基础医学与临床研究

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COVID-19患者腹泻发生机制研究进展

２０２１年㊀１１月第４１卷㊀第１１期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＮｏｖｅｍｂｅｒ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.１１收稿日期:２０２１￣０３￣１５㊀㊀修回日期:２０２１￣０８￣１３∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｘｉａｏｌａｎｚｈ＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)１１￣１６８４￣０４短篇综述㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展张少罡ꎬ王㊀冬ꎬ宋㊀洁ꎬ张晓岚∗(河北医科大学第二医院消化内科ꎬ河北石家庄０５００００)摘要:新型冠状病毒肺炎(ＣＯＶＩＤ￣１９)患者主要表现为发热㊁咳嗽等呼吸系统症状ꎬ但需警惕部分患者伴随消化系统症状ꎬ如腹泻㊁恶心㊁呕吐等ꎬ甚至少数患者以腹泻等不典型症状为首发表现ꎮ新型冠状病毒２(ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２)感染肠上皮细胞㊁肠道菌群失调㊁治疗药物㊁精神心理因素㊁细胞因子风暴及原发基础疾病加重等可导致ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻ꎬ临床医师应提高对ＣＯＶＩＤ￣１９患者表现为消化系统症状的警惕性ꎬ并对有腹泻表现的ＣＯＶＩＤ￣１９患者进行及时有效的治疗ꎮ关键词:ＣＯＶＩＤ￣１９ꎻ腹泻ꎻ机制中图分类号:Ｒ５１２９９㊀㊀文献标志码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｉａｒｒｈｅａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＯＶＩＤ￣１９ＺＨＡＮＧＳｈａｏ￣ｇａｎｇꎬＷＡＮＧＤｏｎｇꎬＳＯＮＧＪｉｅꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏ￣ｌａｎ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９(ＣＯＶＩＤ￣１９)ｍａｉｎｌｙｈａｖｅｆｅｖｅｒꎬｃｏｕｇｈａｎｄｏｔｈｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｂｕｔｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｂｅａｗａｒｅｔｈａｔｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｂｙｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｓｕｃｈａｓｄｉａｒ￣ｒｈｅａꎬｎａｕｓｅａａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇꎬａｎｄｅｖｅｎａｆｅｗｐａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｗａｔｙｐｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓｓｕｃｈａｓｄｉａｒｒｈｅａａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｐｒｅｓｅｎｔａ￣ｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｃｈａｎｇｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓꎬｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌｆａｃｔｏｒｓꎬｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｒｍａｎｄａｇｇｒａｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓꎬｅｔｃ.ꎬｓｏａｓｔｏｓｈａｒｐｅｎｃｌｉｎｉｃｉａｎｓｖｉｇｉｌａｎｃｅａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ￣１９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｓｙｍｐｔｏｍｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣＯＶＩＤ￣１９ꎻｄｉａｒｒｈｅａꎻｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀㊀新型冠状病毒肺炎(ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９ꎬＣＯＶＩＤ￣１９)为一种新发病原体感染人体后导致的急性呼吸道传染病ꎬ其病原体为严重急性呼吸综合征冠状病毒２(ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２)ꎮ从２０１９年１２月至今ꎬＣＯＶＩＤ￣１９已成为全球性重大的公共卫生事件ꎬ造成巨大的社会和经济负担ꎮ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２以后ꎬ大部分患者主要表现为发热㊁咳嗽等症状ꎬ一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征㊁急性呼吸衰竭和其他严重并发症ꎮ但部分患者伴有腹泻㊁恶心呕吐等消化系统症状ꎬ甚至少数患者以腹泻等不典型症状为首发表现或唯一表现[１￣２]ꎮ１㊀新型冠状病毒肺炎患者腹泻概况ＣＯＶＩＤ￣１９患者除了发热㊁干咳㊁乏力等典型的呼吸系统临床表现外ꎬ还会出现恶心㊁呕吐㊁腹泻等不典型症状ꎬ且出现腹泻等症状的患者更易发展成为重症肺炎ꎬ而在不典型症状中ꎬ腹泻最为突出ꎬ张少罡㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻的发生率在２０％~４９５％[２￣７]ꎮ由此可见ꎬ腹泻是ＣＯＶＩＤ￣１９患者常见的不典型症状之一ꎮ在各个研究中ꎬ患者出现腹泻的比例不同ꎬ可能是由于纳入的ＣＯＶＩＤ￣１９患者的年龄㊁性别等基本情况不同㊁肺炎病情轻重不同以及纳入的病例数量不同㊁不同地域之间的人群差异㊁病毒毒力不同所导致ꎬ还可能与各研究中患者合并不同的基础疾病㊁基础健康状况不同有关ꎮ因此ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者出现的消化系统症状是不容忽视的ꎬ尤其是腹泻ꎬ需要引起足够的重视ꎮＣＯＶＩＤ￣１９患者除了有消化系统的临床表现外ꎬ近半数(４８１％)患者的粪便中可以检测到ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ꎬ７０３％的患者在呼吸道标本转为阴性后ꎬ粪便标本中ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２检测仍为阳性[７]ꎬ这表明ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２存在经粪口途径传播的可能性ꎮ但病毒是否能够绕过呼吸系统直接作用于肠道㊁粪便病毒载量是否达到感染标准㊁粪便病毒在体外留存时间㊁中间宿主是否存在等问题目前还没有明确定论ꎬ迄今尚不能确定ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２是否可通过粪口途径传播ꎮ但粪便和胃肠组织学样本中ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的证据以及与鼻咽拭子相比ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２在粪便中存在的时间更久ꎬ强烈表明经粪口途径传播是可能的ꎬ也说明了对疑似患者行粪便标本ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２检测的合理性[７￣８]ꎮ２０２０年中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)也明确表明虽然经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要传播途径ꎬ但不能除外在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能ꎮ由于在粪便㊁尿液中可分离到ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ꎬ应注意其对环境污染造成接触传播或气溶胶传播ꎮ因此ꎬ尽管呼吸道飞沫传播和密切接触传播是主要的传播途径ꎬ但消化道很可能是潜在的传播途径ꎬ临床医生应警惕ＣＯＶＩＤ￣１９患者的腹泻等消化道症状ꎬ尽早发现㊁识别以消化道症状为主的不典型病例ꎬ防止ＣＯＶＩＤ￣１９患者的消化道分泌物造成接触传播或气溶胶传播ꎬ并及时对粪口途径传播进行预防和控制ꎮ２㊀新型冠状病毒肺炎患者腹泻的发病机制２１㊀病毒感染肠上皮细胞ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２与严重急性呼吸综合征冠状病毒(ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ)有高度同源性ꎬ均为β属的冠状病毒ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的Ｓ蛋白与ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ的Ｓ蛋白相似ꎬ可以在细胞丝氨酸蛋白酶(ＴＭＰＲＳＳ２)作用下ꎬ通过Ｓ蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶ＩＩ(ａｎｇｉｏ￣ｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ￣ｅｎｚｙｍｅⅡꎬＡＣＥ２)蛋白结合ꎬ从而感染宿主上皮细胞[９￣１０]ꎮＡＣＥ２不仅在Ⅱ型肺泡上皮细胞高表达ꎬ也可在消化道等其他系统的细胞中表达ꎬ通过数据分析确定了肺㊁心脏㊁食管㊁肾㊁膀胱和回肠为有感染风险的器官ꎻ明确了ＩＩ型肺泡上皮细胞㊁心肌细胞㊁肾近端小管细胞㊁回肠和食管上皮细胞以及膀胱尿路上皮细胞为易受ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染的特定细胞类型[８ꎬ１１]ꎮ在所有正常组织中ꎬＡＣＥ２ｍＲＮＡ表达排在前５位的分别是小肠㊁结肠㊁十二指肠㊁肾脏和胆囊ꎻＡＣＥ２蛋白表达排在前５位的分别是十二指肠㊁小肠㊁胆囊㊁肾脏和睾丸[１２]ꎮ此外ꎬ为ＣＯＶＩＤ￣１９患者行胃肠镜检查时取食管㊁胃㊁十二指肠㊁直肠黏膜组织标本并进行免疫荧光染色后发现ꎬＡＣＥ２蛋白在胃㊁十二指肠和直肠上皮的腺细胞中大量表达ꎮ在组织学表现上看ꎬ食管鳞状上皮中可见少量淋巴细胞浸润ꎻ胃㊁十二指肠和直肠固有层可见大量浆细胞和淋巴细胞浸润ꎬ间质水肿ꎬ说明病毒感染了胃肠道并引起了肠道的炎性反应ꎮ该研究还证实了几乎整个胃肠道都存在ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的蛋白质外壳[８]ꎮ以上所述均为ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染胃肠道提供了可靠的证据ꎮ此外ꎬ根据中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)中提供的病理结果显示ꎬ食管㊁胃和肠管黏膜上皮有不同程度变性㊁坏死和脱落ꎬ进一步表明ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２可以感染胃肠道并引起胃肠道损伤ꎮ出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者粪便常规和隐血试验结果提示其符合病毒性腹泻的特征[６]ꎮ由此可以推断由于胃肠道上皮的腺细胞中大量表达ＡＣＥ２ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２可以与胃肠道表达ＡＣＥ２的细胞附着ꎬ再通过受体识别ꎬ蛋白酶裂解和膜融合等过程ꎬ进入胃肠道宿主细胞ꎬ导致胃肠道出现浆细胞㊁淋巴细胞浸润㊁间质水肿ꎬ被感染的肠道细胞受损导致吸收不良进而出现腹泻等症状ꎮ２２㊀肠道菌群失调除了病毒感染直接破坏肠道上皮细胞导致腹泻ꎬ病毒感染还可导致肠道菌群失调㊁微生态紊乱进而导致腹泻ꎮＡＣＥ２的氨基酸转运功能与肠道内的微生态有关ꎬＡＣＥ２与中性氨基酸转运蛋白Ｂ０ＡＴ１５８６１基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(１１)相关联ꎬ在ＡＣＥ２突变小鼠的小肠中不存在中性氨基酸转运蛋白Ｂ０ＡＴ１的表达ꎬ从而使得血清中中性氨基酸的水平显著降低ꎮ色氨酸为中性氨基酸当中的一种ꎬ其可以控制抗菌肽的表达ꎬ而抗菌肽的改变可以影响小肠和大肠的微生态[１３]ꎬ当ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染肠道细胞以后ꎬ部分肠道上皮细胞功能障碍甚至坏死㊁脱落ꎬ导致ＡＣＥ２数量减少或使ＡＣＥ２突变失去正常功能ꎬ中性氨基酸转运功能障碍ꎬ影响抗菌肽表达ꎬ肠道菌群失调ꎬ进而导致腹泻的发生ꎮ此研究还表明ꎬ当肠道氨基酸转运障碍时ꎬ可以直接导致机体营养不良ꎬ促进肠道炎性反应的发生导致腹泻ꎮ此外ꎬ肠道与呼吸道之间存在联系ꎬ即所谓的肠￣肺轴 ꎬ肠道与呼吸道的微生态改变会对免疫系统产生影响ꎬ肠道微生态改变后通过免疫系统介导炎性反应等过程导致呼吸道疾病的发生或进展ꎬ这说明当患者感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２以后ꎬ肠道微生态平衡遭到破坏㊁肠道菌群失调从而使呼吸道疾病加重ꎬ机体免疫功能紊乱㊁促炎因子释放增多导致肠道炎性反应从而导致腹泻的发生ꎮ因此ꎬ对于出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者ꎬ可以行粪便涂片检查了解细菌的数量是增多或减少ꎬ有无优势菌或真菌ꎬ观察革兰阳性杆菌㊁革兰阴性杆菌㊁革兰阳性球菌㊁革兰阴性球菌４类细菌的百分比㊁有无比例倒置等来评定受检者的菌群状态ꎻ还可以行粪便培养ꎬ观察有无可以导致腹泻的致病性细菌㊁真菌等ꎻ完善甲烷￣氢呼气试验ꎬ根据试验结果判断有无小肠细菌过度增殖ꎬ综合判断患者有无肠道菌群失调ꎬ必要时可行粪便１６Ｓ￣ｒＤＮＡ高通量基因测序分析ꎬ确定粪便中菌群分布情况ꎬ从而更有针对性的进行治疗ꎮ２３㊀治疗药物相关性腹泻使用抗病毒药物可能导致患者腹泻ꎬ一项ＣＯＶＩＤ￣１９住院患者消化系统表现的描述性研究中发现ꎬ５５２％的患者出现腹泻与服用了奥司他韦(Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ)和(或)阿比多尔(Ａｒｂｉｄｏｌ)等药物有关[６]ꎮ此外ꎬ使用抗生素治疗也是导致患者腹泻的原因之一ꎬ在纳入了１０９９例ＣＯＶＩＤ￣１９患者的研究中ꎬ５７５％的患者使用静脉注射抗生素ꎬ此研究中腹泻的发生率为３８％[３]ꎻ一项关于ＣＯＶＩＤ￣１９的前瞻性研究表明ꎬ抗生素为患者最常用的药物ꎬ有６４％的患者接受了抗生素治疗ꎬ该研究中腹泻的发生率为８５％[１４]ꎮ众所周知ꎬ常见抗菌药物(大环内酯类㊁头孢菌素类㊁β内酰胺类等)的不良反应引起的腹泻称抗生素性腹泻ꎮＣＯＶＩＤ￣１９患者在应用抗生素治疗后ꎬ可能由于抗生素的不良反应引起抗生素性腹泻ꎮ因此ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者在治疗过程中出现腹泻ꎬ需要注意可能与抗病毒药物和抗生素的使用有关ꎮ２４㊀精神心理因素随着ＣＯＶＩＤ￣１９疫情的加重ꎬ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的患者不可避免的产生焦虑㊁紧张等情绪ꎬ甚至严重者可发展成为抑郁ꎮ关于ＣＯＶＩＤ￣１９患者心理健康㊁睡眠状况的调查研究发现ꎬ与对照组相比ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者焦虑㊁抑郁㊁睡眠障碍的发生率明显升高ꎬ并且多表现为紧张㊁焦虑㊁烦躁㊁失眠等ꎬ此研究中出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者比例为１８７％[５]ꎻ还有一篇关于ＣＯＶＩＤ￣１９患者紧张焦虑的研究表明ꎬ在感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的患者中ꎬ焦虑和抑郁是突出的表现ꎬ大约２/３的患者有一种或两种焦虑㊁抑郁症状ꎬ此研究中有８５％的患者出现了腹泻症状[１４]ꎮ既往研究显示精神心理因素也可导致腹泻ꎬ推测ＣＯＶＩＤ￣１９患者由于隔离等因素导致的高度紧张㊁焦虑抑郁状态等可能导致患者交感神经兴奋ꎬ胃肠动力加快ꎬ因此不排除合并有腹泻型肠易激综合征的可能ꎮ２５㊀细胞因子风暴感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２后可能会导致机体免疫系统紊乱ꎬ产生细胞因子风暴ꎬ被ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染的细胞释放大量的炎性介质和趋化因子ꎬ导致中性粒细胞聚集ꎬ其分泌物㊁细胞因子㊁趋化因子等也会促进免疫细胞的积累ꎬ促进炎性反应进一步加重[２]ꎮ在ＣＯＶＩＤ￣１９患者的疾病进展过程中ꎬ细胞因子风暴与急性呼吸窘迫综合征和肺外多器官功能衰竭的发生发展相关ꎬ患者全身情况较差ꎬ机体整体免疫力降低ꎬ病毒感染肠道的几率增加导致腹泻等胃肠道症状ꎬ还可以通过肠￣肺轴等机制使得腹泻的发生率增加ꎮ２６㊀原发基础疾病加重部分ＣＯＶＩＤ￣１９患者合并有基础疾病[２￣３]ꎬ例如慢性阻塞性肺病㊁高血压㊁冠心病㊁糖尿病㊁脑血管病㊁乙型病毒性肝炎㊁癌等ꎬ这部分患者预后较差ꎬ且更可能发展为重症肺炎ꎮ还有部分ＣＯＶＩＤ￣１９患者合并有原发性腹泻疾病ꎬ如炎性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)ꎬ包括溃疡性结肠炎(ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ６８６１张少罡㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展ｃｏｌｉｔｉｓꎬＵＣ)和克罗恩病(ＣｒｏｈｎｓｄｉｓｅａｓｅꎬＣＤ)ꎮ目前已经有关于ＩＢＤ患者感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的报道[１５]ꎬＩＢＤ患者长期使用激素及免疫抑制剂等治疗ꎬ机会性感染的风险增加ꎬ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的可能性会更大ꎬ且ＩＢＤ患者更容易产生紧张㊁焦虑等情况ꎬ这些精神因素反而会加重疾病的活动㊁使原发疾病加重ꎬ使得腹泻的症状出现或加重ꎮ防止ＩＢＤ病患者因急性发作而住院可能是避免患者群体感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的最佳方法ꎮ３　问题与展望ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻的发病机制可能与ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２和消化道ＡＣＥ２相互作用从而破坏上皮细胞导致肠道损伤㊁打破肠道菌群平衡及产生细胞因子风暴有关ꎬ此外ＣＯＶＩＤ￣１９患者的精神心理因素㊁合并的基础疾病加重及治疗过程抗病毒药物和抗生素等药物的作用也不容忽视ꎮ迄今还不能确定ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２能够经粪口途径传播ꎬ还有待进一步研究ꎮ因此ꎬ对于ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻等消化系统症状需要临床医生高度警惕ꎬ及时发现以免因漏诊造成病毒的传播ꎮ治疗上注意抗病毒及抗生素类药物的正确使用ꎬ对于肠道菌群失调的患者加用微生态制剂ꎬ同时兼顾合并的基础疾病的治疗ꎬ并及时对患者进行心理疏导ꎮ希冀医务工作者加深对ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻的认识ꎬ更好的了解疾病的发生机制ꎬ从而更有针对性的治疗ꎬ提高患者的生存率的同时有效的减少病毒的传播ꎮ参考文献:[１]宋锴ꎬ吴东ꎬ杨爱明.ＣＯＶＩＤ￣１９的消化道受累[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０２０ꎬ４０:８８１￣８８６.[２]ＣｈｅｎＮꎬＺｈｏｕＭꎬＤｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ９９ｃａｓｅｓｏｆ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｉｎＷｕｈａｎꎬＣｈｉｎａ:ａｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２０ꎬ３９５:５０７￣５１３. [３]ＧｕａｎＷＪꎬＮｉＺＹꎬＨｕＹꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９ｉｎＣｈｉｎａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０２０ꎬ３８２:１７０８￣１７２０.[４]ＪｉｎＸꎬＬｉａｎＪＳꎬＨｕＪＨꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌꎬｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ７４ｃａｓｅｓｏｆｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ￣ｉｎｆｅｃｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ２０１９(ＣＯＶＩＤ￣１９)ｗｉｔｈｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０２０ꎬ６９:１００２￣１００９. [５]游乐卿ꎬ胡中伟ꎬ贾林ꎬ等.广州市ＣＯＶＩＤ￣１９患者消化系统损害及心理健康特征分析[Ｊ].中华诊断学电子杂志ꎬ２０２０ꎬ８:１９１￣１９７.[６]方丹ꎬ马敬东ꎬ官佳轮ꎬ等.武汉地区ＣＯＶＩＤ￣１９住院患者消化系统表现的单中心描述性研究[Ｊ].中华消化杂志ꎬ２０２０ꎬ４０:１５１￣１５６.[７]ＣｈｅｕｎｇＫＳꎬＨｕｎｇＩＦＮꎬＣｈａｎＰＰＹꎬｅｔａｌ.ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｖｉｒｕｓｌｏａｄｉｎｆｅｃａｌｓａｍｐｌｅｓｆｒｏｍａＨｏｎｇＫｏｎｇＣｏｈｏｒｔ:ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１５９:８１￣９５. [８]ＸｉａｏＦꎬＴａｎｇＭꎬＺｈｅｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｇａｓｔｒｏｉｎ￣ｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１５８:１８３１￣１８３３.[９]ＤＡｍｉｃｏＦꎬＢａｕｍｇａｒｔＤＣꎬＤａｎｅｓｅＳꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｒｒｈｅａｄｕｒ￣ｉｎｇＣＯＶＩＤ￣１９ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ:ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙꎬｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎꎬａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐ￣ａｔｏｌꎬ２０２０ꎬ１８:１６６３￣１６７２.[１０]ＬｕＲꎬＺｈａｏＸꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｖｉｒｕｓｏｒｉｇｉｎｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２０ꎬ３９５:５６５￣５７４.[１１]ＺｏｕＸꎬＣｈｅｎＫꎬＺｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｌｌＲＮＡ￣ｓｅｑｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＡＣＥ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌｒｉｓｋｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｈｕｍａｎｏｒｇａｎｓｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｔｏ２０１９￣ｎＣｏＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１４:１８５￣１９２. [１２]张明鑫ꎬ路宁ꎬ王佳ꎬ等.新型冠状病毒细胞受体血管紧张素转化酶ＩＩ在消化道及其肿瘤中的表达[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０２０ꎬ２８:１２２９￣１２３３.[１３]ＨａｓｈｉｍｏｔｏＴꎬＰｅｒｌｏｔＴꎬＲｅｈｍａｎＡꎬｅｔａｌ.ＡＣＥ２ｌｉｎｋｓａ￣ｍｉｎｏａｃｉｄｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎｔｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｃｏｌｏｇｙａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１２ꎬ４８７:４７７￣４８１. [１４]ＭｉｎａＦＢꎬＢｉｌｌａｈＭꎬＫａｒｍａｋａｒＳꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｎｌｉｎｅｏｂｓｅｒ￣ｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙａｓｓｅｓｓｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｉｍｐａｃｔｓｏｆｔｈｅＣＯＶＩＤ￣１９ｐａｎｄｅｍｉｃｏｎｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈ:ａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｆｒｏｍＢａｎｇｌａｄｅｓｈ[Ｊ][ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔꎬ２０２１Ｊａｎ７].２０２１:１￣９.[１５]ＢｅｚｚｉｏＣꎬＳａｉｂｅｎｉＳꎬＶａｒｉｏｌａＡꎬｅｔａｌ.ＯｕｔｃｏｍｅｓｏｆＣＯＶＩＤ￣１９ｉｎ７９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＢＤｉｎＩｔａｌｙ:ａｎＩＧ￣ＩＢＤｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０２０ꎬ６９:１２１３￣１２１７.７８６１。

