注射用头孢唑林钠工艺规程

重庆科瑞制药有限责任公司GMP文件注射用头孢唑林钠工艺规程1 生产工艺流程2 工艺操作过程及工艺条件2.1 洗瓶及干燥灭菌2.1.1 待洗玻璃瓶经传递柜进入洗瓶间，在洗瓶机上用饮用水粗洗瓶身、瓶底及瓶内壁后，在冲瓶跑道上瓶口朝下，用纯化水反冲粗洗，用注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）反冲精洗，最后用处理合格的压缩空气反吹除去瓶内多余残留水。

饮用水压力0.02～0.05MPa，纯化水压力0.27～0.30MPa，注射用水压力0.27～0.30MPa，压缩空气压力0.25～0.3MPa。

注射用水（φ0.2μm滤芯过滤）澄明度和洗后空瓶澄明度每2小时检查一次。

微孔滤器滤芯每周一次用5%氢氧化钠液浸泡30分钟，再用注射用水清洗至中性，并经压力蒸汽灭菌锅121℃、20分钟灭菌一次。

2.1.2 洗净后的玻璃瓶通过灯检挑除破瓶，经转盘送入隧道烘箱干燥灭菌。

隧道烘箱各段温度控制：a）升温段（T1、T2）：250～350℃；b）高温段（T3）：350～375℃；c）保温段（T4、T5）：300～250℃；d）冷却段（T6）：≤40℃。

2.1.3 玻璃瓶在高温段运行时间不得少于5分钟。

冷却段出瓶口玻瓶温度应低于40℃。

2.1.4 洗瓶及干燥灭菌工场为洁净区（100,000级），应遵守100,000级洁净区有关管理规定。

2.1.5质量控制a）注射用水澄明度：300ml应无毛，点≤2个。

b）压缩空气反吹后，玻璃瓶残留水量应不多于1滴。

c）洗后空瓶澄明度：应无毛，点≤2个。

d）压缩空气检查：水中不得有油污，无毛，点≤3个。

2．2分装2.2.1 分装用原料在一般生产区拆掉外包装，先用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新洁尔灭溶液），对原料瓶（袋）进行清洁消毒，经传递窗送入洁净室，再用75%酒精对原料瓶（袋）擦洗消毒，经传递窗紫外消毒30分钟后，传入无菌室原料存放间，检查，外观合格后备用。

2.2.2 100级层流保护下，灭菌后的胶塞（胶塞灭菌处理见本规程2.5）在双扉转筒烘箱另一侧进入无菌室，用消毒干燥的不锈钢桶加盖盛装。

抽查澄明度、水分和无菌，合格后备用。

2.2.3 在100级层流保护下，灭菌玻瓶通过无菌室内的分瓶机分入各自传送带，灯检挑出不合格玻璃瓶（如缺口、裂瓶、砂眼、结石等），按规定分装量自动灌装原料和上塞。

灌装量应每隔10分钟称检一次，分装机自停装置应在班前及生产过程中（每隔4小时）检查是否失灵，未能上塞的玻璃瓶由操作人员用清洁消毒合格的镊子夹取胶塞及时补塞。

2.2.4 无菌室人员必须严格执行无菌管理规定。

2.2.5 质量控制a）灭菌玻瓶，澄明度：无毛，点≤2个；水分：≤0.05%；无菌检查合格。

灭菌胶塞，澄明度：毛点≤10个/50只；水分：≤0.08%；无菌检查合格。

b）灭菌玻瓶、胶塞的有效使用时间为24小时。

灭菌铝盖有效使用时间为48小时。

c）半成品、成品澄明度：毛点≤8个，其中色点数≤3个；装量差异：合格（装量为±4.5%）。

d）原料澄明度：0.5g原料除掉空白，毛点≤8个，其中色点数≤个。

2.3轧盖和灯检2.3.1 分装后的半成品通过传送带进入轧盖间，轧盖机用灭菌铝盖自动轧盖。

因轧盖机故障而使生产中断时，应将半成品搓盘暂存。

轧盖过程中，应随时检查轧盖松紧度，每隔2小时检查轧盖严密度。

松紧度和严密度检查应合格。

2.3.2 轧盖后的半成品由灯检人员挑出不合格品（如高量、低量、坏盖、无塞、异物、皱盖、砂眼瓶、结石瓶等）。

灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上，每4小时与轧盖人员交换。

2.3.3轧盖间操作人员应遵守无菌管理规定。

2.4包装（包括贴签）2.4.1灯检：灯检合格的半成品经各自传送带进入包装间，并进入各自灯检台进行复检，检出高量、低量、空瓶、无塞、坏盖、异物、潮药、裂纹等不合格产品。

