头孢唑啉钠的合成研究
注射用头孢唑林钠说明书
肌内注射本品500mg后，血药峰浓度(Cmax)经1〜2小时达38mg/L(32〜42mg/L)，6小时血药浓度尚 可测得7mg/L。20分钟内静脉滴注本品，血药峰浓度为118mg/L，有效浓度维持8小时。本品难以透过血-
脑脊液屏障，脑脊液中不能测岀药物浓度。头抱唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可达较高浓度。炎 症渗岀液中的药物浓度基本与血清浓度相等；胆汁中浓度等于或略超过同期血药浓度。胎儿血药浓度为母 体血药浓度的70%^90%乳汁中含量低。本品蛋白结合率为74%^86%正常成人的血消除半衰期(t1/2)
3.本品与强利尿药合用有增加肾毒性的可能，与氨基糖苷抗生素合用可能增加后者的肾毒性。
4.丙磺舒可使本品血药浓度提高，血半衰期延长。
【药物过量】 本品无特效拮抗药，药物过量时主要给予对症治疗和大量饮水及补液等。
【规格】
按C14H14N8O4S3计算（1）⑵
【贮藏】
密闭，在凉暗干燥处保存。
【有效期】
注射用头抱唑林钠说明书
【药品名称】
通用名：注射用头抱唑林钠
英文名：Cefazolin Sodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Toubaozuolinna
别名：先锋霉素V、头抱菌素V、先锋唑啉、西抱唑啉、唑啉头抱菌素、先锋啉、凯复卓、先锋
［［(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫］甲
基］-7-［(1H-四唑-1-基)乙酰氨基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠盐
其结构式为：
分子式：C14H13N8NaO4S3
分子量：
【形状】
本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭。
【药理毒理】
头孢唑林钠使用说明书1
头孢唑林钠使用说明书【药品名称】通用名：注射用头孢唑林钠商品名：英文名：Cefazolin Sodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaozuolinna本品主要成分为头孢唑林钠，其化学名为(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐其结构式为：分子式：C14H13N8NaO4S3分子量：【形状】本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭。
【药理毒理】头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。
除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。
白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。
本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。
伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。
产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。
革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。
脆弱拟杆菌耐药。
【药代动力学】肌内注射本品500mg后，血药峰浓度(Cmax)经1～2小时达38mg/L（32～42mg/L），6小时血药浓度尚可测得7mg/L。
20分钟内静脉滴注本品0.5g，血药峰浓度为118mg/L，有效浓度维持8小时。
本品难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液中不能测出药物浓度。
头孢唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可达较高浓度。
炎症渗出液中的药物浓度基本与血清浓度相等；胆汁中浓度等于或略超过同期血药浓度。
胎儿血药浓度为母体血药浓度的70％～90％，乳汁中含量低。
本品蛋白结合率为74％～86％。
正常成人的血消除半衰期(t1/2?)为～2小时，老年人中可延长至小时。
肾衰竭患者的t1/2?可延长，内生肌酐清除率为12～17ml/min和低于5ml/min时分别为12小时和57小时。
分析头孢替唑钠的合成技术
５ ５ ℃真 空干 燥２ ／ １ ， 时左 右 ， 水 分 控制 在４ ． ５ ％以下 出箱 粉碎 。
四 结 果
．
头 孢警 唑钠 概 述
