杯状细胞在肠道疾病发病中作用的研究进展
肠道Akkermansia muciniphila研究最新进展(完整版)
肠道Akkermansia muciniphila研究最新进展（完整版）随着厌氧培养技术的发展，2004年Derrien等[1]首次从健康人体粪便中分离出Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) 。
研究发现，A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层，以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源，其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡，从而维持黏液层稳定。
A.muciniphila以及其分泌物，如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor，TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态，从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)等疾病[2]。
本文基于现有的国内外研究，对A. muciniphila的基本特性、定植情况、影响定植的因素，以及成为下一代益生菌所面临的难点等进行综述。
1 A. muciniphila的基本特性及作用1.1 A. muciniphila的基本特性A. muciniphila是一种严格厌氧、非运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌，其最适生长温度是37℃，最适生长pH为6.5，该菌的倍增时间大约是1.5 h[1]。
A. muciniphila单独或者成对存在，很少成链生长，其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1，2-丙二醇等。
在提供蛋白源的基础培养基中，加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源，A.muciniphila可以生长，但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长[1]。
Ouwerkerk等[3]研究发现，A. muciniphila具有一定的耐氧性，其暴露在空气中24 h，仍然有1%以上的存活率。
此外，研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。
NADPH氧化酶Nox2和Nox4在小鼠肠炎中的表达及意义
NADPH氧化酶Nox2和Nox4在小鼠肠炎中的表达及意义肖中岳;轩青霞;高强【摘要】目的探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶家族的主要成员NADPH 氧化酶2 (Nox2) 和Nox4 在小鼠肠炎模型结肠组织中的表达及意义.方法选用6 ～ 8周龄的129S /SV 雄性小鼠建立结肠炎模型,将其随机分为对照组、1. 5％葡聚糖硫酸钠(DSS) 组和3. 0％ DSS 组,对照组自由饮水,1. 5％ DSS 组和3. 0％DSS 组分别给予含 1. 5％ DSS 和3. 0％ DSS 饮用水自由饮用6 d.通过体质量变化、疾病活动指数(DAI) 评分和组织病理学评分等方法评估肠道炎症程度.使用酶标仪间接测定小鼠血清中丙二醛(MDA) 的含量,以评估实验小鼠的氧化应激程度.采用实时定量PCR 技术检测结肠组织中促炎因子白介素-1β (IL-1β)、白介素-6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 以及Nox2 和Nox4 mRNA 表达情况;采用免疫组织化学法检测结肠组织中Nox2 和Nox4 蛋白表达情况.结果对照组小鼠未见肠炎表现,1. 5％ DSS 组小鼠呈轻度肠炎表现,3. 0％ DSS 组小鼠呈重度肠炎表现.杯状细胞在1. 5％ DSS 组体积增大、数量减少,在3. 0％ DSS 组进一步减少,甚至消失(均P < 0. 05).MDA 在1. 5％ DSS 组升高,在3. 0％ DSS 组进一步升高(均P < 0. 05).Nox2 和Nox4 mRNA 和蛋白的表达量在不同炎症程度时表达不同.两者mRNA 和蛋白的表达量一致,炎症组均显著高于对照组,且均随炎症程度增加表达进一步增加(均P < 0. 05).Nox2 蛋白主要表达于浸润的吞噬细胞和中性粒细胞等炎细胞中;Nox4 蛋白表达于中性粒细胞和淋巴细胞等炎细胞中.结论 Nox2 和Nox4在小鼠肠炎的发病过程中发挥重要作用.%Objective To investigate the expression and significance of NADPH oxidases Nox2 and Nox4 in mouse colitis. Methods Mouse colitis model was established by using six-to-eight-week-old 129S /SV mice. Mice were randomly divided into 3 groups:control group,1. 5％ dextran sulfate sodium (DSS) group and 3. 0％ DSS group (n = 10 for each group). All of them were fed for 7 days to adapt to the environment. After then,the control group was given drinking water only,colitis was induced by giving drinking water consisted of 1. 5％ DSS or 3. 0％ DSS for 6 days. Weight loss,disease activity index (DAI) and histology were used to quantify the severity of colon inflammation. Oxidative stress indicator,malondialdehyde (MDA) in serum was measured by biochemical methods. The mRNA levels of pro-inflammation cytokines (IL-1β,IL-6 and TNF-α) were quantified by real-time PCR. The protein and mRNA expression of Nox2 and Nox4 in colon tissue of mice was evaluated by immunohistochemistry and real-time PCR,respectively. Results There was no colitis in the control group,while mild and severe enteritis was found in mice in the 1. 