2.4.2 贴签：标签按“批包装指令”领取，按实际需要量领用，并按规定批号和有效期盖签。

贴签人员应调整好设备及电吹风的位置，检查标签印刷质量及批号、有效期是否正确。

生产过程中应不断补充胶水。

贴签质量不合格的产品（如歪签、翘角等），应浸泡瓶身抹去标签后重新贴签。

因贴签机故障而致包装中断，应及时将半成品搓盘暂存。

标签应严格按《标签管理制度》管理。

2.4.3 贴签质量标准：斜度≤2mm。

高度距瓶底2～4mm。

2.4.4 半成品的包装程序：抓瓶→碰瓶→翻瓶→正立入盘。

注射用头孢唑林钠翻瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。

2.4.5 装盒人员在生产过程中必须目测半成品质量，并挑出不合格品（如瓶底裂纹、空瓶、异物、翘角、歪签、无签等）。

注射用头孢唑林钠翻瓶角度应小于450，瓶底高度与视线平行。

2.4.6 装箱：装箱人员按规定在纸箱上印制批号、有效期，随后装箱，放合格证，封箱，在成品暂存区堆放，待检，合格后入库。

成品在装箱、入库时应避免倒置。

2.4.7 灯检与抓瓶人员每4小时互换一次。

灯检人员应裸眼视力0.8（矫正视力1.0）以上。

2.5 胶塞处理2.5.1 漂洗按“生产指令”领取丁基胶塞，检查合格。

在初漂罐中分别用饮用水、纯化水和合格压缩空气鼓动漂洗至初检澄明度合格，转入精漂罐在层流罩保护下，用注射用水和合格压缩空气鼓动精漂，精漂过程中换水一次，检查澄明度，合格后转入控水槽。

2.5.2 干燥灭菌清洁转筒烘箱并检查合格。

开启转筒层流罩，将控水槽内的胶塞用清洁加塞容器转入烘箱。

存放时间在24小时内的已漂胶塞，于125～135℃保温灭菌5小时；存放时间在48小时内的已漂胶塞，于125～135℃保温灭菌7小时。

存放时间在48小时以上的已漂胶塞应重新用注射用水精漂。

2.5.3 返洗胶塞的处理掉在地面的胶塞作报废处理，以避免玻璃屑引入。

未使用完的胶塞集中检查后，退出无菌室，处理同常规胶塞的处理方法。

2.5.5微孔滤器每周一次用0.5%氢氧化钠液清洗，并经压力蒸汽灭菌锅0.11MPa、121℃、20分钟灭菌一次。

2.6 铝盖灭菌拆包后的普通铝盖，挑出不合格品（如坏盖、皱盖），筛掉铝屑及表面附着物，送入对开门烘箱灭菌。

烘箱温度达到（140±2）℃后计时保温2小时灭菌。

2.7 工艺用水2.7.1 质量标准车间工艺用水包括饮用水、纯化水和注射用水等三种。

水质应符合相关质量标准：饮用水：符合卫生部《生活饮用水卫生标准》GB5749―85。

纯化水：符合《中国药典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP 有关规定；电导率≤2μs/cm；微生物限度≤100CFU/ml。

注射用水：符合《中国药典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度检查SOP有关规定；电导率≤1μs/cm；微生物限度≤10CFU/100ml。