病理学——临床医学与基础医学的桥梁

病理学——临床医学与基础医学的桥梁病理学长期以来被喻为“桥梁学科”和“权威诊断”，这充分表明了它在医学，特别是在临床医学中占有不可替代的地位。

其原因主要是由病理学的性质和任务所决定。

（一）病理学是基础医学与临床医学之间的桥梁与我们已经学过的解剖学、组织胚胎学、细胞生物学、生理学和生物化学等不同，它们是研究和探讨正常机体生理状态下的形态结构、机能及代谢的变化规律，而病理学是研究疾病状态下的变化规律和特点，以各学科知识为基础。

病理学面临的是疾病状态下的改变，这些改变与临床上出现的各种症状、体征之间的关系以及疾病的诊断、转归和结局等等这些问题密切相关。

因此，在学习医学的过程中，病理学起到了一个承上启下的“桥梁”作用。

（二）病理组织学诊断在医学诊断中具有权威性病理组织学诊断是在观察器官的大体（肉眼）改变、镜下组织结构和细胞病变特征后所做出的疾病诊断。

无论是国际上最先进的医疗技术，还是高科技影像学检查广泛应用的今天,对疾病最权威的诊断仍属于病理组织学诊断。

就目前来看，任何一种影像学检查都只停留在定位性质,而病理组织学检查则属于定性诊断。

炎症还是肿瘤、良性还是恶性，通过病理组织学检查都可以得到明确的诊断，这是其它任何方法都无法比拟的。

它比临床上根据病史、症状和体征等做出的分析性诊断(常有多个诊断或可能性诊断)以及利用各种影像(如超声、X射线、CT、MRI）所做出的诊断更具有客观性和准确性，这就决定了病理组织学诊断对于疾病最后的确诊所具有的权威性，因此，国外将病理医生称之为“doctor’s doctor”。