１ 、 正 常工 艺配 比收 率考 察表 １
头孢替 唑钠 属于 国家四类 新药 ， 是第 一代头 孢类产 品 ， 在 临床 中 ， 主要是 作
１ ２ ０ ｍＬ、 １ １ ５ ｍＬ 的注射 用水 进行 以上试验 ， 考察 其 收率 。
实验 的研 究表 明， 头 孢替 唑钠对 某一 类 细菌 其抗 菌活性 非 常高 ， 比如革 兰 阳性 以及 阴性 菌等 ， 此外 ， 头孢 替唑钠 对某 一类 细菌具 有非常 高的 稳定性 ， 比如耐 药 性金 葡萄菌 等 ， 而且 这种药 物 的肾毒性 比较低 ， 如 果患者 属于 肾功 能不全者 ， 可
以遵 照医 嘱适 当的应用 ， 不 会产生 过大 的副作 用 。 根据 实验结 果发 现， 在 众多 的 使用 头孢替 唑钠 产 品的 患者 中 ， 只有 不超 过 １ ％ 的患者 出现 了不 良反 应 ， 所 以头
３、 减少无水 乙醇的用量 ， 在 成 盐 其 他 条 件 小 改 变 的情 况 下 ， 分 另 用
两者 经过 一系 列过 程最 终生 成头 孢替 唑钠 ， 其 合成 步骤 比较多 ， 重点 步骤 有溶
根据 上述 实验 可 以明 显发 现 以下几 点 ： 首先 ， 注射 用水量 对头孢 替 唑钠合成 收率 有一定 的影 响 ， 当其为 １ １ ０ ｍＬ 时，
因为 头 孢 替 唑并 没有 完 成 的溶 解 ， 因此 收 率 并不 高 ， 但 是 当 注射 用 水量 达 到 １ ２ ０ ｍＬ 时， 该 剂量 作为 合适 ， 头孢替 唑 能够 完全 溶解 ， 并且正 好变 为饱 和溶 液 ， 盐液 浓度 达到 最 大值 ， 所 以收 率也 就达 到 了最大 值 ， 但是１ ２ ０ ｍ Ｌ 的注 射用 水量 与传 统 的合成 工艺 所需 要 的用量相 比依然是 比较低 的 ， 从 这个 角度 来说 ， 适 当
头孢呋辛钠的合成研究
头孢呋辛钠的合成研究一、绪论1.1 背景和研究意义1.2 头孢呋辛钠的概述1.3 国内外相关研究现状1.4 研究目的和内容二、头孢呋辛钠的合成途径2.1 传统的头孢呋辛钠合成途径2.2 新型头孢呋辛钠合成途径的研究进展 2.3 合成途径的优劣分析三、头孢呋辛钠的关键合成步骤3.1 酰胺化反应3.2 环化反应3.3 后续的步骤优化与改进四、合成工艺的改进和优化4.1 反应条件的改进4.2 催化剂的选择和优化4.3 反应的机理和影响因素分析五、结论与展望5.1 研究工作总结5.2 存在问题及改进措施5.3 发展前景和应用前景一、绪论1.1 背景和研究意义头孢菌素是β-内酰胺类抗生素中最重要的一类，拥有广谱抗生素活性，并且对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有较强的抑菌作用。
其中头孢呋辛钠是一种广谱抗生素，可用于治疗多种细菌感染病症，如肺炎、中耳炎、皮肤软组织感染等。
然而，头孢呋辛钠的合成一直面临着诸多问题：传统合成途径反应步骤繁琐、产率低、不环保；大量使用有毒有害试剂和污染物导致环境问题愈加突出等。
因此，开发一种高效、环保的头孢呋辛钠新合成途径就具有重要的研究价值和实际应用价值。
1.2 头孢呋辛钠的概述头孢呋辛钠（Ceftriaxone Sodium）化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-Aminothiazole-4-carboxy)methylene]-8-oxo-3-[(1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- as triazin-3-yl)thio]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate disodium salt，分子式为C18H16N8Na2O7S3，分子量为661.59。
头孢呋辛钠是一种第三代头孢菌素，属于β-内酰胺类抗生素，可抑制β-内酰胺酶对药物的降解，能够对众多细菌感染有效，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等病原菌。
头孢替唑钠的合成工艺研究
头孢替唑钠的合成工艺研究【摘要】头孢替唑钠，为半合成的头孢菌素衍生物，适应症为呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。
本实验对头孢替唑钠的合成工艺进行研究。
【关键词】头孢替唑钠；合成；工艺头孢替唑钠，为半合成的头孢菌素衍生物，适应症为呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎。
