用其作为中间原料，嘧菌酯目前已发展为世界上销量最大的杀菌剂，所以中间体邻氰基苯酚有着广阔的市场前景。
本文采用邻羟基苯甲醛为起始原料，与羟胺硫酸盐在甲酸钠和甲酸存在下反应，得到含量较高的邻氰基苯酚，此工艺简单、成熟，可以进行工业化生产。
关键字：邻氰基苯酚、嘧菌酯、中间体
邻氰基苯酚可作为医药和农药中间体，特别最近发现的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂--嘧菌酯（azoxystzobin），需用邻氰基苯酚作原料。
嘧菌酯目前已发展为世界上销量最大的杀菌剂，它广泛用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树等，防治几乎所有真菌纲病害如白粉病、锈病、网斑病、黑星病等。
目前，邻氰基苯酚尚无生产，也未见研究报道，为此我们对这一产品
作详细的研究。
化学名称：邻氰基苯酚、邻羟基苯腈
C A主题索引名：Benzonitrile,2-hydroxy
CAS登录号：[611-20-1]
结构式：
分子式：C7H5NO
分子量：119.12
物化性质：白色固体，m.p.96-98℃
1.邻氰基苯酚的合成原理
邻氰基苯酚的化学结构比较简单，文献报导有以下几种合成路线：1.1方法一
邻羟基苯甲醛和硝基乙烷在醋酸钠和醋酸存在下反应，（Synthesis 1985,（5）,510-512;C.A.104,206854f）
还有邻羟基苯甲醛和硝基乙烷在无水吡啶盐酸盐存在下反应，（Synthesis1981,739）
1.2方法二
邻羟基苯甲醛和羟胺硫酸盐在甲酸钠和甲酸存在下反应，（Ger.2014984;C.A.76,P14143e）
还有邻羟基苯甲醛和羟胺盐酸盐在甲酸钠和甲酸存在下反应，（J.C.S. 1965(Feb);P1564;C.A.62,13083f）
1.3方法三
邻羟基苯甲醛和反应，（Synthesis,1978,(4), 301-2;C.A.89,23913b）
1.4方法四
苯酚和甲基硫氰在三溴化硼和三氯化铝存在下反应，（EP257583;
C.A.109,73156j）
以上为合成邻氰基苯酚的四种方法，方法三和方法四由于要求高、收率低，所以没有实用价值；方法一和方法二的四种方法，其中方法一的二种方法很难合成出产品，杂质很多，文献恐有假；方法二的二种方法均能合成出产品，但羟胺盐酸法杂质比羟胺硫酸法多，因此我们选择了羟胺硫酸法合成邻氰基苯酚。
2.实验部分
2.1试剂与仪器
实验中使用的试剂均为工业一级品。
标准磨口玻璃仪器、电动搅拌器、恒温加热套、旋转蒸发仪、岛
津高效液相色谱仪等。
2.2合成实验
向装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的四口反应瓶中投入174.3g98% (1.4mol)邻羟基苯甲醛和131.4g98%(2.8mol)甲酸，开启搅拌，加入一半量的71.0g97%（0.42mol）硫酸羟胺和100.2g95%（1.4mol）无水甲酸钠，开启加热套升温到90~100℃，有少量回流，维持1.5h后，停加热冷却到50℃，再加入一半量的71.0g97%（0.42mol）硫酸羟胺和100.2g95%（1.4mol）无水甲酸钠，再升温到90~100℃，保温15小时。
反应结束后，反应物在30℃下加入500g42%硫酸，析出固体，在0~10℃下充分冷却后抽滤，粗品再投入到反应瓶中，在30℃下加入280ml氯仿和140ml水搅拌溶解，用5%稀氢氧化钠溶液调节PH到5~6，分出有机相减压蒸除溶剂，得到棕黄色产品147.8g含量：96.29%收率：85.42%。