目前广泛用于临床的B超、核素、血管造影、CT、MRI等检查中,已遇到多例仅信赖于这些影像学结果而误诊的患者，由此，病理学诊断尤为显得重要。

（三）病理学在医学研究中的作用现代病理学吸收了当今分子生物学的最新研究方法和取得的最新成果，使病理学的观察从器官、细胞水平，深入到亚细胞、蛋白表达及基因的改变。

这不仅使病理学的研究更深入一步，同时也使病理学的研究方法渗透到各基础学科、临床医学、预防医学和药学等方面。

活性氧调控巨噬细胞极化的研究进展

２０１９年㊀１月第３９卷㊀第１期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪａｎｕａｒｙ２０１９Ｖｏｌ.３９㊀Ｎｏ.１收稿日期:２０１７￣１０￣１２㊀㊀修回日期:２０１８￣０１￣０３基金项目:国家自然科学基金(１３００７８００)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｊｘｍｕｓｈｘ＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０１９)０１￣００９２￣０５短篇综述㊀活性氧调控巨噬细胞极化的研究进展荣建芳ꎬ余㊀韬ꎬ舒㊀徐∗(南昌大学第一附属医院消化内科ꎬ江西南昌３３０００６)摘要:巨噬细胞可以极化为两种表型:经典激活巨噬细胞(Ｍ１)和替代激活巨噬细胞(Ｍ２)ꎬ前者分泌促炎细胞因子来促进炎性反应ꎬ而后者分泌炎性抑制因子抑制过量炎性反应㊁促进血管生成㊁组织修复和肿瘤生长等ꎮ作为重要的第二信使ꎬ活性氧(ＲＯＳ)不仅导致促炎细胞因子的产生ꎬ而且促进肿瘤的发生和发展ꎮ在不同刺激条件下ꎬＲＯＳ可调控巨噬细胞的极化过程ꎬ使其向不同表型转换ꎬ从而发挥不同作用ꎮ关键词:活性氧ꎻ巨噬细胞ꎻ极化中图分类号:Ｒ３４㊀㊀文献标志码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＲＯＳｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＲＯＮＧＪｉａｎ￣ｆａｎｇꎬＹＵＴａｏꎬＳＨＵＸｕ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｃｈａｎｇ３３０００６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙ(Ｍ１)ａｎｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ(Ｍ２)ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ.Ｔｈｅｆｏｒｍｅｒｓｅｃｒｅｔｅｓｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏａｍｐｌｉｆｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｗｈｉｌｅｔｈｅｌａｔｔｅｒｓｅｃｒｅｔｅｓｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｘｃｅｓｓｉｖｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒꎬｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｓｏｏｎ.Ａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｅｃｏｎｄｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ(ＲＯＳ)ｎｏｔｏｎｌｙｌｅａｄｓｔｏｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓꎬｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ.ＵｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎬＲＯＳｃａｎｔｒａｎｓｆｏｒｍｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓꎬａｎｄｆｕｒ￣ｔｈｅｒｐｌａｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｏｌｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲＯＳꎻｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎻｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ㊀㊀巨噬细胞具有高度可塑性ꎬ可根据环境极化为不同功能表型ꎮ通常巨噬细胞被极化成两种不同的表型:经典激活巨噬细胞(ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅꎬＣＡＭｓｏｒＭ１)和替代激活巨噬细胞(ａｌｔｅｒｎａ￣ｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＡＡＭｓｏｒＭ２)ꎮＭ１巨噬细胞表现出很强的促炎及抗原提呈能力ꎬ而Ｍ２型巨噬细胞则具有抗炎㊁血管生成㊁促进伤口愈合和纤维化㊁修复组织以及促进肿瘤生长和浸润的作用ꎮ活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)可以在不同微环境下起不同作用ꎬ一方面参与炎性反应ꎬ另一方面又与肿瘤的发生和发展相关ꎬ而巨噬细胞可极化为不同表型ꎬ发挥抗炎或促进肿瘤生长和浸润的作用ꎮ本文就ＲＯＳ调控巨噬细胞极化调控及其相关机制的进展进行阐述ꎮ１㊀ＲＯＳ对炎性反应及肿瘤的作用ＲＯＳ是机体细胞内或外界环境中由氧组成的或含氧量高并且化学性质活泼的一类物质的总称ꎬ荣建芳㊀活性氧调控巨噬细胞极化的研究进展细胞内的ＲＯＳ主要来自过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)㊁超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(.ＯＨ)ꎮ在炎性反应的病灶部位ꎬ巨噬细胞和中性粒血细胞聚集并生成大量ＲＯＳꎬ引发促炎细胞因子的产生ꎬ对细胞中的许多分子(包括膜脂质㊁蛋白质和核酸)造成氧化损伤ꎮＲＯＳ持续产生ꎬ细胞结构和功能可能会发生显著的损伤ꎬ并诱发体细胞突变和肿瘤转化ꎬ而且ＲＯＳ还可以通过对ＤＮＡ的直接氧化损伤ꎬ诱导脂质过氧化或氧化蛋白损伤ꎬ导致ＤＮＡ的结构改变ꎬ从而促进肿瘤发展ꎮ线粒体形成的Ｏ２－及其歧化产物Ｈ２Ｏ２参与亚砷酸盐引起的ＤＮＡ损伤[１]ꎮＲＯＳ倾向于诱导Ｐ５３功能丧失ꎬ导致ＤＮＡ修复缺陷ꎬ导致ＤＮＡ损伤的积累ꎬ从而促进肿瘤发生和进展ꎮ因此ꎬ细胞内ＲＯＳ对炎性反应及肿瘤的发生及发展可能发挥重要作用ꎮ２㊀巨噬细胞极化的表型及其功能巨噬细胞参与先天性和适应性免疫㊁血管生成㊁增殖甚至恶性肿瘤的形成ꎮ实际上ꎬ巨噬细胞可以在不同的环境中分化为两个不同的亚型:Ｍ１巨噬细胞和Ｍ２巨噬细胞ꎮＭ１巨噬细胞由Ｔｈ１细胞因子诱导ꎬ如干扰素￣γ(ＩＦＮ￣γ)㊁脂多糖(ＬＰＳ)和粒细胞￣巨噬细胞集落刺激因子ꎬ分泌白介素(ＩＬ)￣６㊁诱导型一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)和肿瘤坏死因子￣α(ＴＮＦ￣α)等促炎因子ꎬ以及ＣＤ８０和ＣＤ８６等ꎬ主要发挥促炎活性ꎬ在抗菌和抗感染中发挥重要作用ꎮ相比之下ꎬＴｈ２细胞因子诱导Ｍ２巨噬细胞产生ꎬ如ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１３㊁ＩＬ￣１０㊁转化生长因子￣β(ＴＧＦ￣β)等ꎬＭ２巨噬细胞在组织损伤修复以及促进肿瘤细胞增殖等方面发挥作用ꎬ表达高水平的ＣＤ１６３和ＣＤ２０６ꎬ以及精氨酸酶１(ａｒｇｉｎｉｎｅ１ꎬＡｒｇ１)㊁趋化因子(ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓꎬＣＣＬ)１７和ＣＣＬ２２等ꎮ巨噬细胞表型向Ｍ１或Ｍ２极化可能导致如肥胖症㊁癌和类风湿性关节炎等疾病的发生ꎮ３㊀ＲＯＳ对巨噬细胞极化的调控及其机制巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程ꎬ受到多种信号分子及其通路的调控ꎬ各种因素可能影响组织内巨噬细胞的主要表型ꎮ在不同微环境下ꎬＲＯＳ通过多种信号分子及其通路调控巨噬细胞的极化ꎬ参与炎性反应及肿瘤的发生及发展过程ꎮ３１㊀ＲＯＳ与Ｍ１巨噬细胞巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一ꎬＭ１巨噬细胞具有高杀菌功能ꎬ防御病原体入侵是Ｍ１的主要功能ꎮ手术伤口中的高氧分压增加了与杀菌宿主防御相关的ＲＯＳ的产生ꎬ增强了机体抗细菌感染的能力[２]ꎮ还原型辅酶Ⅱ(ＮＡＤＰＨ)氧化酶(ＮＯＸ)蛋白家族是ＲＯＳ和氧化应激的主要来源ꎬ这种酶有几种异构体ꎬ即ＮＯＸ１㊁ＮＯＸ２㊁ＮＯＸ３㊁ＮＯＸ４㊁ＮＯＸ５㊁双氧化酶(ＤＵＯＸ)１和ＤＵＯＸ２ꎮ活化ＮＯＸ２可以转化为其他超氧化物衍生的氧化剂ꎬ如Ｈ２Ｏ２㊁羟基和过氧亚硝酸盐ꎬ而ＮＯＸ４直接产生Ｈ２Ｏ２ꎮ这些ＲＯＳ具有严重的细胞毒性作用ꎬ通过激活丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉ￣ｎａｓｅｓꎬＭＡＰＫｓ)和核因子￣κＢ(ＮＦ￣κＢ)信号促进炎性反应过程ꎬ最终诱导促炎细胞因子和其他炎性介质如ＴＮＦ￣α㊁ｉＮＯＳ和单核细胞趋化蛋白的转录ꎮ变应原(ＦＣＮ)￣Ａ/２可以增加ＭＡＰＫ/ＮＦ￣κＢ信号的激活ꎬ促进ＲＡＷ２６４７细胞中Ｍ１巨噬细胞极化和促炎细胞因子的产生[３]ꎮ内源性产生的Ｈ２Ｏ２可以激活ＮＦ￣κＢ促进ＲＡＷ２６４７细胞中Ｍ１巨噬细胞极化和促炎细胞因子的产生ꎮ作为模式识别受体的Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＴＬＲ)在调节炎性反应和维持炎性反应平衡方面发挥关键作用ꎮＮＦ￣κＢ是参与炎性反应的重要转录因子ꎬ控制促炎细胞因子的产生[４]ꎬＴＬＲ４的激活导致ＮＦ￣κＢ的核转位ꎬ并调节与炎性反应相关的基因转录ꎬ如ＴＮＦα㊁ＩＬ￣１β和ＲＯＳ是通过上调巨噬细胞激酶级联来扩增炎性反应的第二信使ꎮ在免疫细胞中ꎬＮＡＤＰＨ氧化酶产生的ＲＯＳ对于ＴＬＲ配体引起的病原体杀伤很重要ꎬＬＰＳ能够诱导ＲＯＳ的释放[５]ꎬ并激活ＴＬＲꎬＴＬＲ４识别并结合ＬＰＳꎬ促进ＴＬＲ４与髓样细胞分化蛋白(ＭｙＤ８８)的结合ꎬ巨噬细胞极化为Ｍ１表型ꎮ当ＬＰＳ结合ＴＬＲ４激活巨噬细胞时ꎬ巨噬细胞中ＮＦ￣κＢ激活ꎬ引起炎性介质和细胞因子的转录和翻译ꎮ花青素混合物通过减少ＲＯＳ产生和使ＮＦ￣κＢ和ＳＴＡＴ１/３失活ꎬ在巨噬细胞中发挥抗炎作用[６]ꎮＰＭ２５可以诱导ＲＯＳ生成增加ꎬ增强ＬＰＳ诱导的Ｍ１巨噬细胞极化ꎬ促进炎性细胞因子的释放ꎬ如ＴＮＦα及ＩＬ￣６等ꎬ显著增强巨噬细胞炎性反应[７]ꎮ用Ｎ￣乙酰半胱氨酸(Ｎ￣ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅ￣３９基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９３９(１)ｉｎｅꎬＮＡＣ)或夹竹桃痳素抑制ＲＯＳ产生及降低ＲＯＳ水平可抑制ＬＰＳ诱导的炎性反应[８]ꎮＴＲＰＭ２(ｔｒａｎ￣ｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｌａｓｔａｔｉｎ２)影响ＲＯＳ和炎性细胞因子的产生ꎬ随后介导幽门螺杆菌感染期间胃黏膜炎性损伤[９]ꎮＩＦＮ￣γ可以激活诱导ＲＯＳ产生的酶(如ＮＯＸ)ꎬ引起ＲＯＳ的产生ꎬ导致炎性反应和氧化应激ꎮ远端缺血预处理(ｒｅｍｏｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇꎬＲＩＰＣ)可通过激活Ｊａｎｕｓ激酶(ＪａｎｕｓｋｉｎａｓｅꎬＪＡＫ)/信号传导物和转录激活物(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎꎬＳＴＡＴ)途径增加细胞内ＮＯ和ＲＯＳ的产生ꎬ最终抑制转录因子引起的早期生长反应蛋白￣１(ｅａｒｌｙｇｒｏｗｔｈｒｅｓｐｏｎｓｅ￣１ꎬＥｇｒ￣１)产生[１０]ꎮＩＦＮ￣γ通过ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ信号通路活化巨噬细胞ꎬ主要是激活ＳＴＡＴ１ꎬ参与Ｍ１巨噬细胞的极化ꎬ从而增强巨噬细胞对微生物的杀伤能力与抗原提呈能力ꎬ并促进促炎细胞因子的分泌ꎮ铁显著抑制促炎细胞因子的转录和Ｍ１巨噬细胞中ｉＮＯＳ的产生ꎬ而这一过程涉及信号传导和ＳＴＡＴ１通路的抑制[１１]ꎮ依赖ＴＬＲ３产生的ＲＯＳ对于ＳＴＡＴ１的活化是必需的ꎬ并且其增强炎性介质的释放ꎮ线粒体功能障碍增加ＲＯＳ的产生ꎬ从而驱动Ｉ型ＩＦＮ诱导的基因表达和肌肉炎性反应ꎬ引起皮肌炎[１２]ꎮＩＦＮ￣γ可以激活ＳＴＡＴ１引起ＲＯＳ的产生ꎬ促进巨噬细胞向Ｍ１极化ꎬ分泌促炎因子ꎬ引起机体的炎性反应ꎬ若阻断ＳＴＡＴ１信号ꎬ或许能抑制Ｍ１巨噬细胞引起的炎性反应过程ꎮ３２㊀ＲＯＳ与Ｍ２巨噬细胞Ｍ２巨噬细胞有抑制炎性反应㊁促进组织重塑和伤口愈合的作用ꎬ促进肿瘤的生长㊁转移和抗肿瘤免疫抑制ꎮＮＯＸ１和ＮＯＸ２的缺失导致巨噬细胞中ＲＯＳ产生的急剧下降ꎬ并导致单核细胞对巨噬细胞分化和Ｍ２型巨噬细胞分化的功能受损ꎬ抑制ＲＯＳ的产生减弱了Ｍ２的极化[１３]ꎮ香烟提取物可降低细胞内ＲＯＳ水平ꎬ诱导巨噬细胞Ｍ２极化ꎮ低水平ＲＯＳ可以促进巨噬细胞Ｍ２极化ꎬ在伤口愈合过程中释放的Ｈ２Ｏ２是主要的ＲＯＳ之一ꎬ氧化交联过程中产生的Ｈ２Ｏ２造成Ｍ２巨噬细胞的活化ꎮ虽然大量的ＲＯＳ可能产生显著的组织损伤ꎬ但细胞内ＲＯＳ水平ꎬ尤其是低水平的Ｈ２Ｏ２可以在信号传导中起关键作用ꎬ提供肿瘤细胞增殖和血管生成所必需增殖信号ꎬ也与促进肿瘤发生和进展的促炎状态密切相关ꎮ在相对低浓度下ꎬＨ２Ｏ２诱导血管内皮生长因子表达并激活Ｍ２型巨噬细胞分化ꎬ促进血管生成和组织再生ꎮ肿瘤相关巨噬细胞(ｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＴＡＭｓ)显示典型的Ｍ２巨噬细胞特性ꎬＲＯＳ抑制剂丁基羟基茴香醚(ｂｕｔｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅꎬＢＨＡ)连续给药ꎬ有效地阻断ＴＡＭｓ的发生ꎬ并显著抑制小鼠肿瘤模型中的肿瘤发生[１４]ꎮＮＯＸ１和ＮＯＸ２对巨噬细胞分化过程中ＭＡＰＫ㊁ｃ￣Ｊｕｎ氨基末端激酶(ｃ￣ＪｕｎＮ￣ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅꎬＪＮＫ)和细胞外调节蛋白激酶(ＥＲＫ)的激活至关重要ꎬＪＮＫ和ＥＲＫ活化的缺陷使单核细胞失去向巨噬细胞分化的能力ꎬ从而影响Ｍ２巨噬细胞的极化ꎮ活化的小ＧＴＰ酶Ｒａｃ１是一种已知的ＮＯＸ１氧化酶激活剂ꎬＲａｃ１的敲除对Ｍ１巨噬细胞的分化没有影响ꎬ但有效阻断Ｍ２巨噬细胞分化ꎬ而且ＢＨＡ通过抑制ＮＯＸ介导的氧气代谢来阻断Ｍ２巨噬细胞的极化ꎮ另外ꎬ长期砷暴露可通过生成ＲＯＳ将巨噬细胞极化为Ｍ２型ꎬＲＯＳ抑制剂ＢＨＡ的处理后ꎬ显著抑制了砷诱导的巨噬细胞向Ｍ２型活化ꎬＭ２型巨噬细胞所表达的ＣＤ２０６和ＣＤ１６３也随之降低[１５]ꎮ细胞内外酸中毒时可诱导ＲＯＳ形成ꎬ然后ＲＯＳ能增强ＥＲＫ１/２和ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化ꎬ促进Ｍ２巨噬细胞极化ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３诱导人平滑肌细胞中ＥＲＫ磷酸化[１６]ꎬ刺激巨噬细胞分化为Ｍ２巨噬细胞ꎮ激活ＥＲＫ信号使巨噬细胞极化为促肿瘤的Ｍ２型ꎬ高密度的Ｍ２巨噬细胞与ＮＳＣＬＣ患者的转移有关ꎮ葛根素通过抑制ＥＲＫ核移位来抑制ＭＥＫ/ＥＲＫ１/２途径的活化ꎬ从而抑制了ＭＥＫ/ＥＲＫ１/２途径ꎬ故ＩＬ￣４诱导的Ｍ２巨噬细胞极化和ＮＳＣＬＣ的转移可被葛根素抵消[１７]ꎮ乳腺癌的磷酸化ｍＴＯＲ(ｍａｍｍ￣ａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎꎬｐ￣ｍＴＯＲ)ꎬ磷酸化ＥＲＫ１/２(ｐ￣ＥＲＫ１/２)和ＨＩＦ￣１α的表达显著增加ꎬ而自噬通过抑制ｐ￣ｍＴＯＲ和ＲＯＳ/ｐ￣ＥＲＫ１/２及其共同的下游信号分子ｐＴｙｒ７０５￣ＳＴＡＴ３和低氧诱导因子￣１α(ｈｙ￣ｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＨＩＦ￣１α)的表达ꎬ来减弱肿瘤微环境中的异丙肾上腺素诱导的Ｍ２巨噬细胞极化ꎬ然后发挥抗肿瘤作用[１８]ꎮＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１３和ＩＬ￣１０还可以通过ＪＡＫ/ＳＴＡＴ信号通路使巨噬细胞极化为Ｍ２表型ꎮ在含ＳＨ２的肌４９荣建芳㊀活性氧调控巨噬细胞极化的研究进展醇￣５￣磷酸酶缺陷的巨噬细胞中ꎬＩＬ￣４诱导的Ｍ２巨噬细胞活化需要ＳＴＡＴ６的活化[１９]ꎮ在人肺腺癌细胞中ꎬＪＡＫ１/ＳＴＡＴ６通路的活化可增加ＮＯＸ１的转录ꎬＩＬ￣４可激活ＮＯＸ１在几分钟内产生ＲＯＳꎮ用ＲＯＳ抑制剂处理后ꎬ能减少ＩＬ￣４诱导的ＳＴＡＴ６活化ꎬ依赖ＮＡＤＰＨ产生的ＲＯＳ减少ꎬ可能促进磷酸化ＳＴＡＴ６的去磷酸化ꎬ从而减弱ＩＬ￣１３信号传导[２０]ꎮ另外ꎬ含有高水平的铜(ｃｏｐｐｅｒꎬＣｕ)ꎬ锌(ｚｉｎｃꎬＺｎ)￣超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)的肺泡巨噬细胞可极化为促纤维化的Ｍ２表型ꎬ并加速肺纤维化的发展ꎮ因为ＣｕꎬＺｎ￣ＳＯＤ诱导的Ｈ２Ｏ２可以将巨噬细胞极化为促纤维化的Ｍ２表型ꎬＳＴＡＴ６以氧化还原方式介导ＣｕꎬＺｎ￣ＳＯＤ诱导的Ｍ２极化[２１]ꎮ低水平的ＲＯＳ可以使巨噬细胞Ｍ２极化ꎬ但显著抑制ＲＯＳ的浓度会减弱巨噬细胞Ｍ２极化ꎬ这提示改变ＲＯＳ的水平或许能影响肿瘤形成的微环境ꎬ抑制肿瘤的发展ꎬ这也许是肿瘤治疗的新靶点ꎮ４　结语综上所述ꎬ差异的微环境和信号通路可影响ＲＯＳ的水平ꎬ在巨噬细胞极化过程可能发挥了双重作用ꎮ一方面ꎬ高浓度的ＲＯＳ诱导巨噬细胞向Ｍ１型极化ꎬ促进炎性细胞因子的释放ꎬ发挥促炎作用ꎻ另一方面ꎬ低浓度的ＲＯＳ可以调控巨噬细胞Ｍ２极化ꎬ抑制炎性反应ꎬ和肿瘤的发生和发展相关ꎮ目前ꎬ对于ＲＯＳ如何调控巨噬细胞极化ꎬ使其转化为Ｍ１或Ｍ２表型ꎬ参与炎性反应或肿瘤的发生和发展过程ꎬ以及通过调节ＲＯＳ的水平ꎬ调控Ｍ１巨噬细胞和Ｍ２巨噬细胞之间的相互转化ꎬ从而影响炎性反应和肿瘤之间的转归ꎬ仍有待深入研究ꎮ因此进一步了解ＲＯＳ对巨噬细胞极化的相关机制ꎬ对于许多炎性疾病及肿瘤的发病及治疗方面具有重要的意义ꎮ参考文献:[１]ＧｕｉｄａｒｅｌｌｉＡꎬＦｉｏｒａｎｉＭꎬＣｅｒｉｏｎｉＬꎬｅｔａｌ.