2.7.2 制备和用途a）纯化水以饮用水为原水，经砂滤器、活性炭过滤器、微孔滤器、电渗析和阴、阳树脂混床制取。

用于西林瓶、胶塞和十万级洁净衣的清洗等。

b）注射用水以纯化水为原水，经多效蒸馏水机制备，并在65℃以上保温循环贮存于注射用水罐中。

用于西林瓶、胶塞的精洗、无菌衣漂洗和消毒剂配制。

2.7.3 质量控制：纯化水和注射用水应定期自检澄明度、电导率和pH值（或酸碱度），根据电导率值确定注射用水系统（包括热交换器）运行是否正常，同时按规定送中心化验室全项检查，均应符合规定。

2.7.4 纯化水储罐和管道应定期用流通蒸汽消毒30分钟。

注射用水储罐和管道应定期用纯蒸汽121℃灭菌20分钟消毒。

2.8 空气净化系统空气净化系统包括为无菌室提供洁净空气的K2系统和为100,000级房间提供洁净空气的K1系统。

空气净化系统由冷冻水制取系统、蒸汽、空调机组、进回风道和安装于进风管道末端的高效过滤器组成。

空调机组的粗效过滤器和中效过滤器每月应更换清洗一次，高效过滤器风量低于原风量70%或出现无法修补的泄漏，应立即更换。

洁净区的送风量要能确保洁净室温度控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%，相邻房间的静压差应大于5Pa。

3 验证空气净化系统、层流罩、玻瓶隧道烘箱、胶塞转筒烘箱、压力蒸汽灭菌锅、工艺用水、无菌分装过程等，以及上述设备的清洗，均应按验证方案的要求进行验证。

验证中发现问题，则不能投入生产，应进行分析，找出原因，从而解决相关问题。

4 处方和依据4.1 批准文号注射用头孢唑林钠（0.5g）国药准字H500214174.2 生产处方注射用头孢唑林钠规格：0.5g/瓶执行标准：中国药典2000年版二部5 物料、半成品、成品质量标准、技术参数和贮存注意事项5.1 质量标准5.1.1 物料质量标准头孢唑林钠中国药典2000年版二部模制玻瓶企业标准BZ00·01·08―0100丁基胶塞企业标准BZ00·01·08―0300抗生素瓶铝盖企业标准BZ00·01·08―0400中纸盒企业标准BZ00·01·08―0600卡格企业标准BZ00·01·08―0800瓦楞纸箱企业标准BZ00·01·08―0900瓶签企业标准BZ00·01·08―10005.1.2 成品、半成品质量标准成品质量标准a）澄清度与颜色：与规定的标准浊度液或标准比色液比较，不得更深（或更浓）。

b）无菌：应符合规定。

c）异常毒性与热源：应符合规定。

d）澄明度：应符合规定。

e）装量差异：±4.5%。

f）水分（或干燥失重）：≤3.0%g）酸度（或碱度）：应符合规定。

h）含量范围：95.0%～105.0%i）半成品内控质量标准j）澄明度：应符合规定。

k）装量差异：±4.5%。

l）轧盖严密度、松紧度：应符合规定。

m）包装外观质量：应符合要求。

5.2 技术经济指标成品率：≥99.0%5.3储存注意事项物料应储存在规定的、能上锁的房间内，并按品名、规格、批号分开堆放，并有明显的物料状态标志。

原料应及时传入原料消毒室与无菌室原料储存室储存。

标签、说明书应专柜上锁，按品种、规格分开存放。

已灭菌的胶塞、玻瓶的储存时间不能超过24小时。

已灭菌的铝盖储存时间不能超过48小时。

不合格的物料应专区存放，并按规定及时处理。

已分装的半成品应立即上塞和轧盖，特殊情况下，半成品在4小时内必须完成轧盖。

成品应密闭，挂放状态标志，并在凉暗处储存。

6物料平衡6.1 定义工序物料平衡指工序物料的理论用量（产量）与实际用量（产量）之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

6.2 计算方法实际用量领用量－损耗量物料平衡= ×100%= ×100%理论用量领用量成品入库数量成品率（%）= ×100%理论用量6.3 车间洗瓶、分装、轧盖、包装、胶塞处理和铝盖灭菌等6个工序（岗位），应进行物料平衡分析。