从中取出1/2产品73.9g投入到500ml的反应瓶中，加入350ml甲苯，搅拌加热到66℃完全溶解，继续搅0.5h，冷却到10℃抽滤，烘干，得到产品68.5g含量：98.0%收率：80.59%。
3.结果与讨论
3.1结果
以邻羟基苯甲醛为起始原料，经过反应、处理可以得到邻氰基苯酚含量：95%以上收率：85%左右。
3.2讨论
3.2.1摩尔比对反应的影响
在合成反应中，文献原料摩尔比较高增加了生产成本，但过量降低摩尔比会引起含量、收率和成本的变化，为此，我们进行了不同摩尔比的实验，结果见表1。
表1反应物摩尔比对反应的影响
摩尔比⑴
含量%⑵
收率%
成本元/吨
1
1.0：0.6：3.5：4.5
95.15
86.01
121876
2
1.0：0.6：3.0：3.5
85.55
107708
3
1.0：0.6：
2.0：
3.5 95.98
83.88
106823
4
1.0：0.6：
2.0：
3.0 9
4.89
84.87
101788
5
1.0：0.6：
2.0：2.5 95.55
85.10
97512
6
1.0：0.6：
2.0：2.0 96.18
85.41
7
1.0：0.6：
2.0：1.5
96.14
85.10
93100
8
1.0：0.6：
2.0：1.0
95.68
82.41
92431
注：⑴摩尔比为邻羟基苯甲醛：羟胺硫酸盐：无水甲酸钠：甲酸，⑵液相定量含量
由表1可以看出，随着摩尔比降低产品含量和收率基本稳定，但生产成本大大降低，原料邻羟基苯甲醛、羟胺硫酸盐、甲酸成本较贵，无水甲酸钠较为便宜，在摩尔比为1.0：0.6：2.0：2.0时成本下降幅度已经很小，继续降低摩尔比对反应无益，因此，反应摩尔比为1.0：0.6：2.0：2.0为宜。
3.2.2加料方式对反应的影响
采用不同的加料方式是为了稳定反应放热。
方法一：固体原料羟胺硫酸盐和无水甲酸钠一次性加料，由于加料量大，反应放热大，控温困难；方法二：液体原料邻羟基苯甲醛和甲酸混合滴加，由于反应原料液体较少，采
用滴加后搅拌不均测温不准；方法三：固体原料羟胺硫酸盐和无水甲酸钠分两批加料，分批加料后放热量少控温容易，由于三种方法对收率影响不大，所以加料方
式采用固体原料羟胺硫酸盐和无水甲酸钠分批加入法。
3.2.3产品处理方法对反应的影响
不同处理方法对产品的含量有一定影响，各有其优缺点。
表2不同处理方法对产品的影响
处理方法
含量%⑴
收率%
1
硫酸析出+氯仿萃取
95.40
84.18
2
氯仿萃取
91.40
82.60
注：⑴液相定量含量
方法一：反应结束后，混合物加入42%的硫酸，冷却析出粗品，粗品溶剂萃取后调PH，蒸除溶剂得到95%含量的邻氰基苯酚，此方法缺点是处理中产生强酸废水，废水处理比较困难。
方法二：反应结束后，混合物加溶剂萃取后调PH，除去溶剂后得到90%左右的产品，液相峰型差，缺点产品含量低。
本试验中由于要求得到95%含量的产品，所以采用了方法一进行实验处理。
通过甲苯重结晶产品含量可以提高到98%。
4结论
使用该方法合成邻氰基苯酚，产品纯度可以达到95%以上，收率在83~85%，操作过程简单，可以投入工业化生产。
参考文献
1.Sanjay N.KARMARKAR，Shriniwas L.KELKAR，Murzban S.，mun. 1985，（5），510-51
2.
2.Daniel DAUZONNE，Pierre DEMERSEMAN，Rene ROYER，mun. 1981，739.
3.DE.2014984
1。