心房颤动(房颤)发病机制

心房颤动（房颤）发病机制 2008-12-01 23:01 近十年对心房颤动（房颤）发病机制的研究主要集中在以下三个方面：1、对三大经典机制的再认识；2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识；3、对房颤基因机制的认识。 一、对经典机制的再认识 在近代对房颤发生机制的研究中，先后提出了多种假设或学说，较为经典的有：多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说（图1）。

图1 三种经典房颤机制假说模式图 左为多发子波折返假说；中为局灶激动学说，右为主导折返环伴颤动样传导理论 虽然有不同的研究分别证实三种学说都有其合理性，但在最近的半个世纪里，多发子波假说一直占据主导地位。局灶激动学说则长期未受到重视。 1998年，法国的Haissaguerre等[1]发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性，也使局灶激动学说重新受到重视 [2]。近10年来，国内黄从新等通过大量的基础和临床研究，完整地论证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动，这些电活动可以以很快的频率（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房的电活动，在某些特定情况下便形成房颤[3-11]。但是针对心房异位兴奋灶的点消融术和节段性肺静脉电隔离术（SPVI）只对阵发性房颤有一定效果，对慢性房颤成功率低，故而，局灶激动学说不能完全解释房颤的发生机制。 2000年，Pappone等[12]报道了另一种基于肺静脉的术式――环肺静脉消融（CAPV），这种术式不在肺静脉内消融，而是在左心房内环绕肺静脉消融，比肺静脉内消融有更高的成功率，尤其是对慢性房颤的成功率可以达到70%左右。进一步的研究发现，加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高CAPV的成功率。这些研究提示左房在房颤的发生和维持中起着重要作用。左心房的结构重构和电重构形成了房颤发生、发展的基质。在阵发性房颤阶段，局灶激动可能是房颤发生所必需的，局灶激动的快速电活动可以驱动左房形成房颤；也可以在传到到肺静脉－左房交界部位时，由于该部位心肌心肌排列呈现高度各向异性而产生折返母环，由该母环发出的激动波向心房其他部位传导，由于心房基质的作用，碎裂为多个子波，形成颤动样传导；随着心房重构的进展，基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。 Nademanee等[13]于2004年报道了一种全新的消融术式――复杂碎裂电位消融。该术式不再偏重左心房，也不以肺静脉为中心，而是寻找颤动波产生的部位，即复杂碎裂电位区域。从标测的结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布[14]，主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴和冠状窦口等部位。这些部位是易于发生折返的区域，可以说，碎裂电位消融实际上消除了心房折返波产生的基础，是对多发子波学说的一个肯定。 二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识 1、心房结构重构 心房结构重构是指心房组织结构的病理改变。心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导减慢、路径曲折，从而促进房颤的发生和维持。导致房颤的心房结构重构包括两方面的内容，即心肌细胞的变化和心肌间质的变化。 1997年，Ausma等[15,16]报道了孤立性长期持续性房颤山羊的心房肌细胞结构改变，光镜和电镜的主要改变有：(1) 肌细胞的收缩成分逐渐丢失，从核周边区向肌细胞的周边发展，因而常见到肌小节的残余部分，尤其是Z带部分；(2) 在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚；(3) 在肌溶区有排列不规则的膜系统,可能是已经发生改变的内质网；(4) 线粒体变长而小,在切面上可见长轴走向的线粒体脊,尤如炸面饼圈样的结构；(5) 核异染色质均匀分布在核浆中。1997年，Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包括内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。这种结构变化也被称为反分化(dedifferentiation)，其细胞结构与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相似。此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象[17]。 2000年，Goette等发现除了心房肌细胞改变外，房颤患者的心房间质也有明显的变化。心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生，伴有器质性心脏病的房颤患者心房增大,并且间质纤维化[18]。2002年，Kostin、黄从新等报道间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返；还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变，也将影响心肌细胞间信号的传导[19,20]。

2、心房电重构 1995年，Wijfells等[21]发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改变,继发性的电生理改变又有利于房颤的维持，形成一种恶性循环状态，即房颤导致房颤(Atrial fibrillation begets atrial fibrillation)，并提出房颤的电重构（electrical remodling）机制。电重构的主要表现是心房肌有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短，ERP不均一性和ERP频率适应不良。 1996年，Goette 等[22]建立犬的房颤动物模型研究发现，快速心房起搏可诱发心房ERP的缩短，并随起搏时间的延长呈进行性缩短。同年，Daoud 等[23]采用快速心房起搏的方法在20 例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试验，诱发房颤后也观察到心房ERP 缩短。 1998年，Farch等[24]发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短，心房不同部位ERP 缩短程度不一，心房ERP的不均一性增加，分析显示ERP的不均一性是房颤易于诱发和维持的独立因素。同年，Pandozi 等[25]测量了人类房颤的心房多个部位ERP，发现右心侧壁的ERP缩短较顶部、间隔部明显，说明心房各部位发生电重构的程度不一，导致ERP不均一性的形成。 3、心房离子通道重构及其分子机制 离子通道重构是心房电重构的基础，包括各种离子通道电流密度的变化及通道动力学变化。近十年来，在这方面已经做了大量研究。房颤时主要离子通道的变化已经基本清楚，主要表现如下：INa（fast sodium inward current）电流密度无显著变化，但失活减慢；ICa,L（L-type calcium current）电流密度持续减小，失活后恢复减慢；Ito（transient outward potassium current）电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢；IK（delayed rectifying potassium current）电流密度减小；IK1（inward rectifying potassium current）电流密度增大；IK,ATP（ATP sensitive potassium current）电流密度增大[26-30]。导致离子通道重构的因素是多方面的，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原因。从分子生物学的角度进行探讨，主要是相应通道的mRNA及蛋白质的表达下调或增强。（图2）