5％ DSS group and 3. 0％ DSS group,respectively. The number of goblet cells was decreased significantly in the 1. 5％ DSS group than that of control group (P < 0. 05),and further reduced in the 3. 0％ DSS group (P < 0. 05). MDA was enhanced along with the increased concentration of DSS (P < 0. 05 for both). The expression of Nox2 and Nox4 protein and mRNA was different with the severity of inflammation. The expression of protein and mRNA of both Nox2 and Nox4 were increased in 1. 5％ DSS group compared with the control group (P < 0. 05),and further reduced in the 3. 0％ DSS group (P < 0. 05). Nox2 mostly expressed in the phagocytes and neutrophils; Nox4 mostly expressed in the neutrophils and lymphocytes. Conclusion Nox2 and Nox4 play an important role in the occurrence of mouse colitis.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2019(054)002【总页数】6页(P225-230)【关键词】NADPH 氧化酶;Nox2;Nox4;炎症性肠病;结肠炎【作者】肖中岳;轩青霞;高强【作者单位】河南科技大学第一附属医院肿瘤科,洛阳 471003;洛阳市妇女儿童医疗保健中心,洛阳 471023;河南科技大学第一附属医院肿瘤科,洛阳 471003【正文语种】中文【中图分类】R574.62炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两种疾病，患者多反复出现腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状[1]。
小鼠肠道细胞类型
第 1 页 共 2 页 小鼠肠道细胞类型 （最新版） 目录 1.肠道细胞的重要性和多样性 2.小鼠肠道细胞的分类和功能 3.研究小鼠肠道细胞的意义 正文 肠道细胞是构成消化系统的重要组成部分，它们的功能和多样性对于人体的健康至关重要。近年来，随着科学技术的进步，研究人员对肠道细胞的研究越来越深入。其中，小鼠肠道细胞的分类和功能成为研究热点，为我们提供了许多有关肠道细胞生物学的重要信息。
一、肠道细胞的重要性和多样性 肠道细胞是消化和吸收养分的主要场所，它们的功能直接影响着人体的营养状况和健康。此外，肠道细胞还参与免疫反应和炎症反应，对维护人体健康起到重要作用。
肠道细胞的种类繁多，根据其功能和形态特点，可以分为上皮细胞、腺细胞、杯状细胞、潘氏细胞等。其中，上皮细胞是构成肠道上皮屏障的主要细胞类型，负责阻挡肠道内的病原微生物和有害物质；腺细胞和杯状细胞则负责分泌消化液，帮助肠道消化和吸收养分；潘氏细胞则是肠道内的一种免疫细胞，参与肠道免疫反应。
二、小鼠肠道细胞的分类和功能 小鼠作为常用的实验动物模型，其肠道细胞的研究为我们提供了许多有关肠道细胞生物学的重要信息。根据最近的研究发现，小鼠肠道细胞可以分为以下几类：
1.上皮细胞：小鼠肠道上皮细胞主要包括肠上皮细胞和肠内分泌细胞。 第 2 页 共 2 页
肠上皮细胞负责构成肠道上皮屏障，肠内分泌细胞则分泌多种激素，调节肠道功能。
2.腺细胞：小鼠肠道腺细胞主要分泌消化液，帮助肠道消化和吸收养分。
3.杯状细胞：小鼠肠道杯状细胞是肠道内的一种特殊细胞类型，主要负责分泌黏液，保护肠道上皮细胞免受胃酸和消化酶的侵蚀。
4.潘氏细胞：小鼠肠道潘氏细胞是一种免疫细胞，参与肠道免疫反应，维护肠道内环境的稳定。
三、研究小鼠肠道细胞的意义 研究小鼠肠道细胞不仅为我们提供了关于肠道细胞生物学的重要信息，还为我们提供了许多有关肠道疾病治疗和预防的重要线索。例如，肠道上皮屏障的损伤和功能障碍是导致肠道炎症和感染的主要原因，研究肠道上皮细胞的功能和调控机制有助于我们找到新的治疗方法。
肠黏膜屏障与肠功能障碍
肠黏膜屏障与肠功能障碍吕宾【摘要】肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障所组成，能够防止肠内细菌、毒素等有害物质通过肠黏膜进入机体。
一旦肠黏膜屏障受损，肠通透性增加、肠菌群失调，可导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应和多器官功能障碍，对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。
严重创伤、休克、感染、烧伤等危重疾病，重症急性胰腺炎、重症胆管炎、炎症性肠病等消化道疾病，化疗及放疗等各种理化损伤等均可导致肠功能障碍。
积极治疗原发疾病、改善肠道微循环、合理实施营养支持治疗、促进肠黏膜修复以及维持肠道菌群平衡是防治肠功能障碍的基本措施。
【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】3页(P232-234)【关键词】肠黏膜屏障;肠功能障碍;肠内营养;谷氨酰胺;肠道微生态【作者】吕宾【作者单位】310006浙江中医药大学附属第一医院消化科【正文语种】中文肠道不仅具有消化、吸收作用，而且能够阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入人体、从而发挥重要的屏障功能，并且还是调控机体应激反应、生成炎症介质的重要器官，在多脏器功能障碍（Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS）的发生发展中起重要作用。
肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其它组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。
它包括：肠黏膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。
一、肠黏膜屏障的组成肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成[1]。
1.机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构；由肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接、上皮基膜及上皮表面的菌膜三者共同构成，防止肠腔内大分子物质向肠壁渗透、肠壁固有层物质进入肠腔，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。
肠道黏膜是机体中生长最快的组织之一，肠上皮不断更新是保持黏膜屏障完整性的重要机制，当黏膜受损时，肠上皮细胞增生、迁移加快，促进黏膜修复。
211240431_丁酸盐在肠道疾病中作用和机制的研究进展
丁酸盐在肠道疾病中作用和机制的研究进展*韩晓霞1冷玉芳1,2#吕兴娇1侯小煜1曹雪芬1Janvier NIBARUTA 1兰州大学第一临床医学院1（730000）兰州大学第一医院麻醉科2摘要丁酸盐是结肠和盲肠部位的微生物群酵解膳食纤维和部分氨基酸的主要产物，可减轻肠道炎症，调节肠道菌群平衡，改善肠黏膜屏障等。
近年来国内外诸多研究表明丁酸盐在炎症性肠病、肠易激综合征、肠缺血再灌注损伤、结直肠癌、短肠综合征等肠道疾病中发挥作用。
本文就丁酸盐在肠道疾病中作用和机制的研究进展作一综述。
关键词丁酸盐类；肠疾病；作用；机制Research Progress on Role and Mechanism of Butyrate in Intestinal DiseasesHAN Xiaoxia 1,LENG Yufang 1,2,LÜXingjiao 1,HOU Xiaoyu 1,CAO Xuefen 1,Janvier NIBARUTA 1.1The First School of Clinical Medicine,Lanzhou University,Lanzhou (730000);2Department of Anesthesiology,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou Correspondence to:LENG Yufang,Email:**************.cnAbstractButyrate is the main product of colonic and cecal microbiota in the fermentation of dietary fiber and some aminoacids,which can reduce intestinal inflammation,regulate the balance of intestinal flora,and improve intestinal mucosal barrier.In recent years,a large number of studies at home and abroad have shown that butyrate plays a role in intestinal diseases such as inflammatory bowel disease,irritable bowel syndrome,intestinal ischemia⁃reperfusion injury,colorectal cancer andshort bowel syndrome.This article reviewed the research progress on role and mechanism of butyrate in intestinal diseases.Key wordsButyrates;Intestinal Diseases;Roles;MechanismsDOI ：10.3969/j.issn.1008⁃7125.2022.03.010*基金项目：国家自然科学基金（81960345）；甘肃省自然科学基金（21JR1RA069）#本文通信作者，Email:**************.cn肠道是人体最大的吸收器官和免疫器官，机体内环境紊乱或各种疾病的发生均会影响肠道功能，反之肠道内有毒介质可通过肠系膜淋巴结和体循环影响全身各个组织器官，进一步引起全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，甚至死亡。
褐藻多糖调控肠道微生态作用机制研究进展
第39卷第2期大连海洋大学学报Vol.39No.2 2024年4月JOURNAL OF DALIAN OCEAN UNIVERSITY Apr.2024DOI:10.16535/ki.dlhyxb.2023-148文章编号:2095-1388(2024)02-0349-11褐藻多糖调控肠道微生态作用机制研究进展章瑾1,王尚志1,杨明睿1,闫滨2∗(1.山东中医药大学药学院,山东济南250355;2.山东中医药大学中医学院,山东济南250355)摘要:肠道作为机体最大的免疫器官,用以维持机体健康,而肠道微生态的失衡则易使机体出现代谢紊乱㊁免疫低下㊁炎症性肠病㊁病毒感染甚至组织癌变等情况㊂而褐藻来源的多糖可作为外源性益生元,通过保护肠道屏障㊁激活肠道免疫㊁调节肠道菌群和改变代谢产物构成等方式维持肠道稳态,从而维护机体健康㊂本文综述了褐藻多糖的化学组成和结构表征对肠道微生态的影响及其作用机制,并提出提高多糖得率和纯度㊁深入研究褐藻多糖构效关系与作用机制等未来发展建议,以期为推进褐藻多糖的开发与应用提供有益参考㊂关键词:肠道微生态;肠道屏障;肠道菌群;免疫;褐藻多糖中图分类号:S917.3;R285㊀㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀肠道作为机体最大的免疫器官,可通过分子相互作用选择性吸收水分和营养物质,并限制外源微生物的进入以维持肠道微生态平衡㊂有研究表明,肠道微生态的失衡不仅会引发肠道相关疾病,还会与远端器官相互作用影响外周循环,对肝脏㊁神经及内分泌系统造成损害,破坏机体免疫使其易受外来病原体的入侵,从而破坏机体健康平衡[1]㊂而褐藻多糖(brown algae