头孢替唑钠作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对需氧革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌）和需氧革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌）等均有较好的抑制作用[1-4]。
本实验对头孢替唑钠的合成工艺进行研究。
1.实验仪器与试剂DL-820E超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）；DZF-2实验室真空干燥箱（武汉常仪实业有限公司）；FA114电子分析天平（成都市科恒达仪器设备有限责任公司）；Y10MS300加热磁力搅拌器（北京中仪友信科技有限公司）；PHB恒温水浴箱（天津因赛科技发展有限公司）；LC-600高效液相色谱仪（南京科捷分析仪器有限公司）；XYJ-H帕恩特实验室中央超纯水系统（北京湘顺源科技有限公司）；CO-1000型色谱柱温箱（武汉恒信世纪科技有限公司）。
四氢呋喃（上海信合化工有限公司）、乙腈（上海谱振生物科技有限公司）、枸橼酸（深圳市华昌化工有限公司）、石油醚（深圳市华昌化工有限公司）、三乙胺（上海信合化工有限公司）、氯仿（宁波市乐嘉化工有限公司）、盐酸（深圳市华昌化工有限公司）、石油醚（深圳市华昌化工有限公司）、碳酸氢钠（上海信合化工有限公司）、盐酸（常州市弘裕化工有限公司）、甲醇（上海谱振生物科技有限公司）、冰乙酸（上海跃胜贸易有限公司）、磷酸（湖北巨胜科技有限公司）。
2.合成路线文献报道的方法是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸由5-巯基-1，3，4-噻二唑与7-氨基头孢烷酸（7-ACA）反应制得重要中间体7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，再与1H-四氮唑-1-乙酰氯反应制得头孢替唑[5-6]。
头孢唑肟钠合成工艺研究
文章编号: 1007-6611(2009)07-0617-04头孢唑肟钠合成工艺研究朱小芝, 张爱荣, 张海燕, 白斌艳 (山西华元医药集团有限公司, 太原 030032)摘要: 目的 对头孢唑肟钠的合成工艺条件进行研究。
方法 以廉价的乙酰乙酸乙酯为起始原料,经亚硝化、溴化、环合、甲基化一锅反应,水解后得氨噻肟酸,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应合成邻苯二甲酰亚胺氨噻肟活性酯,然后与7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(72ANCA)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟。
结果 该合成工艺切实可行,其产率达到93.5%。
结论 该合成工艺操作简单,原料易得,总收率高,副反应少,同时降低了成本,具有良好的应用前景。
关键词: 头孢唑肟钠; 合成; 乙酰乙酸乙酯; N-羟基邻苯二甲酰亚胺; 7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸中图分类号: T Q460.6 文献标识码: AProducti on technology of cefti zox im e sod i u mZHU Xiao2zhi,Z HANG A i2r ong,ZHANG Hai2yan,BA I B in2yan(Shanxi Huayuan Phar m aceutical Group L td.,Taiyuan030032, China)Abstract: O bjective To study the conditi ons f or p r oducti on technol ogy of ceftizoxi m e s odiu m. M ethods Cef otaxi m e a mmonia acid was first p repared fr om the cheap ethyl acet oacetate t o carry out nitr osati on,br om inati on,cyclizati on,methylati on2pot reacti on,and hy2 dr olysis.Then phthali m ide a mmonia cef otaxi m e active ester was composed by the reacti on with N2hydr oxyphthali m ide,and then cefti2 zoxi m e acid was obtained by condensati on with72ANCA.The ceftizoxi m e s odiu m was finally obtained by the reacti on with