ＡｒｓｅｎｉｔｅｉｎｄｕｃｅｓＤＮＡｄａｍａｇｅｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｉｏ￣ｆａｃｔｏｒｓꎬ２０１７ꎬ４３:６７３￣６８４.[２]ＨａｆｎｅｒＣꎬＷｕＪꎬＳｏｔｏ￣ＧｏｎｚａｌｅｚＬꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｅｒａｔｅｈｙｐｅｒ￣ｏｘｉａｉｎｄｕｃｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｎｅｃｒｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ:Ａｎｉｎ￣ｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３４:１４１￣１４９. [３]ＹａｎｇＹＦꎬＺｈｏｕＹＤꎬＨｕＪＣꎬｅｔａｌ.Ｆｉｃｏｌｉｎ￣Ａ/２ꎬａｃｔｉｎｇａｓａｎｅｗｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎬｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｕｓｅｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ１５１:４３３￣４５０. [４]ＬｅｅＨＷꎬＬｅｅＣＧꎬＲｈｅｅＤＫꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｉｇｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＮＦ￣ｋａｐ￣ｐａＢ/ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙｓｏｒＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ４５:１６３￣１７３.[５]ＺｈａｎｇＱꎬＤｅｎｇＹꎬＬａｉＷꎬｅｔａｌ.ＭａｔｅｒｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄＲＯＳ￣ｐ３８ＭＡＰＫｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓｏｆｆｓｐｒｉｎｇｔｏｈｅａｒｔｄａｍａｇｅｓｃａｕｓｅｄｂｙｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｖｉａａｕｇｍｅｎｔｉｎｇＲＯＳｇｅｎ￣ｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:３０１４６.１０.１０３８/ｓｒｅｐ３０１４６.[６]ＬｅｅＨＨꎬＬｅｅＳＧꎬＳｈｉｎＪＳꎬｅｔａｌ.ｐ￣Ｃｏｕｍａｒｏｙｌａｎｔｈｏ￣ｃｙａ￣ｎｉｎｍｉｘｔｕｒｅｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｔｕｂｅｒｅｐｉｄｅｒｍｉｓｏｆｓｏｌａｎｕｍｔｕ￣ｂｅｒｏｓｕｍａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａｎｄｐｒｏ￣ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＮＦ￣ｋａｐｐａＢａｎｄＳＴＡＴ１/３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄＲＡＷ２６４７ｍａｃｒｏｐｈａ￣ｇｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｈａｒｍＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４０:１８９４￣１９０２. [７]ＺｈａｏＱꎬＣｈｅｎＨꎬＹａｎｇＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｒｅｃｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｉｒｂｏｒｎｅＰＭ２.５ｅｘｐｏｓｕｒｅｏｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６０:２８３５￣２８４３. [８]ＱｉＳꎬＦｅｎｇＺꎬＬｉＱꎬｅｔａｌ.ＭｙｒｉｃｉｔｒｉｎｍｏｄｕｌａｔｅｓＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏｉｎｈｉｂｉｔｅｎｄｏｔｏｘｉｎ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｔｈｅＪＡＫ/ＳＴＡＴ１ａｎｄＮＯＸ２/ｐ４７ｐｈｏｘｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖꎬ２０１７ꎬ２０１７:９７３８７４５.１０.１１５５/２０１７/９７３８７４５[９]ＢｅｃｅｉｒｏＳꎬＲａｄｉｎＪＮꎬＣｈａｔｕｖｅｄｉＲꎬｅｔａｌ.ＴＲＰＭ２ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｇａｓｔｒｉｃｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｕｃｏｓａｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ１０:４９３￣５０７.[１０]ＭｕｄａｌｉａｒＨꎬＲａｙｎｅｒＢꎬＢｉｌｌａｈＭꎬｅｔａｌ.ＲｅｍｏｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａｔｔｅｎｕａｔｅｓＥＧＲ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｆｏｌ￣ｌｏｗｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈａｃ￣ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＪＡＫ￣ＳＴＡＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２２８:７２９￣７４１.[１１]ＧａｎＺＳꎬＷａｎｇＱＱꎬＬｉＪＨꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｒｅｄｕｃｅｓＭ１ｍａｃｒｏ￣５９基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９３９(１)ｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎＲＡＷ２６４.７ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ１[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍꎬ２０１７ꎬ２０１７:８５７０８１８.１０.１１５５/２０１７/８５７０８１８.[１２]ＭｅｙｅｒＡꎬＬａｖｅｒｎｙＧꎬＡｌｌｅｎｂａｃｈＹꎬｅｔａｌ.ＩＦＮ￣ｂｅｔａ￣ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｍｕｓｃｌｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｍａｉｎｔｅ￣ｎａｎｃｅｉｎｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ[Ｊ].ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ１３４:６５５￣６６６.[１３]ＯｒｓｏｌｉｃＮꎬＫｕｎｓｔｉｃＭꎬＫｕｋｏｌｊＭꎬｅｔａｌ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄｔｕｍｏｕｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ:Ｅｆ￣ｆｉｃａｃｙｏｆｃａｆｆｅｉｃａｃｉｄ[Ｊ].ＣｈｅｍＢｉｏｌＩｎｔｅｒａｃｔꎬ２０１６ꎬ２５６:１１１￣１２４.[１４]ＺｈａｎｇＹꎬＣｈｏｋｓｉＳꎬＣｈｅｎＫꎬｅｔａｌ.ＲＯＳｐｌａｙａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｓａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１３ꎬ２３:８９８￣９１４.[１５]ＣｕｉＪꎬＸｕＷꎬＣｈｅｎＪꎬｅｔａｌ.Ｍ２ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓａｒｓｅｎｉｃ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８:２１３９８￣２１４０９.[１６]ＧｎａｎａｐｒａｋａｓａｍＪꎬＥｓｔｒａｄａ￣ＭｕｎｉｚＥꎬＶｅｇａＬ.Ｔｈｅａｎａｃ￣ａｒｄｉｃ６￣ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄｉｎｄｕｃｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＥＲＫ１/２ꎬＪＮＫꎬＰ３８ｋｉ￣ｎａｓｅｓａｎｄＮＦ￣ｋａｐｐａＢ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１５ꎬ２９:８０８￣８１７.[１７]ＫａｎｇＨꎬＺｈａｎｇＪꎬＷａｎｇＢꎬｅｔａｌ.ＰｕｅｒａｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓＭ２ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏ￣ｐｈａ￣ｇｅｓｆｒｏｍＮＳＣＬＣｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌｖｉａｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇＭＥＫ/ＥＲＫ１/２ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ５０:５４５￣５５４. [１８]ＳｈａｎＭꎬＱｉｎＪꎬＪｉｎＦꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｉｓｏ￣ｐｒｅｎａｌｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄＭ２ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＲＯＳ/ＥＲＫａｎｄｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１１０:４３２￣４４３.[１９]ＨｏＶＷꎬＨｏｆｓＥꎬＥｌｉｓｉａＩꎬｅｔａｌ.ＡｌｌｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄꎬｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａａｎｄｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｉｎｍｏｕｓｅｐｌａｓｍａｓｙｎｅｒｇｉｚｅｗｉｔｈｂａｓｏｐｈｉｌ￣ｓｅｃｒｅｔｅｄｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ￣４ｔｏＭ２ｐｏｌａｒｉｚｅｍｕｒｉｎｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１:ｅ１６８０７２.ｄｏｉ:１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.０１６８０７２. [２０]ＮａｇａｒａｊＣꎬＨａｉｔｃｈｉＨＭꎬＨｅｉｎｅｍａｎｎＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ２２ｐｈｏｘｍｅｄｉａｔｅｓａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｏｆａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌꎬ２０１７ꎬ２７:１４６０￣１４７２.[２１]ＨｅＣꎬＬａｒｓｏｎ￣ＣａｓｅｙＪＬꎬＧｕＬꎬｅｔａｌ.ＣｕꎬＺｎ￣ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｄｏｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｊｕｍｏｎｊｉｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３ｍｏｄｕｌａｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐｕｌ￣ｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５５:５８￣７１.新闻点击预防老年人骨折及跌倒ꎬ运动比吃维生素Ｄ及钙更有效据英国«ＢＢＣ新闻»(ＢＢＣＮＥＷＳ)２０１８￣０４￣１２报道ꎬ一直以来ꎬ人们都相信补充维生素Ｄ及钙质可以强壮骨骼ꎬ预防骨折ꎮ美国预防服务工作组(ＵＳＰＳＴＦ)最近更新他们有关补充维生素Ｄ(含或不含钙)的建议ꎬ对维生素Ｄ和钙补充剂的效果予以保留ꎬ并主张通过运动和其他措施来预防老年人骨折和跌倒ꎮＵＳＰＳＴＦ新的建议指出ꎬ没有足够的证据来评估维生素Ｄ和钙补充剂预防男性和停经后妇女初次骨折的益处或危害ꎮ２０１２年的建议指出ꎬ维生素Ｄ可能可以预防跌倒ꎬ但２０１８年将此建议修订为不确定其效果ꎮ目前有中度的证据支持通过运动来预防６５岁以上的成年人跌倒ꎮ低度的证据支持ꎬ针对可能增加跌倒风险的因素采取措施ꎬ包括:平衡感㊁步态㊁视力㊁药物使用㊁血压等因素ꎮ研究作者为这些建议提供了重要文献依据ꎬ并强调身体活动的重要性ꎮＪｏＡｎｎＭａｎｓｏｎ博士认为ꎬ重新关注身体活动可能带来额外健康益处ꎬ包括:预防跌倒㊁因跌倒而引起的各种健康问题及改善整体健康ꎮ此外ꎬ新的建议希望有更多研究去了解高剂量的维生素Ｄ是否有助于防止跌倒和骨折ꎮ临床试验ＶＩＴＡＬ正对此主题进行研究ꎬ将在２０１９年公布结果ꎮ还有另一项大型临床试验ＳＴＲＩＤＥ旨在了解针对可能增加跌倒风险的因素采取措施的有效性ꎮ刘晓荻㊀译王㊀欣㊀编６９。