图2 心房颤动电重构机制简图 三、房颤基因机制的研究 尽管大多数房颤都继发于其他疾病（如高血压，心功能不全，心脏瓣膜病，甲状腺机能亢进等），但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其它疾病，被称为孤立性房颤（long AF）[31]。部分孤立性房颤呈家族聚集性，提示房颤可能存在分子遗传学基础。 1997年，Brugada R等[32]报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果，这三个家系都为常染色体显性遗传，他们将家系成员分为发病和未发病两组，用300个多态二核苷酸重复标记物做全基因组扫描，然后做基因组连锁分析，最终将基因位点确定在10q22－q24，但未能找到突变的基因。到2004年，Brugada R[33]研究的房颤家系增加到6个，共132名成员，50名房颤患者。对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。 2003年，Ellinor PT等[34]报道了对一个264人的房颤大家系的研究结果，提取DNA后用微卫星多态性做基因型分析，最终将基因位点确定在6q14－q16的范围，也未能找到突变的基因。 2003年，我国学者陈义汉等[35]通过对山东省一个四代家系的研究，将房颤基因定位于11p15.5，并首次报道了致家族性房颤的基因突变，KCNQ1基因错义突变，并导致Iks，KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G，后者使通道功能增强。 2004年，Oberti C等[36]报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大家系的研究。该家系的独特之处在于，其房颤在胎儿期即发生，且多与新生儿猝死有关。他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13，可能为arAF1基因，并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。 近十年来，对房颤发病机制的研究取得了长足进展，虽然还没有最终定论，但目前基本上认同下列观点；1)从微观上看，房颤归根结底是一种离子通道疾病。可以是某一种通道病变导致（如某些家族性房颤），也可能是多种通道共同变化的结果（如某些器质性疾病导致的房颤）。2)房颤的机制包括驱动和维持两个方面。不能简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重，在不同的阶段，两者的作用不同。 参考文献 1. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating in the Pulmonary Veins. N Eng J Med, 1998, 339: 659-666. 2. 吴钢，黄从新，江洪. 局灶性房颤的研究进展。中华心律失常学杂志，2001，5: 157-160. 3. 王晞,黄从新,江洪等.兔肺静脉心肌袖组织学特性研究.中华心律失常学杂志,2003,7(4):241-243. 4. 谢双伦, 黄从新, 江洪,等. 兔上下腔静脉中的心肌细胞组织结构研究.中华心律失常学杂志, 2003, 7: 234-236. 5. 王晞,黄从新,王腾, 等.兔肺静脉肌袖心肌细胞动作电位和钾、钙离流特性的研究. 中华心血管病杂志, 2002, 30: 232-234. 6. 王晞, 黄从新, 王腾, 等. 肺静脉心肌细胞短暂外向钾电流特性研究. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2002, 16:116-118. 7. 谢双伦,黄从新,江洪,等. 兔上腔静脉肌袖细胞动作电位及L型钙电流，中国心脏起搏与心电生理杂志. 2005, 19:388-390. 8. 曹丽娅,黄从新,项静, 等. CaV1.2和ERGmRNA在犬左上腔静脉肌袖和左房的表达. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2006: 20: 352-354. 9. Liu J, Huang CX, Bao MW, et al. Ectopic activity induced by atrial pressure in rabbit pulmonary vein in vitro. Chin Med J, 2005, 118: 1210-1213. 10. Liu J, Huang CX, Jiang Hong, et al. Characteristics of hyperpolarization-activated inward current in rabbit pulmonary muscle sleeve cells. Chin Med J, 2005, 118(23): 2014-2019. 11. 江洪,黄从新,唐其柱.肺静脉异常电活引起持续性心房颤动的电生理特点和消融治疗.中华心血管病杂志, 2004, 32:211-213. 12. Pappone C, Rosanio S, Oreto G, et al. Circumferential ablation of pulmonary vein ostia. A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation, 2000, 102: 2619-2628. 13. Nademanee K, McKenzie J, Kosar E, et al. A new approach for catheter ablation of atrial fibrillation: mapping of the electrophysiologic