salt agent. R esults The p r ocess was p racticable,and the yield was93.5%. Conclusion The synthetic p r ocess is si m p le,easy t o get raw materi2 als with a high t otal yield,fe w side effects,l ow cost,and has a good app licati on p r os pect.Key words: ceftizoxi m e s odiu m; synthesis; ethyl acet oacetate; N2hydr oxy phthali m ide; 72ANCA 头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发,并于1982年首先在日本上市,商品名epocelin(益保世灵),本品属第3代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。
HPLC法测定注射用头孢唑林钠中头孢唑林的含量
HPLC法测定注射用头孢唑林钠中头孢唑林的含量目的：建立注射用头孢唑林钠中头孢唑林的含量测定方法。
方法：HPLC法，C18柱（4.6×150mm，5μm），流动相：乙腈-磷酸氢二钠、枸橼酸溶液（13∶87）；流速：1.0 ml/min；检测波长：254nm；柱温：25℃；进样量：10μl。
结果：头孢唑林在浓度40～200μg/ml的范围内有良好的线性关系（r=0.9999）。
结论：该法简单，专属性强，准确度高，便于对注射用头孢唑林钠的质量控制。
标签：HPLC；头孢唑林；含量测定Determination of cefazolin sodium for injection by HPLCZHENG Feng -minHebi Institute for Food and Drug Control，Hebi 458030，ChinaAbstract：Objective To estabilish a method for the dete rmination of cefazolin sodium for injection.Method HPLC C18 （4.6×150mm，5μm）column was used with acetonitrile-disodium hydrogen phosphate and citric Acid （13∶87）. The flow rate was 1.0 ml/min. The detection wave length was 254nm. The column temperature was at 25℃，and the inject volume was 10μl. Results The linearities of cefazoli n sodium were obtained separately over the rang of were 40～200μg/ml （r=0.9999）。
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做成活 性硫酯 ，然后 与 ７ － ＡＣ Ａ反应 ，一步 生成 中间
体头孢 唑啉酸 ，之后碱化成盐 ，得到头孢唑啉钠 ］ 。
（ ３ ）以 ７ － Ａ Ｃ Ａ 为起始 物 ， 在催化剂存在 条件下 ，
与 ＭＭＴ直 接反 应 ，得 到 中间体 ７ 一 氨基 一 ３ ． ｛ ［（ ５ 一 甲 基． １ ，３ ，４ ． 噻二唑 ． ２ ． 基） 硫］ 甲基 ｝ ． ８ ． 氧代 一 ５ ． 硫
头孢 唑啉钠 的合成研 究
曹卫凯
（ 西安万 隆制 药股份有 限公 司 ，陕西西安 ７ １ ０ １ １ ９）
பைடு நூலகம்
摘
要
从７ 一 氨基 头孢烷 酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）出发合成 头孢唑啉钠 ，对合成过程及 关键 点进行优化 ，使每 一步反应 收
率均有所提 高，三步收率依 次为 ９ ２ ． ０％、９ ０ ． ９％ 和 ９ ２ ． ３％，总收 率可达 ７ ７ ． ２％。该工 艺具有收 率高、低 成本 、 易操作等特点 ，极具有工业化生产价值 。
方法 （ ２ ）中活性 酯原料难 获得 以及 自制原 料易产 生 降解杂质 的不足 。
～
作者 简介 ：曹卫凯 （ １ ９ ８ ７ 一 ），男 ，执业 药师 ，主要从 事药物合
成和精细化工领域 的研究 。
一龠 ｅ
ｓ ｓ
图 １ 文献报道 的头孢 唑啉钠合成路 线