polysaccharides)经肠道代谢分解后产生的寡糖及代谢物可为肠道菌群提供营养和能量,并调节菌群的结构组成,进而发挥调节免疫㊁抗炎㊁抗肿瘤及抗病毒等多种生物活性作用[2]㊂近年来,基于褐藻多糖调节肠道微生态进而预防或改善疾病的研究较为广泛,证实了褐藻多糖经肠道微生物降解后,可完善肠黏膜屏障,调控肠道免疫,干预肠道微生物及代谢产物的种类组成,发挥调节免疫㊁改善肠道菌群环境㊁抗炎㊁抗菌㊁抗肿瘤㊁降血糖血脂㊁调节情志和改善认知等功能[3-6]㊂除处于试验研究阶段的褐藻多糖外,已获批上市的甘露特钠胶囊(GV-971)还可改善阿尔兹海默病患者的认知功能[7]㊂基于褐藻多糖已有的研究成果,本文综述了褐藻多糖的化学组成和结构表征对肠道微生态的影响,并探讨了褐藻多糖调节微生态的作用机制,以期为褐藻多糖对肠道微生态的作用靶点研究提供新思路㊂1 动物肠道微生态结构动物肠道微生态主要由肠道上皮细胞㊁肠黏膜㊁肠道菌群及其代谢产物㊁免疫细胞构成㊂其中,肠黏膜可以防止病原体黏附到肠上皮细胞,保护肠上皮屏障[8];肠道菌群作为维持肠道微生态稳态的核心,可调节宿主生理和心理健康,维持动态平衡[9];肠道微生物的代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)等可被机体吸收,为细胞供能㊁增强紧密连接蛋白(tight junction, TJ)的表达,并抑制中性粒细胞和巨噬细胞释放促炎因子㊁激活肠道免疫;免疫细胞主要包括树突状细胞㊁巨噬细胞㊁T细胞和B细胞等淋巴细胞,其中超过80%的淋巴细胞位于肠黏膜上,约60%的辅助T细胞(CD4+T)位于与肠道相关的淋巴组织上,经外界刺激后可激发机体非特异性免疫,维护肠道稳态[10]㊂肠道稳态随疾病阶段和侵袭部位的变化而变化㊂许多研究表明,肠道短期失调可能导致肠黏膜屏障受损,易引发胃肠道疾病,肠道长期失调则会通过与器官之间相互作用(如肠-肝㊁肠-肺和肠-脑轴等)引发慢性病[11-12]㊂广谱抗生素药物的滥用还会导致外来菌群的入侵,不仅使肠道菌群紊乱,引起肠道内较敏感的厌氧菌死亡,还会抑制肠㊀收稿日期:2023-06-23㊀基金项目:国家 重大新药创制 科技重大专项(2014ZX09509001)㊀作者简介:章瑾(1999 ),女,硕士研究生㊂E-mail:2021110268@ ㊀通信作者:闫滨(1971 ),男,博士,副教授㊂E-mail:robinyan2002@上皮细胞蛋白的合成,破坏肠黏膜屏障,引发疾病感染或其他组织部位的病变[13]㊂此外,日常摄食习性与肠道干细胞和菌群组成也有关联,健康肠道的蠕动及其内容物的流动也会抑制体内微生物和病毒的过度生长[14-15]㊂因此,除通过增加有益的黏膜相关细菌类群来增强机体免疫外,还可以通过益生菌或微生物群的移植重建,校准肠道免疫稳态,从而改善或治疗疾病㊂如Shepherd等[16]通过对试验组小鼠喂食海藻多糖,利用多糖位点将目标菌属移植到具有不同肠道微生物群落的小鼠体内,成功实现了菌株的替换,改变了肠道菌属㊂Ai等[17]研究表明,海带来源的褐藻酸盐可以在人工肠道微环境中干预拟杆菌属中细金拟杆菌的丰度,从而改变了优势菌种㊂总之,肠道稳态与机体的健康密切相关,随着肠道微生态与相关疾病关系研究的深入,特征微生物组成或将成为疾病诊断治疗的方法之一㊂2㊀褐藻多糖的化学组成和结构表征对肠道微生态的影响海藻(Sargassaceae)和昆布(Laminaria thal-lus)等褐藻属海洋药物多被用于现代食药研究,其中,多糖类成分占藻类干质量的5%~20%[18],由于多糖不能被上消化道消化吸收,而是在肠道被肠道微生物降解,干预肠道微生物的种类组成,并产生大量低聚糖和SCFAs为机体供能,同时利用肠道与器官的相互作用进入外周循环,从而发挥调节免疫㊁改善肠菌群环境㊁抗炎㊁抗菌和抗肿瘤等生物活性作用[4-6,19-33](表1)㊂除具有上述生物活性功能外,褐藻多糖还可以通过激活肠道内神经元㊁改善血脑屏障等途径影响中枢系统,间接改善情感障碍类疾病[19]㊂因此,褐藻多糖的单糖组成㊁糖苷键构型㊁分子量和硫酸化修饰等表征因素都会影响肠道微生态的稳定㊂2.1㊀单糖组成对肠道微生态的影响岩藻多糖(fucoidan)㊁海带多糖(laminaran)和褐藻酸钠(alginate)这3类褐藻多糖已被纳入疾病治疗的研究中,其单糖组成以岩藻糖(fu-cose)㊁葡萄糖(glucose)㊁甘露糖(mannose)㊁半乳糖(galactose)㊁木糖(xylose)㊁甘露糖醛酸(mannuronic acid)㊁半乳糖醛酸(galacturonic acid)㊁古罗糖醛酸(guluronic acid)和葡萄糖醛酸(glucuronic acid)等单糖及其衍生物为主(图1)㊂其中,单糖比例的不同对肠道的影响也各不相同,如葡萄糖含量较高的羊栖菜多糖(19.57%)对乳杆菌的促增殖作用要高于其他多糖,具有更好的益生元作用[34]㊂此外,单糖组成的复杂程度与生物活性也呈正相关,如Li等[35]提取的以葡萄糖(36.25%)㊁岩藻糖(18.31%)和甘露糖醛酸(17.3%)为主要成分的褐藻多糖,可通过修复肠道屏障降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平,促进丝裂原活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化,减少肝脏脂质代谢积累从而降低肥胖风险㊂不同来源的岩藻多糖虽然单糖种类相似,但单糖比例及连接方式不同,也可能对肠道菌群的调节存在潜在影响,如泡叶藻和海带来源的岩藻多糖相比,前者能使盲肠微生物群落结构更加多样[36]㊂表1㊀基于肠道微生态的褐藻属多糖生物活性Tab.1㊀Biological activity of brown alga polysaccharides based on intestinal microecology生物活性bioactivity治疗疾病proteosotherapy活性多糖activepolysaccharide多糖来源source ofpolysaccharide相对分子质量molecularweight单糖组成monosaccharidecomposition作用机制action mechanism参考文献reference衰老岩藻多糖㊁褐藻酸盐㊁海带多糖羊栖菜75000提高Nrf2/ARE信号通路的表达水平,改善小肠细胞保护能力,恢复小肠微生态Chen等[20]抗氧化antioxidation 2型糖尿病岩藻多糖海带89000Fuc㊁Gal㊁Man增加肠道微生物的多样性,调节平衡小鼠胰岛素抵抗和胰岛素敏感性,减少胰岛坏死和β细胞损伤,抑制脂肪堆积,降低MDA水平,增加T-AOC和SOD抗氧化水平Zhang等[21] 1型糖尿病岩藻多糖墨角藻675600L-Fuc通过调节DC/Treg诱导的免疫耐受,改善肠道微生态,下调TLR4信号通路和维持胰腺内环境,预防小鼠1型糖尿病的发生Xue等[22]降血脂岩藻多糖铜藻 Fuc㊁Gal增强小鼠体内抗氧化物质的活性,降低脂质过氧化物MDA含量,改善小鼠动脉粥样硬化指数刘雯等[3]053大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷表1(续)㊀基于肠道微生态的褐藻属多糖生物活性Tab.1(Cont.)