自发KDM6A剪切位点突变致歌舞伎综合征合并性早熟和矮小一例

基础医学与临床Basic & Clinical MedicineJanuary 2021Vol.41 No.12021年 1月第41卷第1期文章编号：1001-6325 ( 2021 ) 01-0008-05研究论文自发KDM 6A 剪切位点突变致歌舞伎综合征合并性早熟和矮小一例赵亚玲，李淑颖，王曦，聂敏，伍学焱，茅江峰*收稿日期：2019-12-05 修回日期：2020-03-29基金项目：国家重点研发计划(2016YFC0905102, 2016YFA0101003)；国家自然科学基金(81771576,81971375)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-002 , 2017-I2M-3-007)*通信作者(corresponding author ) : maojiangfeng88@ (中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科，北京100730)摘要：目的分析一例组蛋白特异性赖氨酸脱甲基酶(KDM 6A )基因自发突变导致歌舞伎综合征(KS)2型患者的临床特点及致病基因,增加对疾病致病基因和临床特点的认识。

方法收集患者的临床表现、生化检验及影像学资料进行分析,抽取患者及父母外周静脉血，提取基因组DNA ，对全外显子基因进行测序。

结果1)患儿以真性性早熟、矮小为主要临床表现。

2)患者出现KS 典型的面部、骨骼、皮纹异常和智力偏低表现。

3)患儿及父母外周血基因全外显子测序提示,患儿存在自发KDM 6A 基因剪切位点突变。

结论KDM 6A 基因突变可导致KS 。

本文报道了一例KS 合并性早熟和矮小的病例，而性早熟和矮小与KS 的相关性仍有待进一步证实。

关键词：歌舞伎综合征;KDM 6A ；真性性早熟;剪切位点突变;身材矮小中图分类号:R585文献标志码：BA case of Kabuki syndrome with precocious pubertyand short stature due to novel KDM 6A splice-site mutationZHAO Ya-ling, LI Shu-ying, WANG Xi , NIE Min, WU Xue-yan , MAO Jiang-feng *(Department of Endocrinology, Peking Lnion Medical College Hospital, CAMS & PLMC , Beijing 100730, China)Abstract : Objective To investigate the pathogenic gene mutations and clinical characteristics of type 2 Kabukisyndrome by analyzing a patient with novel splicing KDM 6A gene mutation. Methods Clinical features , laboratory data and radiologic manifestations were collected. The whole exon was sequenced . Results 1) Patient presentedwith typical facial ， skeletal and dermatoglyphic abnormalities ， and mild intellectual impairment. 2) The main clini cal manifestations were central precocious puberty and short stature. 3) Whole exon sequencing peripheral lympho cytes of the patient and of her parents identified a denovo splicing mutation in KDM 6A gene. Conclusions KDM 6Amutation may cause Kabuki syndrome ， central precocious puberty and dwarfism. This case expands the understand ing of clinical manifestations and gene mutation in Kabuki syndrome.Key words : Kabuki syndrome ； KDM 6A ； central precocious puberty ； splicing mutation , dwarfism歌舞伎综合征(Kabuki syndrome , KS )是一种以特殊面容、骨骼异常、皮纹异常、智力低下和生长缓慢为主要临床表现的罕见病［1］。