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔｈ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ｃ ｅ ｆ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｎ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ
最后碱化成盐 ，得到 头孢 唑林钠 ［ ３ － ６ ］ 。 （ ２）以 ７ － ＡＣ Ａ为起 始物 ，先将两个 侧链 四氮唑 乙酸 （ Ｔ ＡＡ）和 甲基巯基噻二 唑 （ ＭＭＴ） 进行 缩合 ，
该药抗 菌谱 广 ，除肠球菌属 和耐 甲氧西林 金黄色葡萄
球菌之外 ，对革兰 阳性菌及 阴性 菌一般 均有效 ，本 品 在第一代头孢菌 素中具有 明显的优越性 ，其特点是耐 酶 、高效 、低毒 ，对革兰 阳性菌如金葡菌 、溶血性链 球菌 、肺炎球菌 、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强 的作用 ，临床适应症非常广泛 。临床主要用于敏感菌
（ １ ）以 ７ ． 氨基头孢烷酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）为起 始 物 ， 溶 解 后 ，进 行 ７ 位 氨 基酰 化 ，之后 将 ３位 乙酰 氧 甲
基用 甲基巯基噻二唑 （ ＭＭＴ）改造得到头孢 唑林 酸 ，
收稿 日期 ：２ ０ １ ６ － ０ ４ — １ ２
可 以避免方 法 （ １ ）中收率偏低 的不足 ，同时可避 免
轻 中度 呼吸和泌尿系统感染 ，头孢唑 啉钠依 然为安 全
胺， 再进行 ３ 位改造 ， 该 方法合 成头孢 唑啉钠收率低 ，
可能是 由于先引人 的四氮唑侧链对之后 ３位亲核反应
产 生 了影 响 ，影 响到巯基 阴离子进攻 ３ 位 碳正离 子 ， 导致 ３位改造 很难进 行 ； 方法 （ ２）是先将 两个侧链 缩合 ，做成 活性 硫酯 ，然后在 与 ７ － ＡＣ Ａ反 应 ，一步 生成 中间体头孢唑 啉酸 ，该合成方法所用到 的活性硫
杂一 １ 一 氮杂 双环 ［ ４ ． ２ ． ０ ］ 辛． ２ 一 烯． ２ 一 羧酸 （ Ｔ Ｄ Ａ） ，再
将７ 位 氨 基酰 化 ，引入 侧 链 Ｔ Ａ Ａ得 到头 孢 唑 啉酸 ，
最后碱化成盐 ，得到头孢唑林钠 ［ ９ － １ ７ ］ 。 其 中 ，方法 （ １ ）采用 先 ７ 位氨 基酰化 ，得 到酰
酯没有市售 ，只能 自己制备 ，且合成后所得产 品稳定
有效 的药物 ［ １ － ２ ］ ｏ该产 品 已成 为抗 感染 药物 中的一线
用药 ，目前为 国家基本药物 目录品种 。 文 献报 道 的头孢 唑林钠 合 成路线 有 多条 （ 见 图 １ ） ，主要 的工艺路线有 以下三种 ：
性差 ，容易降解 出游离 的侧链杂质 ，故不适用于工业 化大生产 ； 方法 （ ３ ） 是 先进行 ３位改造 ， 再酰化 ７ 位， 即是先上 ＭＭＴ， 后上 Ｔ Ａ Ａ， 这是最常用 的合成路线 ， 步骤较少 ，收率较 高 ，同时进行 Ｔ Ａ Ａ改 造时 ，可 以 使 用酶 法 ，也可 以使用 化学法 ，目前 化学法收率高于 酶法 ，同时收率远高与方法 （ １ ） 收率 ［ ３ － ４ １ ，这样不 但
关 键词 头孢菌素 ； 头孢唑啉钠 ； 合成 ； 工业化 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： ２ ０ ９ ５ ． ８ １ ７ Ｘ（ ２ ０ １ ６ ）０ ６ — ０ ０ ３ ７ ． ０ ０ ６ 中图分类号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ ０ ． ６
头 孢 唑啉钠 为半 合成 头孢 菌素 ，其 抗 菌作 用机 制是 与细 菌细 胞膜 上 的靶位 蛋 白即青霉 素 结合蛋 白 结 合 ，抑制 细菌细胞 壁生物 合成 ，从 而起 抗菌作 用。
综上 ， 方法 （ ３ ） 能有效地规避方法 （ １ ）和 （ ２） 中的不足 ， 本研究 以方法 （ ３ ） 为基础 ， ７ － Ａ Ｃ Ａ溶解后 ，
加 入 催 化 剂 ，直 接 与 ＭＭＴ进 行 反 应 ，制 得 Ｔ Ｄ Ａ，
烯一 ２ ． 羧酸 Ｉ Ｕ（ Ｔ Ｄ Ａ）的合成 在 １ ０ ０ ０ ｍＬ三 口 反 应 瓶 中 加 入 Ｂ Ｆ ３ ／ 乙 腈
心 内膜炎 、败血症及软组织与耳部感染等 。由于本品 对大 肠杆 菌作 用较 强 ，据报 道 ，用 头孢 唑林 钠治 疗 敏感 菌 引起 的呼 吸和泌 尿 系统感 染 ，临床有 效率 为 ８ ３ ． ８％，细菌清 除率 为 ８ １ ． ８ ％，药物不 良反应发生率 为７ ． ５ ％，且大部分 以原形 药从 肾排 出 ，故对 肾盂 肾 炎 及尿路感 染疗 效好。对 于治疗敏感 菌所致 的院内外