㊀Biological activity of brown alga polysaccharides based on intestinal microecology生物活性bioactivity治疗疾病proteosotherapy活性多糖activepolysaccharide多糖来源source ofpolysaccharide相对分子质量molecularweight单糖组成monosaccharidecomposition作用机制actionmechanism参考文献reference改善肠道菌群微环境improvement of microenvironment of intestinal flora 改善肠道岩藻多糖㊁褐藻酸盐㊁海带多糖羊栖菜3023Glu促进鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌生长,具有益生元作用李冉[23]改善肠道褐藻酸盐 <50000 调节小鼠组厚壁菌/拟杆菌比例,调节肠道菌群丰度Takei等[24]细菌感染昆布多糖㊁岩藻多糖褐藻刺激双歧杆菌和乳杆菌等有益菌的活性,下调促炎细胞因子(IL-6㊁IL-8和TNF-α)的表达,减少鼠伤寒沙门氏菌攻击后肠道的炎症反应Bouwhuis等[5]抗炎antiinflammatory炎症性肠病褐藻酸盐褐藻 β-D-Man-a㊁α-L-Gul-a增加肠道杯状细胞数量㊁降低LPS水平㊁下调Bax蛋白水平㊁上调Bcl-2蛋白与E-钙黏蛋白的表达,降低肠道通透性并逆转肠道屏障损伤Wu等[4]过敏岩藻多糖马尾藻 L-Fuc 降低食物过敏小鼠血清中OVA特异性IgE和TNF-α水平,调节过敏小鼠肠道菌群的丰富度和多样性Huang等[25]溃疡性结肠炎海带多糖褐藻 增加拟杆菌门水平,降低厚壁菌门水平;增加杯状细胞和黏蛋白的产生,降低肠纤维化程度,从而改善肠黏膜完整性Li等[26]抗肿瘤antitumor肝癌岩藻多糖㊁褐藻酸盐㊁海带多糖梭形马尾藻299000D-Fuc㊁L-Xyl㊁D-Man㊁D-Gal促进腹腔巨噬细胞分泌的细胞因子(IL-1和TNF-α),抑制人肝癌HepG2细胞移植瘤的生长(50.7%),提高HepG2小鼠血清TNF-α㊁IL-1㊁NO和IgM水平Fan等[27]乳腺癌岩藻多糖促进黏膜分泌性IgA的表达,恢复肠黏膜屏障;上调磷酸化p38㊁MAPK和ERK1/2表达,增加拟杆菌/厚壁菌比例Xue等[28]胃癌海带多糖褐藻<5000β-Glu减轻早期癌前病变模型小鼠的胃发育不良,干扰血管生成,增加幽门上皮细胞IL-10的表达Desamero等[6]非小细胞肺癌褐藻酸盐褐藻下调异种移植样本中VEGF-A㊁STAT3的表达及增加miR-506的表达,抑制肿瘤血管生成Wang等[29]免疫调节immunoregulation 增强免疫岩藻多糖半叶马尾藻1166480Glu㊁Gal㊁Fuc上调巨噬细胞RAW264.7细胞中环氧合酶2(COX-2)和iNOS的基因表达,增加蛋白丰度并促进NO分泌Li等[30]癌症免疫海带多糖海带激活细胞毒性T淋巴细胞,增加IFN-γ和TNF-α,促进OT-I和OT-II T细胞的增殖,增加荷瘤小鼠血清中IL-6㊁IL-12p40和TNF-α的产生Song等[31]抗病毒anti-virus 抗疱疹病毒岩藻多糖褐藻囊藻35000Fuc㊁Xyl抑制单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和2型(HSV-2)的吸附Mandal等[32]诺如病毒岩藻多糖褐藻35000Fuc干扰NoV病毒附着到宿主细胞受体,抑制病毒P结构域与唾液的结合,降低小鼠粪便病毒滴度Kim等[33]㊀注: 代表文中未提及㊂Note: is not mentioned in the text.153第2期章瑾,等:褐藻多糖调控肠道微生态作用机制研究进展图1㊀褐藻多糖水解后单糖及衍生物主要组成Fig.1㊀Main composition of monosaccharide and derivatives after hydrolysis of brown alga polysaccharide2.2㊀糖苷键构型对肠道微生态的影响除单糖构成比例对肠道微生态影响外,多糖骨架对肠道菌群调节的机制也不完全相同㊂有研究认为,具有β-1,3糖苷键的多糖有明显的抗炎作用[37]㊂岩藻多糖主链以(1ң3)-α-L-Fuc-(1ң3)-α-L-Fuc (图2(a))和(1ң3)-α-L-Fuc-(1ң4)-α-L-Fuc (图2(b))两种构型存在,其硫酸基和单糖主要位于2,4或2,3链上[38-39],其机制是通过影响D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢途径调节肠道菌群代谢,提高拟杆菌/厚壁菌的相对丰度,降低变形菌门的比例[40]㊂昆布多糖多以(1ң3)-β-D-Glu 为骨架,链内加部分(1ң6)-β-D-Glu 分支(图3(a)),且图2㊀岩藻多糖的结构Fig.2㊀Structure of fucoidan根据糖链还原端是否与甘露醇相连分为M 链(图3(b))和G 链(图3(c))[41]㊂昆布多糖作为一种线性多糖易被菌群代谢,一方面可通过增加拟杆菌门等益生菌丰度调节肠道菌群,另一方面通过调节代谢产物构成,如减少有害代谢物的产生,降低盲肠吲哚含量[24,42]㊂海藻酸钠构型以(1ң4)-α-L-Gul acid-(1ң4)Gul acid (G-G)㊁(1ң4)-β-D-Mannuronic-(1ң4)-β-D-Mannuronic (M-M)和(1ң4)-α-L-Gul acid-(1ң4)-β-D-Mannuronic (G-M)3种连接方式存在(图4),可被肠道微生物分解产生大量SCFAs,调节拟杆菌丰度,从而改善代谢型疾病(如糖尿病㊁胰岛素血症)等[43-44]㊂A 骨架及分支;B 多糖的M 链;C 多糖的G 链㊂A skeleton and branches;B M chain of the polysaccharide;CG chain of the polysaccharide.