临床医学学科建设研究的建议

临床医学学科建设研究的建议随着医学科学的不断发展，临床医学学科也越来越重要。

临床医学学科的建设研究是为了提高诊断和治疗的效果，同时也为医学教育和培训提供了更好的基础。

以下是一些建议，以促进临床医学学科的建设研究。

首先，应加强临床医学各学科的交流和协作。

临床医学是一个综合性学科，包括内科、外科、儿科等多个学科，各学科之间的交流和协作是非常重要的。

通过建立多学科的研究团队和举办学科交流会议，可以促进不同学科之间的互相借鉴和学习，提高临床医学的综合水平。

其次，应加强临床研究的方法学教育和培训。

临床研究是临床医学学科发展的重要基础，而临床研究的质量和有效性则依赖于良好的研究方法学。

加强研究方法学教育和培训，可以提高临床医生的研究能力和素质，为临床医学学科的发展提供有力支持。

第三，应加强基础医学和临床医学的结合。

基础医学是临床医学的基础，而临床医学则是基础医学的应用。

强调基础医学和临床医学的结合，可以加强医学研究的整体性，并促进新的诊断和治疗方法的研发。

因此，应鼓励医学研究者从基础医学和临床医学两个角度对临床问题进行研究，提高临床医学的水平和质量。

第四，应加强对临床医学研究的支持和资助。

临床医学研究涉及到大量的实验和数据收集工作，需要相应的设备和经费支持。

应加大对临床医学研究的支持和资助力度，鼓励医学研究者从事临床研究，并提高临床研究的质量和效果。

第五，应推动临床医学的技术创新和方法创新。

随着科技的不断进步，医学技术也在不断更新和发展。

应鼓励医学研究者利用新的技术和方法来解决临床问题，推动临床医学的发展和进步。

同时，需要建立健全的技术评估和推广机制，及时将优秀的医学技术和方法推广到临床实践中。

最后，应加强对临床医学研究的监督和评估。

临床医学研究是一项涉及到人类健康和生命的重要工作，需要进行严密的监督和评估。

建立临床医学研究的质量评估机制，及时发现和纠正研究中存在的问题和不足，提高临床医学研究的质量和可靠性。

饮食作用的肠道菌群-免疫轴与高血压相关性的研究进展

２０２２年㊀６月第４２卷㊀第６期基础医学与临床ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｕｎｅ２０２２Ｖｏｌ．４２㊀Ｎｏ．６收稿日期：２０２０⁃１２⁃０３㊀㊀修回日期：２０２１⁃０４⁃０６∗通信作者（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ）：５１０５０５６９８＠ｑｑ．ｃｏｍ文章编号：１００１⁃６３２５（２０２２）０６⁃０９８３⁃０５短篇综述㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展王振花，李潮生∗（深圳市宝安区人民医院心血管内科，深圳５１８０００）摘要：不同膳食结构可以改变肠道菌群，影响其代谢产物，进而调节免疫参与高血压发生发展㊂近年来，以肠道菌群为靶点，通过调节免疫炎性反应影响血压的膳食干预开始被探索，以期为高血压的防治提供新靶点和新思路㊂关键词：高血压；肠道菌群；免疫；饮食中图分类号：Ｒ５４１㊀㊀文献标志码：ＡＵｐ⁃ｄａｔｅｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｅｔｏｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｉｍｍｕｎｅａｘｉｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＷＡＮＧＺｈｅｎ⁃ｈｕａ，ＬＩＣｈａｏ⁃ｓｈｅｎｇ∗（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ，ＰｅｏｐｌｅｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢａｏａｎＤｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｇｕｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｒｅｋｎｏｗｎｔｏｒｅｓｐｏｎｄｔｏｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｅｔａｒｙｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｈｉｆｔｓｉｎｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｈａｖｅｐｒｏｆｏｕｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｎｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｃａｎａｌｓｏｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｅｘｐｌｏｒｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｉｎｒｅ⁃ｓｐｏｎｓｅｔｏｄｉｅｔ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｓａｎｄｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；ｉｍｍｕｎｅ；ｄｉｅｔ㊀㊀高血压（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）是心血管疾病重要的危险因素之一，受遗传和环境因素共同作用，饮食被认为是最重要的环境因素㊂肠道菌群（ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）是指人体胃肠道内存在的数量巨大的微生物的总称，其数量高达３８０万亿个，所携带的基因数量约为９００万个，犹如一个置于宿主肠道内的微生物器官㊂饮食对肠道菌群结构及功能的影响，以及与人体健康的关系是研究的热门领域㊂越来越多研究证实肠道菌群与高血压密切相关，肠道菌群可能在饮食调控血压中起关键作用㊂近１０年来，免疫反应在高血压发生发展中的作用得到证实，基于肠道菌群在调节人体免疫稳态的重要作用，饮食调控血压的机制可能与肠道菌群调控免疫有关㊂本文就饮食作用的肠道菌群⁃免疫与高血压发生发展的关系的最新研究进展进行阐述㊂１㊀肠道菌群与免疫随着无菌动物与菌群移植动物模型的应用，肠道菌群调节免疫的相关研究陆续开展㊂无菌小鼠肠道黏固有层缺失辅助性Ｔ细胞（Ｔｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌ１７，Ｔｈ１７），结肠固有层调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）比例明显下降，初步揭示肠道菌群可能在调节基础医学与临床㊀㊀ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２２４２（６）免疫系统中发挥关键作用㊂将脆弱芽孢杆菌移植给无菌小鼠后，发现小鼠脾脏Ｔ细胞数量增加及淋巴器官生成［１］㊂在啮齿类动物中，肠道菌群中的分节丝状菌可以诱导Ｔｈ１７细胞产生，而将人类肠道中的双歧杆菌移植给小鼠后同样可以诱导小鼠肠道内Ｔｈ１７细胞产生，由此可见，Ｔｈ１７细胞的产生依赖于特定肠道菌群的存在［２］㊂Ｔｒｅｇ细胞主要存在于结肠黏膜，在调节免疫稳态中发挥重要作用㊂梭状芽孢杆菌是定居于小肠数量最多的革兰阳性菌之一，其菌簇Ⅳ和ⅪⅤａ在结肠最为丰富，可以促进Ｔｒｅｇ细胞产生，其机制可能与短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡｓ）诱导肿瘤坏死因子β（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒβ，ＴＮＦ⁃β）生成有关㊂由此可见，特定的肠道菌群及其相应代谢产物可以调节Ｔｈ１７和Ｔｒｅｇ细胞的分化，维持免疫稳态［３］㊂２㊀高血压与免疫近１０年来，越来越多的证据支持免疫系统参与血压调节㊂ＲＡＧ⁃１－／－小鼠（缺乏Ｔ细胞和Ｂ细胞）在灌注血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）和醋酸去氧皮质酮（ｄｅｓｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ，ＤＯＣＡ）盐后，未出现明显血压升高，当将Ｔ细胞（而不是Ｂ细胞）过继转移到ＲＡＧ⁃１－／－小鼠体内后，出现血压升高和血管功能障碍，首次证实了Ｔ细胞在高血压中的作用［４］㊂众所周知，ＣＤ４＋Ｔ细胞分为辅助性Ｔ细胞和调节Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞），在适应性免疫中发挥关键作用㊂在ＡｎｇⅡ诱导的高血压模型中，发现Ｔｈ１７细胞数量增加［５］㊂Ｔｒｅｇ细胞能拮抗效应Ｔ细胞的作用，参与自身耐受和维持免疫稳态，同样与高血压密切相关㊂ＡｎｇⅡ诱导的高血压小鼠淋巴细胞亚群检测，发现高血压小鼠Ｔｒｅｇ细胞明显减少，且Ｔｒｅｇ细胞与血压负相关［６］㊂而采用过继转移Ｔｒｅｇ细胞治疗ＡｎｇⅡ及醛固酮诱导的高血压小鼠，均发现Ｔｒｅｇ细胞可以下调血压㊂上述研究分别在多种不同的高血压动物模型，利用不同实验方法干预，均证实了免疫系统参与高血压发病㊂３㊀肠道菌群与高血压近年来，随着高通量测序㊁微生物关联分析等新技术的应用，人们发现肠道菌群在不同个体及不同疾病状态存在差异［７］㊂最初通过各种高血压动物模型［自发性高血压大鼠㊁Ｄａｈｌ盐敏感大鼠㊁ＡｎｇⅡ诱导的高血压大鼠㊁阻塞性睡眠呼吸暂停（ｏｂｓｔｒｕｃ⁃ｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ＯＳＡ）高血压大鼠及ＤＯＣＡ小鼠］［８⁃１０］进行肠道菌群分析，与正常动物对比，均发现肠道菌群丰富性㊁多样性㊁菌群间比例发生改变，且与血压变化相关㊂后续进一步通过菌群移植动物模型明确肠道菌群与高血压的因果关系㊂将正常血压患者及高血压患者的粪便分别移植给无菌小鼠，１０周后小鼠肠道菌群出现与人类供体相似的变化，且移植高血压患者粪便的小鼠出现血压升高［１１］㊂缺失肠道菌群的无菌小鼠注射ＡｎｇⅡ后，与普通小鼠对比，未出现明显血压升高及血管功能障碍，且血管内超氧化物酶和骨髓单核细胞浸润减少，炎性因子基因表达下调㊂因此，肠道菌群参与血压调节，其机制可能与调节免疫炎性反应有关㊂目前临床研究也证实肠道菌群与高血压密切相关㊂健康对照人群㊁正常高值血压患者㊁原发性高血压患者分别进行了全面宏基因组测序，发现正常高值血压组和高血压组的普里沃菌和克雷伯氏杆菌比例增加，而类杆菌和双歧杆菌比例下降［１２］㊂众所周知，女性在绝经前血压与动脉硬化程度均较男性低，其原因在于存在免疫系统差异，而肠道菌群多样性变化与女性高血压患者动脉硬化呈负相关［１３］，高血压发病的性别差异可能与肠道菌群调节免疫有关㊂４㊀代谢产物在肠道菌群调节免疫中的作用肠道菌群不仅以食物为底物为机体提供能量和营养，还产生多种代谢产物，调节机体代谢㊂随着肠道菌群代谢产物调节免疫炎性反应在疾病发生发展的研究陆续开展，发现肠道菌群组成的变化及相应细菌代谢产物有助于理解肠道菌群调节免疫反应的机制㊂４１㊀短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）ＳＣＦＡｓ是由肠道内的厌氧菌群代谢膳食纤维产生的有机脂肪酸，主要包括乙酸㊁丙酸㊁丁酸等，可以维护肠道稳态，调节免疫炎性反应维持机体健康㊂一项随机对照临床干预试验显示低盐饮食可以增加循环中ＳＣＦＡｓ，降低血压［１４］㊂丙酸盐可以调节免疫细胞㊁减轻炎性反应从而调节血压，给予载脂蛋白Ｅ敲除小鼠和ＮＭＲＩ野生型小鼠注射ＡｎｇⅡ诱导动脉粥样硬化与高血压小鼠模型后，均随机用丙酸盐和４８９王振花㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展０９％氯化钠溶液干预，结果发现丙酸盐可显著改善两种动物模型的血压，而且丙酸盐减轻了小鼠全身炎性反应，脾脏Ｔｈ１７细胞数量减少［１５］㊂丁酸也可以通过激活Ｔｒｅｇ细胞㊁抑制炎性细胞因子的生成而改善机体代谢㊂ＳＣＦＡｓ主要通过激活Ｇ蛋白偶联受体（Ｇ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＲＣＲｓ）㊁嗅觉感受器受体Ｏｌｆｒ７８和抑制组蛋白乙酰化参与调节免疫炎性反应㊂其中ＧＰＲ４１㊁ＧＰＲ４３㊁ＧＰＲ１０９Ａ在阑尾㊁脾脏和骨髓等免疫组织中高表达㊂ＳＣＦＡｓ不仅通过与结肠上皮细胞上的ＧＰＣＲｓ结合及抑制组蛋白乙酰化，增加Ｔｒｅｇ细胞数量减少炎性反应，还可以转化成乙酰辅酶Ａ，进入三羧酸循环，激活ｍＴＯＲ信号通路诱导Ｔｈ１和Ｔｈ１７细胞产生［２６］㊂另外，ＳＣＦＡｓ还可以作用于树突状细胞，调节主要组织相容性复合体（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）分子和共刺激分子的表达，影响Ｔ细胞分化㊂由此可见，ＳＣＦＡｓ不仅可以增加Ｔｈ１７细胞促进炎性反应，还可以增加Ｔｒｅｇ细胞数量发挥免疫耐受，在维持免疫稳态方面发挥重要作用㊂４２㊀氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｏｘｉｄｅ，ＴＭＡＯ）肠道菌群代谢食物中的胆碱㊁卵磷脂和左旋肉碱等物质生成ＴＭＡＯ，ＴＭＡＯ是动脉粥样硬化的重要风险因子㊂ＴＭＡＯ与高血压密切相关㊂ＴＭＡＯ与低剂量ＡｎｇⅡ联用可以延长ＡｎｇⅡ的升压效应［１７］㊂ＯＳＡ大鼠予以高盐饮食建立高血压大鼠模型，与对照组相比，肠道菌群分析显示拟杆菌增加，乳酸杆菌减少，且循环ＴＭＡＯ水平升高，Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞失衡，给予鼠李糖乳杆菌干预治疗后ＴＭＡＯ水平下降㊁免疫炎性反应减轻，血压下降［１８］㊂随着ＴＭＡＯ在其他研究领域的应用，发现ＴＭＡＯ在免疫调节方面发挥重要作用［１９］：１）ＴＭＡＯ可以促进巨噬细胞清道夫受体的表达；２）可以促进ＩＬ⁃１㊁ＩＬ⁃６㊁细胞间黏附分子⁃１等炎性因子表达；３）可以激活ＰＫＣ／ＮＦ⁃κＢ信号通路，增加单核细胞黏附；４）触发氧化应激并激活ＮＬＲＰ３炎性小体㊂虽然ＴＭＡＯ与高血压密切相关，但ＴＭＡＯ在血压调节中的免疫机制仍需进一步探讨㊂４３㊀其他代谢产物随着研究的深入，逐渐发现多糖Ａ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａ⁃ｒｉｄｅＡ，ＰＳＡ）㊁吲哚等肠道菌群代谢产物可以调控免疫炎性反应进而影响血压㊂高盐饮食可引起小鼠肠道乳杆菌明显减少，小鼠大便样本中吲哚代谢产物减少，Ｔｈ１７细胞增加，给予小鼠补充乳杆菌后可以增加吲哚代谢产物，下调Ｔｈ１７细胞，血压下降［２０］㊂而将脆弱芽孢杆菌移植给无菌小鼠后，可以产生ＰＳＡ，增加脾脏Ｔ细胞数量㊁维持Ｔｈ１／Ｔｈ２稳态和促进淋巴器官生成，而移植脆弱芽孢杆菌的突变体（不产ＰＳＡ）不会出现上述免疫系统变化［１］㊂给予小鼠口服纯化的ＰＳＡ，可以增加ＣＤ４＋Ｔ细胞数量并激活ＣＤ４＋Ｔ细胞产生相应细胞因子㊂５㊀以肠道菌群为靶点，调节免疫炎性反应的膳食干预㊀㊀肠道菌群与高血压均受饮食因素影响，饮食是影响肠道菌群结构与功能的重要环境因素，相似的饮食结构其肠道菌群组成更接近㊂不同膳食结构可以改变肠道菌群，影响代谢产物，诱发免疫炎性反应，参与高血压发生发展㊂５１㊀高盐饮食给予Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠及Ｄａｈｌ盐敏感大鼠喂食高盐饲料，与正常饮食组对比，发现高盐改变了肠道菌群组成及循环代谢产物，高盐作为影响血压的重要饮食因素，肠道菌群可能在高盐调节血压中起关键作用［２１⁃２２］㊂采用１６ＳｒＲＮＡ鉴定普通大鼠及高盐诱导的高血压大鼠的粪便微生物菌群，同样发现高盐饮食改变了大鼠肠道菌群组成及代谢产物，将高盐诱导的高血压大鼠的肠道菌群移植到普通大鼠后，出现血压升高［２３］㊂１２名健康男性增加盐摄入后可以降低乳杆菌属细菌的存活，同时Ｔｈ１７细胞增加和血压升高，证实高盐调控血压的机制：与肠道菌群调控宿主免疫系统有关［２０］㊂将１４５例未经治疗的高血压患者随机分为低盐组与正常饮食组，结果显示低盐饮食增加了循环中ＳＣＦＡｓ，进而降低血压㊁改善血管顺应性，首次通过随机对照干预研究证实了人体内盐摄入量调节血压与肠道菌群有关［１４］㊂５２㊀西方饮食西方饮食是一种高脂肪㊁低纤维摄入的饮食结构，与代谢综合征和高血压明显相关㊂有研究比较小鼠喂食西方饮食和普通饮食对肠道菌群结构的影响，发现西方饮食组小鼠厚壁菌门明显增加［２４］㊂由此可见，西方饮食可以调节肠道菌群，参与高血压进５８９基础医学与临床㊀㊀ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２２４２（６）展㊂小鼠喂食西方饮食后，引起全身炎性反应，饮食结构调整为普通饮食后，炎性反应消失，而且西方饮食可以诱导髓系祖细胞基因组重编程从而激发先天性免疫，其机制与激活ＮＬＲＰ３炎性小体密切相关［２５］㊂一项大型横断面研究显示摄入高脂肪饮食可引起机体持续炎性反应，从而增加心血管疾病的发病风险㊂由此可见，肠道菌群可能在西方饮食调节机体免疫炎性反应方面发挥关键作用，而且西方饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴已在炎性肠病及代谢综合征等领域得到证实［２６］㊂然而其在血压调节中作用尚需进一步深入研究㊂５３㊀地中海饮食地中海饮食是以蔬菜㊁水果㊁鱼类㊁豆类和橄榄油为主的饮食风格，可以有效减低心血管事件，尤其可改善患者的血压和动脉硬化［２７］㊂地中海饮食可以增加ＳＣＦＡｓ，其产生与厚壁菌门和普氏菌明显相关，该研究首次为地中海饮食㊁肠道菌群和相应代谢产物之间的相互关系提供了证据［２８］㊂后续针对老年人进行为期１２个月的地中海饮食干预，进行肠道菌群及代谢组学分析，发现４４种细菌丰度增加，包括Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ等，同时４５种细菌丰度下降，包括瘤胃球菌等，代谢组学分析显示ＳＣＦＡｓ增加㊁次级胆汁酸降低，且与老年人认知功能及炎性指标（Ｃ反应蛋白和ＩＬ⁃１７）密切相关［２９］㊂６㊀问题与展望大量研究证实肠道菌群与高血压密切相关，且肠道菌群在饮食调节血压中发挥关键作用㊂鉴于免疫系统在高血压中的作用及肠道菌群的免疫调节作用，综合分析饮食㊁肠道菌群㊁免疫之间的相互作用及与高血压发生发展关系的研究开始被探索，并提出高血压发病的新机制：饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴㊂肠道菌群有望成为治疗高血压的新方向和靶点，膳食干预及益生菌调节肠道菌群可能成为高血压综合管理的新策略㊂但该领域的研究仍处于初步阶段，基础与临床研究上尚存在一些不足：基础研究仍较少，更多集中于高盐饮食⁃肠道菌群⁃免疫轴，缺乏其他膳食结构的研究证据，且分子机制方面阐述仍不明确㊂而在临床研究方面，多为观察性研究，缺乏大规模的队列研究及临床干预研究证据支持，同样缺乏白大衣高血压㊁隐匿性高血压等高血压表型肠道菌群特征的证据，以及从不同性别角度诠释肠道菌群与免疫在血压中的作用㊂参考文献：［１］ＭａｚｍａｎｉａｎＳＫ，ＬｉｕＣＨ，ＴｚｉａｎａｂｏｓＡＯ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｍｍｕ⁃ｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅｏｆｓｙｍｂｉｏｔｉｃｂａｃｔｅｒｉａｄｉｒｅｃｔｓｍａｔｕ⁃ｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｏｓｔｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２２：１０７⁃１１８．［２］ＴａｎＴＧ，ＳｅｆｉｋＥ，Ｇｅｖａ⁃ＺａｔｏｒｓｋｙＮ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｓｐｅｃｉｅｓｏｆｓｙｍｂｉｏｎｔｂａｃｔｅｒｉａｆｒｏｍｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｔｈａｔ，ａｌｏｎｅ，ｃａｎｉｎｄｕｃｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｈ１７ｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ⁃ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１６，１１３：Ｅ８１４１⁃Ｅ８１５０．［３］ＣｈｅｎｇＨ，ＧｕａｎＸ，ＣｈｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴｈ１７／Ｔｒｅｇｃｅｌｌｂａｌａｎｃｅ：ａｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｓｔｏｒｙ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｏｒ⁃ｇａｎｉｓｍｓ，２０１９，７：５８３．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎ⁃ｉｓｍｓ７１２０５８３．［４］ＧｕｚｉｋＴＪ，ＨｏｃｈＮＥ，ＢｒｏｗｎＫＡ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＴｃｅｌｌｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００７，２０４：２４４９⁃２４６０．［５］ＳａｌｅｈＭＡ，ＮｏｒｌａｎｄｅｒＡＥ，ＭａｄｈｕｒＭＳ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎ⁃ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１７⁃Ａｂｕｔｎｏｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１７Ｆｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｏｗｅｒｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｅｎｄ⁃ｏｒｇａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｎ⁃ｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡＣＣＢａｓｉｃＴｒａｎｓｌＳｃｉ，２０１６，１：６０６⁃６１６．［６］ＤｕＹＮ，ＴａｎｇＸＦ，ＸｕＬ，ｅｔａｌ．ＳＧＫ１⁃ＦｏｘＯ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓＴｈ１７／ＴｒｅｇｉｍｂａｌａｎｃｅａｎｄｔａｒｇｅｔｏｒｇａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌ，２０１８，９：１５８１．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈｙｓ．２０１８．０１５８１．［７］ＧｉｌｂｅｒｔＪＡ，ＢｌａｓｅｒＭＪ，ＣａｐｏｒａｓｏＪＧ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔｕｎ⁃ｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１８，２４：３９２⁃４００．［８］ＡｄｎａｎＳ，ＮｅｌｓｏｎＪＷ，ＡｊａｍｉＮＪ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃａｎｅｌｉｃｉｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１７，４９：９６⁃１０４．６８９王振花㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展［９］ＭａｒｑｕｅｓＦＺ，ＮｅｌｓｏｎＥ，ＣｈｕＰＹ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈ⁃ｆｉｂｅｒｄｉｅｔａｎｄａｃｅｔａｔｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１７，１３５：９６４⁃９７７．［１０］ＤｕｒｇａｎＤＪ，ＧａｎｅｓｈＢＰ，ＣｏｐｅＪＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎ⁃ｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１６，６７：４６９⁃４７４．［１１］ＬｉＪ，ＺｈａｏＦ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｄｙｓｂｉｏｓｉｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｍｅ，２０１７，５：１４．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０１６８⁃０１６⁃０２２２⁃ｘ．［１２］ＫａｒｂａｃｈＳＨ，ＳｃｈöｎｆｅｌｄｅｒＴ，ＢｒａｎｄñｏＩ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ，２０１６，５：ｅ００３６９８．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＪＡＨＡ．１１６．００３６９８．［１３］ＹａｎＱ，ＧｕＹ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ⁃ｏｍｅｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１７，７：３８１．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｃｉｍｂ．２０１７．００３８１．［１４］ＣｈｅｎＬ，ＨｅＦＪ，ＤｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｅｓｔｓｏｄｉｕｍｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｕｎｔｒｅａｔｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎ⁃ｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０２０，７６：７３⁃７９．［１５］ＢａｒｔｏｌｏｍａｅｕｓＨ，ＢａｌｏｇｈＡ，ＹａｋｏｕｂＭ，ｅｔａｌ．Ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｐｒｏｔｅｃｔｓｆｒｏｍｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｄｉｏｖａｓ⁃ｃｕｌａｒｄａｍａｇｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１９，１３９：１４０７⁃１４２１．［１６］ＭｏｒｒｉｓＧ，ＢｅｒｋＭ，ＣａｒｖａｌｈｏＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｉ⁃ｃｒｏｂｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｃａｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｉｍｍｕｎｅ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１７，５４：４４３２⁃４４５１．［１７］ＵｆｎａｌＭ，ＪａｚｗｉｅｃＲ，ＤａｄｌｅｚＭ，ｅｔａｌ．Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ⁃Ｎ⁃ｏｘｉｄｅ：ａｃａｒｎｉｔｉｎｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｔｈａｔｐｒｏｌｏｎｇｓｔｈｅｈｙ⁃ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣａｎＪＣａｒｄｉ⁃ｏｌ，２０１４，３０：１７００⁃１７０５．［１８］ＬｉｕＪ，ＬｉＴ，ＷｕＨ，ｅｔａｌ．ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧｓｔｒａｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎａｈｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｖｉａｒｅｇｕｌａｔ⁃ｉｎｇＴＭＡＯｌｅｖｅｌａｎｄＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｉｎｄｕｃｅｄ⁃ｔｙｐｅＩｉｎｆｌａｍｍａ⁃ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１９，１１２：１０８５８０．ｄｏｉ：ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１９．０１．０４１．［１９］ＢｕＪ，ＷａｎｇＺ．Ｃｒｏｓｓ⁃ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｈｅａｒｔｖｉａｔｈｅｒｏｕｔｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｔｅａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｇａｓ⁃ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，２０１８，２０１８：６４５８０９４．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１８／６４５８０９４．［２０］ＷｉｌｃｋＮ，ＭａｔｕｓＭＧ，ＫｅａｒｎｅｙＳＭ，ｅｔａｌ．Ｓａｌｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｕｔｃｏｍｍｅｎｓａｌｍｏｄｕｌａｔｅｓＴＨ１７ａｘｉｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａ⁃ｔｕｒｅ，２０１７，５５１：５８５⁃５８９．［２１］ＭｉｒａｎｄａＰＭ，ＤｅＰａｌｍａＧ，ＳｅｒｋｉｓＶ，ｅｔａｌ．ＨｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅｂｙｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｌｅｖｅｌｓａｎｄｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１８，６：５７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０１６８⁃０１８⁃０４３３⁃４．［２２］ＢｉｅｒＡ，ＢｒａｕｎＴ，ＫｈａｓｂａｂＲ，ｅｔａｌ．Ａｈｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｍｏｄ⁃ｕｌａｔｅｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｐｒｏ⁃ｄｕｃｔｉｏｎｉｎａｓａｌｔ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｒａｔｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｎｕ⁃ｔｒｉｅｎｔｓ，２０１８，１０：１１５４．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｎｕ１００９１１５４．［２３］ＹａｎＸ，ＪｉｎＪ，ＳｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｍｏｄｕｌａｔｅｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ⁃ｄｅ⁃ｒｉｖｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅｉｎｈｉｇｈｓａｌｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０２０，１２６：８３９⁃８５３．［２４］ＬｉｕＢ，ＺｈａｎｇＹ，ＷａｎｇＲ，ｅｔａｌ．Ｗｅｓｔｅｒｎｄｉｅｔｆｅｅｄｉｎｇｉｎ⁃ｆｌｕｅｎｃｅｓｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎａｐｏＥｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓ，２０１８，１７：１５９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９４４⁃０１８⁃０８１１⁃８．［２５］ＣｈｒｉｓｔＡ，ＧüｎｔｈｅｒＰ，ＬａｕｔｅｒｂａｃｈＭＡＲ，ｅｔａｌ．ＷｅｓｔｅｒｎｄｉｅｔｔｒｉｇｇｅｒｓＮＬＲＰ３⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｐｒｏｇｒａｍ⁃ｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１８，１７２：１６２⁃１７５．［２６］ＴｒａｎＨＱ，ＢｒｅｔｉｎＡ，ＡｄｅｓｈｉｒｌａｒｉｊａｎｅｙＡ，ｅｔａｌ．ＷｅｓｔｅｒｎＤｉｅｔ ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｄｉｐｏｓｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｓａｃｏｍｐｌｅｘｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，９：３１３⁃３３３．［２７］ＪｅｎｎｉｎｇｓＡ，ＢｅｒｅｎｄｓｅｎＡＭ，ｄｅＧｒｏｏｔＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｔｅｒｒａ⁃ｎｅａｎ⁃ｓｔｙｌｅｄｉｅｔｉｍｐｒｏｖｅｓｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１９，７３：５７８⁃５８６．［２８］ＤｅＦｉｌｉｐｐｉｓＦ，ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＮ，ＶａｎｎｉｎｉＬ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈ⁃ｌｅｖｅｌａｄｈｅｒｅｎｃｅｔｏａＭｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎｄｉｅｔｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｌｙｉｍｐａｃｔｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１６，６５：１８１２⁃１８２１．［２９］ＧｈｏｓｈＴＳ，ＲａｍｐｅｌｌｉＳ，ＪｅｆｆｅｒｙＩＢ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎｄｉｅｔｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｉｎｏｌｄｅｒｐｅｏｐｌｅｒｅｄｕｃｉｎｇｆｒａｉｌｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｈｅａｌｔｈｓｔａｔｕｓ：ｔｈｅＮＵ⁃ＡＧＥ１⁃ｙｅａｒｄｉｅｔａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｆｉｖｅＥｕｒｏｐｅａｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２０，６９：１２１８⁃１２２８．７８９。