图3㊀海带多糖的结构Fig.3㊀Structure of laminaranpolysaccharides图4㊀褐藻酸盐的结构Fig.4㊀Structure of alginate253大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷㊀㊀综上,褐藻多糖的生物活性不仅与多糖结构有关,还与肠道微生物的构成相关,多糖结构和肠道微环境的不同,可能会导致多糖的酵解水平出现差异㊂因此,在后续研究中可比较不同结构褐藻多糖对肠道微生态差异的调节作用㊂2.3㊀多糖分子量对肠道微生态的影响褐藻多糖相对分子质量的大小也会影响其在肠道内的代谢吸收及屏障穿越修复能力㊂多数研究认为,低相对分子质量(<10000)的褐藻多糖在肠道内的生物屏障穿越能力和修复活性更强,具有更高的吸收率[45-46]㊂研究发现,低分子量的褐藻多糖在不伤害人体健康的情况下,其代谢物丙酸盐㊁丁酸盐等SCFAs增加了61.85%,能更好地促进人胃肠道蠕动并抑制微生物的过度生长[47]㊂对比不同分子量的多糖发现,中低相对分子质量组(5000~30000)的岩藻多糖抗炎作用最强,可以有效抑制TNF-α㊁白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等促炎因子的产生[48]㊂进一步对中低分子量褐藻多糖分组后发现,相较于<6000低相对分子质量的多糖,相对分子质量为26700的褐藻多糖可使盲肠处拟杆菌门的相对丰度降低39.29%,更好地维持了肠道稳态[49]㊂但也有研究认为,中低分子量褐藻多糖可能会因失去支链导致生物活性降低,而高分子量多糖其硫酸根含量更高且在体内循环时间较长,在循环过程中可进入机体的其他器官组织,促进自然杀伤力细胞(NK)增殖,因此,对机体有更强的免疫激活及抗炎作用[50]㊂如从裙带菜(Un-daria pinnatifida)和羊栖菜(Sargassum fusiforme)中分离得到的高相对分子质量的岩藻多糖(258700),可降低Caco-2细胞中由过量活性氧造成的上皮细胞损伤引起的肠道炎症[50]㊂同时还发现,高分子量的岩藻多糖在血液中的平均停留时间(14.57h)要高于低分子量的岩藻多糖(109min),从而增加岩藻多糖在体内的生物利用度㊂从羊栖菜中提取的岩藻多糖(相对分子质量为707000),可上调巨噬细胞促进一氧化氮(NO)的分泌,激活机体免疫[51]㊂综上,中低分子量的多糖因在体内能更好地被微生物群消化,其代谢产物的利用率要高于高分子量多糖,而在药物持续作用时长及整体免疫上,高分子量多糖更占优势,因此,不能仅以分子量大小作为生物活性高低的评判标准㊂2.4㊀硫酸化修饰对肠道微生态的影响硫酸化多糖可通过改善结肠上皮层的完整性,修护肠黏膜损伤,完善肠道屏障,发挥调节免疫㊁抗肿瘤㊁抗凝㊁抗炎㊁抗菌和抗病毒等生物活性作用[52]㊂一般来说,硫酸化多糖的生物活性与分子的硫酸化程度有关,含硫酸根的多糖在肠道中被微生物消化生成硫化氢(H2S),不仅可激活部分信号通路调节代谢,促进组织修复,维持心血管稳态,还可以屏蔽病毒受体的正电荷,防止病毒进入,抑制病毒与其靶细胞的结合[53-54]㊂如从海鞘藻(Gloiopeltis furcata)中提取的多糖可通过重塑肠道微生物群和黏蛋白O-聚糖之间的相互作用,减轻结肠黏膜损伤并促进益生菌生长[55];以硫酸化1,4-L-岩藻糖为主要单糖的褐藻多糖(66.08%),能与乳杆菌结合激活IL-6和IL-1β,增强巨噬细胞的非特异性免疫,使成年斑马鱼(Danio rerio)肠道淋巴细胞增加9.2%[56]㊂但需要注意,过量H2S 经肠道细胞转化会生成硫代硫酸盐,进一步氧化为四硫酸盐,对肠上皮细胞造成损伤并促进沙门氏菌生长,从而造成炎症性腹泻[57]㊂此外,其他功能性修饰的褐藻多糖也具有多种生物活性,如经硒化修饰后的褐藻酸盐能够降低血清和脑中TNF-α和IL-6的产生,可作为补充药物治疗神经退行性疾病[58];羧酸化昆布多糖可调整肠道菌群结构,改善肠道受损后的肠黏膜完整性[26]㊂分子修饰已成为研究多糖构效关系的重要手段,也是发现和研制新型多糖类药物的重要途径,但在褐藻多糖中的研究较为少见㊂因此,在后续的研究中,可利用硫酸化㊁硒化㊁磷酸化㊁乙酰化和羧甲基化等功能性修饰,并根据褐藻多糖的分子量和空间构象探究其取代程度和取代位置,从而进一步增强其生物活性㊂但由于多糖活性基团含量越高,在肠道内代谢所需的菌群越复杂[50],因此,多糖修饰化程度还需考虑机体肠道菌群的丰度问题㊂3㊀褐藻多糖调控肠道微生态的作用机制肠道是机体最大的代谢和免疫器官,参与全身疾病的调控,而褐藻多糖作为外源性益生元,可被肠道微生物降解为寡糖和相关代谢产物,保护肠道屏障并调节肠道菌群丰度,进而参与到肠道菌群对疾病的调控过程(图5)㊂褐藻多糖主要通过3个方面对肠道微生态进行调节:一是通过降低微环境的pH值抑制病原菌生长,防止病原体黏附到肠上皮细胞,促进TJ蛋白的表达从而保护肠上皮屏障;二是直接通过降低炎症因子的表达诱导免疫细胞成熟,激活免疫系统;三是作为配体与肠上皮细胞中353第2期章瑾,等:褐藻多糖调控肠道微生态作用机制研究进展表达的受体结合,如G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)㊁组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和Toll样受体(toll-like receptor,TLR)等,刺激有益菌生长并促进SCFAs的产生,降低有害微生物的数量,调节菌群结构[8,59]㊂因此,褐藻多糖主要基于肠黏膜屏障㊁肠道免疫㊁肠道菌群及菌群代谢产物等方面对肠道微生态进行调控㊂图5㊀褐藻多糖调节肠道微生态途径Fig.5㊀Regulation pathway of intestinal microecology by brown alga polysaccharides3.1㊀基于肠黏膜屏障调控肠黏膜屏障被破坏易导致肠道通透性增加,使机体肠动力异常㊁菌群代谢紊乱,出现腹泻㊁便秘或急性肠炎等症状,还会通过与器官之间的相互作用(如肠-肝㊁肠-肺和肠-脑轴)引发炎症性肠病㊁肥胖㊁糖尿病㊁脂肪肝㊁高血脂及认知障碍等慢性疾病[4,11-12]㊂而褐藻多糖可以完善肠细胞膜蛋白功能,如促进TJ蛋白(包括occludin㊁ZO-1㊁Clau-din-1等蛋白)和黏膜分泌性免疫球蛋白A的表达,修复肠黏膜屏障,降低肠道通透性,抵御肠道病毒和大肠杆菌等的入侵,预防因肠屏障破坏诱发的相关疾病[60]㊂如海藻多糖可通过抑制NF-κB信号通路㊁降低炎症因子表达,诱导小鼠肠黏膜Treg 细胞分化,降低TNF-α表达水平,从而减轻肠道通透性并降低肠道炎症,改善由大肠杆菌诱导的肠屏障功能障碍和小鼠食物过敏症状[61];对溃疡性结肠炎小鼠模型喂食昆布多糖后发现,该多糖增加了小鼠肠道杯状细胞和黏蛋白的产生,从而降低了肠纤维化程度并维持肠黏膜完整性[26]㊂癌症发生和治疗时,肠屏障均会受到破坏,导致肿瘤体积变大且预后效果差㊂如乳腺癌大鼠肠壁绒毛脱落,肠道通透性增加,但在摄入岩藻多糖后其肠道屏障功能基本恢复,抑瘤率可达49.2%,肿瘤潜伏期和肿瘤质量均较对照组缩短和减小[28]㊂此外,TFN-γ也会通过降低肠内皮细胞的紧密连接减少结肠上皮细胞的通透性,增强内皮屏障功能[49]㊂在癌症患者临床治疗期间,常用化疗药环磷酰胺会损害肠绒毛细胞并下调TJ蛋白的表达,破坏肠道屏障,而褐藻多糖作为辅助药物可减缓该药的副作用,提高预后效果㊂如使用岩藻多糖干预化疗,可减轻患者肠道炎症并增加TJ蛋白的表达,调节绒毛长度与隐窝深度的比例,从而恢复肠黏膜屏障,最终减少化疗的副作用[62]㊂综上,褐藻多糖作为益生元可维持肠黏膜屏障完整,使其免受到外来病原体的入侵,以及内部菌群结构和肠道免疫稳态的改变㊂3.2㊀基于肠道免疫调控肠道微环境的改变也会影响免疫系统稳态,而多糖可通过调节抗原呈递细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞和多种细胞因子表现出较高的免疫调节能力[18]㊂如褐藻多糖可作为信号分子刺激抗原提呈细胞和上皮细胞识别受体,激活免疫细胞主动监测㊁识别和区分病原体在内的外部抗原,诱导肠道免疫并下调促炎相关因子(IL-6㊁IL-8和TNF-α)表达,从而减轻炎症反应,同时与微生物相互作用,共同维持肠道内环境的稳定[5,18]㊂如Ahmad 等[63]用岩藻多糖(剂量为400mg/kg)对急性结肠炎小鼠口服给药时发现,岩藻多糖可降低结肠NO㊁髓过氧化物酶㊁丙二醛的水平,减少炎症细胞浸润,进而恢复结肠长度并减少脾肿大㊂另有研453大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第39卷究表明,岩藻多糖可通过TNF-α介导激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK-p38)㊁磷酸肌醇3激酶(PI3K)和糖原合酶激酶3(GSK-3)参与诱导树突状细胞成熟[64]㊂此外,褐藻多糖还可与茶多酚协同增强机体免疫活性,通过对脂多糖诱导的RAW264.7细胞产生NO㊁ROS㊁IL-6和TNF-α,从而减轻肠道炎症[65]㊂褐藻多糖除阻断G0/G1细胞周期抑制癌细胞增殖外,还可增加外周血中NK和CD4+T细胞的比例,调节巨噬细胞和NK细胞释放的细胞因子激活免疫通路,从而影响肿瘤扩散[28,66]㊂在人肝癌小鼠模型中,Fan等[27]发现,用羊栖菜多糖(剂量为500mg/mL)对HepG2细胞给药时,其细胞凋亡率最高(50.7%),HepG2荷瘤小鼠血清NO 和IgM的浓度增加,其自身非特异性免疫增强㊂Tsai等[67]在转移性结直肠癌临床试验中也发现,受试者在摄入岩藻多糖(剂量为5mg/kg)两周后,IL-1β㊁IL-6和TNF-α等促炎因子减少,疾病控制率增加了23.6%㊂除肠道自身的炎症和癌症外,病毒感染也会削弱肠道屏障,改变有益菌群丰度,并通过肠-器官轴相互作用影响肠道㊁肺和肝脏等器官的正常功能,导致T细胞功能受损,从而降低机体抗病毒的免疫力[10,13]㊂而褐藻多糖一方面可通过增强内源性抗原呈递和共刺激功能促进树突状细胞成熟,从而恢复机体的非特异性免疫;另一方面还可与糖蛋白结合,抑制外源病毒的吸附和复制,共同发挥抗病毒作用[68-69]㊂目前,基于肠道微生态调控的角度探讨褐藻多糖对病毒性感染预防和治疗的研究较少,因此,在后续的研究中,可将肠道微生态纳入褐藻多糖抗病毒免疫的研究靶点㊂3.3㊀基于肠道菌群调控肠道微生物群的作用已被认为是疾病发病机制和体内平衡的关键,其中,有益微生物占优势是健康肠道微环境的特征之一,主要表现为90%的拟杆菌门和厚壁菌门,加之少量的变形菌和放线菌[70]㊂在肠道菌群的调节中,拟杆菌是降解多糖的主要菌群,主要以拟杆菌门㊁厚壁菌门㊁变形菌和双歧杆菌科等菌属的丰度作为指标,研究褐藻多糖对机体的情志㊁认知㊁代谢㊁炎症和癌变等相关疾病的调控[71]㊂褐藻多糖可通过调节肠道菌群及其代谢产物的丰度改善肠道微环境,从而改善神经性疾病和代谢性疾病㊂如对模型小鼠喂食岩藻多糖发现,该多糖使厚壁菌丰度降低了7.32%,拟杆菌丰度增加了9.51%,并干预降低疣状微生物丰度,通过调节肠道菌群抑制小胶质细胞活化和炎症反应,共同减轻小鼠的抑郁行为[72]㊂除岩藻多糖外,褐藻酸钠㊁昆布多糖也可影响肠道菌群,调节脂多糖的表达,增加拟杆菌/厚壁菌的比例,降低幽门螺杆菌感染的风险,从而改善高血脂㊁高血糖等疾病㊂如利用褐藻酸钠和壳聚糖的黏附特性负载阿莫西林构建的纳米颗粒,可增强阿莫西林在胃部的保留时间,提高幽门螺杆菌的根除率,其治疗效果比标准三联疗法提高26%[73];对高脂饮食小鼠喂养褐藻多糖,通过代谢组学分析发现,该多糖可抑制肠道脂肪吸收,增加拟杆菌/厚壁菌比例,降低变形菌比例,使得肉毒碱和胆碱的代谢下降,减少胰岛坏死和β细胞损伤,达到降低血脂调节血糖的作用[74];来源于褐藻酸性低聚糖的临床药GV-971还可重建肠道微生物群,抑制大脑神经炎症,改善临床患者的认知功能[7]㊂此外,摄入褐藻多糖可以通过增加菌群丰度㊁促进代谢来逆转癌症恶化,主要表现为降低肿瘤质量㊁提高肿瘤抑制率和降低药物对机体的应激损伤[59]㊂研究发现,肠道菌群可通过影响乳腺癌患者雌激素的肠-肝循环和重吸收来调节机体雌激素水平,从而降低乳腺癌发病率[60]㊂3.4㊀基于肠道菌群代谢产物调控有研究认为,褐藻多糖还可通过调节肠道微生物群产生的功能性代谢物(如胆汁酸㊁三甲胺和SCFAs),提高新陈代谢,使脂质代谢正常化,减少氧化应激,从而降低心血管疾病(如动脉粥样硬化㊁高血压和心力衰竭等)风险[75]㊂SCFAs作为肠道微生物群发酵多糖的最终产物,已被证明是微生物群与宿主组织之间的纽带[17]㊂SCFAs主要包括乙酸盐㊁丙酸盐和丁酸盐等,可作为能量来源和信号分子参与机体的生命活动,具有抗炎㊁抗肿瘤㊁降低肥胖风险和保护肠道屏障等功能[76]㊂其中,乙酸盐进入外循环后可以穿过血脑屏障,通过抑制食欲调节神经肽的表达减少急性食物摄入,发挥抗肥胖作用,还可增强先天免疫反应抑制肠道感染;丁酸盐可为肠上皮细胞提供能量,调节结肠细胞的增殖和分化,维持肠道屏障的完整性,增强肠道免疫;丙酸盐可降低肝脏和血浆中的脂肪酸含量,刺激瘦素表达,并提高组织胰岛素敏感性,从而预防肥胖及糖尿病[77-78]㊂如在结肠癌试验中发现,岩藻多糖可增加肠道中的丙酸㊁异丁酸㊁丁酸和戊酸水平,降低模型结肠组织中TNF-α㊁IL-17㊁553第2期章瑾,等:褐藻多糖调控肠道微生态作用机制研究进展。
HSP90及其抑制剂在疾病中的研究进展
4整合素轴在炎
环 [3],活化客户蛋白 [9]。辅分子伴侣 Aha
1 和 Hch1 共 享 N
作用,由此可 提 供 炎 性 疾 病 治 疗 策 略 [17]。 格 尔 德 霉 素 等
抑制增加,与辅分子 伴 侣 Ts
c
1 一 样 可 减 慢 HSP90 构 象 循
症、肠道免疫和多发 性 硬 化、 免 疫 性 肠 病 等 疾 病 中 有 重 要
游基因表达,影响体 内 外 杯 状 细 胞 化 生。 持 续 存 在 的 气 道
哮喘、COPD 等气道疾病的 一 种 疗 法 [18]。 核 苷 酸 结 合 寡 聚
不同浓度的表皮生长 因 子 可 使 活 化 的 表 皮 生 长 因 子 受 体 通
移动 [3]。热休克和静止 期 的 生 长 环 境 可 触 发 核 内 产 生 大 量
过网格蛋白 介 导 的 内 吞 或 非 网 格 蛋 白 介 导 的 内 吞 而 内 化,
构建,抑制转 录 会 阻 滞 HSP90 选 择 性 定 位 到 93D 疏 松 序
ous d
i
s
e
a
s
e
s and neu
r
on degene
r
a
t
i
ve
yd
d
i
s
e
a
s
e
sS
t
udy o
f HSP90 andi
t
si
nh
i
b
i
t
o
r
si
nc
anc
e
r ha
sshowed ar
ap
i
dp
r
og
r
e
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胞 和 内分 泌 细胞 ４种 细胞组 成 ， 这些 细胞不 断更 新 ，
保 证 肠道 上 皮 的 完 整 性 。杯 状 细 胞 是 上 皮 中 的 黏 液分 泌细胞 ， 具 有 明显 的结 构 特 点 ： 核 位 于 基底 侧 ， 有 较 大 的核 周 区 ， 内 有 粗 面 内质 网 、 巨大 的 高 尔 基
・
２ ４ ４ ・
国际消化病杂志
２ ０ １ ５年 ８月
第３ ５卷
第 ４期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｄｉ ｇＤｉ ｓ ， Ａｕ ｇ ｕ ｓ ｔ ２ ５ ，２ ０ １ ５ ， Ｖｏ １ ．３ ５ ，Ｎｏ ．４ 病 中作 用 的研 究 进 展
董 文逍 曹海龙 王邦茂
分 泌功 能 的改变 可 导致 黏液 凝 胶 的成 分 发生 变 化 ， 在 肠道 疾病 的发 生 发展 过 程 中发 挥 着 重要 的作 用 。 本 文就杯 状 细 胞 在 肠 道 疾 病 发 病 中作 用 的 研 究 进 展作 一综 述 。 １ 肠道 杯状 细胞 的分 化成 熟 肠道 上皮 主 要 由 吸 收 细 胞 、 杯状 细胞、 潘 氏 细
肠道干细胞分化为杯状细胞的过程涉及多条信号通路和多种转录因子的相互作用如wnt连环蛋白磷脂酰肌醇激酶pi3kakt转化生长因子tgf成骨蛋白bmp和notch信号通路及转录因子hath1和krppel此外研究发现乳酸杆菌和双歧杆菌等多种细菌可以增加杯状细胞数量和密度机制可能与hath1和klf4有关mucmuc是杯状细胞的主要分泌产物也是覆盖于肠道表面黏液层的主要组成部分通过隔离肠道微生物与宿主上皮细胞免疫细胞的接触可有效阻止肠道的过度炎性反应对维持黏膜稳态起着重要的作用
体 和浓 缩泡 ， 顶 部 有 明显 的 由 ＭＵＣ和 其 他糖 蛋 白
组成的颗粒聚集物 ， 周围包绕着富含角蛋白的膜 。
肠 道杯 状细 胞来 源 于腺 管 底 部 的多 能 干 细胞 ，
随着 干细胞 向绒 毛 或 上 皮表 层 迁 移 而 不 断分 化 ， 最
后脱 落 到 肠 腔 。肠 道 干 细 胞 分 化 为 杯 状 细 胞 的 过
通 过 多 条 信 号 通 路 上 调 ＨＭ３肿 瘤 细 胞 中 ＭＵＣ ２
的表达 ， 如 激 活 表 皮 生 长 因 子 受 体／ 蛋 白激 酶 ｃ ／
Ｒ ａ ｓ ／ 细胞 外 信 号 调节 激 酶／ 反 应 元 件 结 合 蛋 白、
Ｐ Ｉ ３ Ｋ／ Ａｋ ｔ ／ Ｉ Ｊ ｃ Ｂ和 ｐ ３ ８ ／ 丝 裂 原 活 化 蛋 白／ 环 腺 苷 酸
ＭＵＣ是 杯状 细 胞 的主 要 分 泌产 物 ， 也 是 覆 盖 于肠道表面黏液层 的主要组成部分 ， 通过隔离肠道 微 生物 与宿 主 上 皮 细 胞 、 免疫细胞 的接触， 可 有 效 阻止 肠道 的过 度炎 性 反 应 ， 对 维 持 黏膜 稳 态 起 着 重
要的作用 。依据 ＭＵＣ的结构特性和合成途径分为 膜结 合 型 和 分 泌 型 ， 其 中 ＭＵＣ ２是 最 主 要 的分 泌
型 Ｍ ＵＣ。
多种 因 素 可刺 激 杯 状 细胞 ＭＵＣ 的分 泌 ， 包 括 细菌 、 细菌 产物 和 次级 胆 汁 酸等 。Ｃ ａ ｂ ａ ｌ ｌ ｅ ｒ ｏ — Ｆ ｒ ａ ｎ ｃ ｏ 等［ ５ ］ 将 ＶＳ Ｌ＃３益 生菌 （ 含有 乳酸杆 菌 、 双歧 杆菌 和 链 球菌 的混 合物 ） 喂养 Ｗｉ ｓ ｔ ａ ｒ 大 鼠， ７ ｄ后发 现 小 鼠 结 肠分 泌 明显增 加 ； Ｄｈ ａ ｒ ｍａ ｎ ｉ 等＿ ６ 在 体 内外 研 究 中 发现 ， 侵 袭 性 较 强 的具 核 梭 杆 菌 菌株 能 刺 激 ＭＵＣ 和 肿瘤 坏死 因子一 ａ （ Ｔ ＮＦ ＿ ａ ） 的分 泌 ； 此外 ， 福 氏 志贺 菌 可影 响到 ＭＵＣ 的基 因转 录 、 蛋 白糖 基 化 反 应 及
成部 分 。以杯状 细胞 为基础 的黏蛋 白对 维持 肠道 黏膜 的 完整和 稳 定具有 重要作 用 ， 并参 与感 染、 坏死性 肠 炎 、
炎症性肠病 等 多种肠道 疾病 的发生发展 。该文就杯 状细胞在肠道 疾病发病 中作用的研 究进展 作一综述 。
关键 词 ｉ 肠道 杯状 细胞 ； 黏蛋 白 ； 肠道 疾病 ； 黏液 层 Ｄ ＯＩ ：１ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ 。 １ ６ ７ ３ — ５ ３ ４ Ｘ。 ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ ０ ５
如 黏蛋 白（ ＭＵＣ ） 、 肠 三 叶因子 （ Ｉ ＴＦ ） 和抵 抗 素样 分
杆菌等多种细菌可以增加杯状细胞数量和密度 ， 其 机 制可 能与 Ｈａ ｔ ｈ １和 Ｋ Ｌ Ｆ ４有关 ＿ １ ］ 。
２ 杯状 细胞 的分 泌功 能及调 控 机制
２ ． １ Ｍ ＵＣ
子Ｊ ３ （ ＲＥ Ｌ ＭＪ ３ ） 等 。研 究 表 明 ， 肠道 杯 状 细 胞 分 化 和
摘要 ： 肠 道 杯状 细胞作 为肠 道上 皮 细胞 中的分 泌型 细胞 ， 其分泌 的黏 蛋 白（ 『 Ｃ ） 、 肠三 叶 因子 （ Ｉ Ｔ Ｆ ） 和抵
抗 素样分子 ｐ （ Ｒ Ｅ
） 等 成分构成肠道 表 面覆盖 的 一层保 护性 黏液 屏 障 ， 是 肠 道 固有免 疫第 一防 线 的重要 组
程涉及多条信号通路 和多种转 录因子的相互作用 ， 如 Ｗｎ ｔ ／ ￣ 一 连 环 蛋 白、 磷 脂 酰 肌 醇 ３激 酶 （ Ｐ Ｉ ３ Ｋ） ／
Ａｋ ｔ 、 转化 生 长 因 子一 ｌ ３ （ Ｔ ＧＦ － ￣ ？ ） ／ 成骨蛋 白（ Ｂ ＭＰ ） 和 Ｎｏ ｔ ｃ ｈ信号 通路 及转 录 因子 Ｈａ ｔ ｈ １和 Ｋｒ ｉ ｆ ｐ ｐ ｅ ｌ 样 因 子４ （ ＫＬ Ｆ ４ ） Ｉ 】 。 ］ 。此 外 ， 研 究 发 现 乳 酸 杆 菌 和 双 歧
肠道 是人 体 内重 要 的 消化 吸收 器 官 ， 表 面覆 盖 着一 层保 护 性 黏 液 凝 胶 ， 与上皮 细胞、 微 生 态 和 机 体 免疫 系 统 相 互 作 用 ， 共 同 维 持 肠 道 内环 境 的 稳 态 。黏液凝 胶 的成 分 主 要 是杯 状 细 胞 的分 泌产 物 ，