《基础医学与临床》杂志征稿简则

《基础医学与临床》杂志征稿简则《基础医学与临床》杂志是北京生理科学会主办，中国医学科学院基础医学研究所编辑出版的双月刊。

主要刊登生理学、生物化学和分子生物学、免疫学、药理学、生物物理学、遗传学、细胞生物学、病理生理学和实验病理学等以机能为主的基础医学研究论文、研究短文及属于相应学科的临床实验研究论文。

论文应是没有在国内、外公开出版物上发表过的原始研究工作报告。

每期还刊登一组约请有关专家撰写的专题综述，内容为前沿性的并密切联系临床实践的。

此外还刊登新的实验技术方法、科研新闻、短评等。

1稿件要求：来稿一律寄编辑部收（附单位介绍信，请不要寄给个人）。

稿件（包括图、表，或有少量照片）必须一式两份。

其中一份为原件。

另附一纸写明稿件联系人、详细通讯地址（含邮政编码、电话、传真或电子邮箱）、文章题目、主要作者简介（姓名、性别、年龄、职称、学位等），以建立作者信息库及便于联系。

来稿需用计算机打印，每页约1000字（30行，每行约34字）。

2文章格式的规定：2.1题名：应与内容相符，言简意赅，不超过20个汉字，不要副标题。

2.2首页下标注所受资助的基金项目及编号。

例：基金项目：国家自然科学基金（39470325）2.3作者：应是对文章作出贡献、能对内容负责的人，一般不超过7人。

置于题目下行。

2.4工作单位：应写标准全称、所在城市及邮编。

置于作者下行。

例：（中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所，北京100005）2.5摘要：以第三人称撰写，包括目的、方法、结果（主要数据）和结论4部分，用叙述形式而不用结构式。

字数宜300字以内。

5个以内的关键词，在关键词下标注中图分类号（按中国图书馆分类法第四版查阅）。

例：中图分类号：R123.1文献标识码：A英文摘要含文题、作者、单位（由小到大）、内容及关键词，宜与中文一致。

置于文章末。

例（单位）：（Institute of Basic Medicai Sciences ，CAMS &PUMC ，Beijing 100005，China ）2.6引言：研究背景，研究的目的、意义，一般约300字以内。

基础医学与临床论文模板

中文题目作者1 1，作者2 2，作者3 1, 2，作者4 1*（华中科技大学同济医学院协和医院 1.神经内科；2.消化内科，湖北武汉430022）摘要：目的摘要以提供论文的内容梗概为目的，不加评论和补充解释，简明、确切地论述研究目的、原理和结论，具有相对独立性。

方法摘要应重点包括4个要素，即目的、方法、结果和结论。

在这4个要素中，后2个是最重要的。

结果在执行上述原则时，在有些情况下，摘要可包括研究工作的主要对象和范围，以及具有情报价值的其他重要的信息。

不应有引言中出现的内容，也不要对论文内容作诠释和评论，不得简单重复文题中已有的信息；不用非公知公用的符号和术语，不用引文，除非该论文证实或否定了他人已发表的论文；应用缩略语、略称、代号等时，除了相邻专业的读者也能清楚理解的以外，在首次出现时必须加以说明；不用图、表、化学结构。

结论中文摘要以300~400字为宜，应具有自明性和独立性。

关键词：关键词1；关键词2；关键词3；关键词4(关键词应具有检索意义）中图分类号：（在本刊网站有链接）文献标志码：ATitle in English(英文题名与中文题名含义一致，且只第1个词的第1个字母大写) ZHANG Hong-qi1，LIU Yi-lin2，GUO Zhi-min1,2，LI Yang1*（作者姓全称大写，名第一字的首字母大写，后用连字符）（1.Dept. Neurology；2.Dept.Gastroenterology,Union Hospital, TongjiMedical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan430022, China）Abstract: 内容应与中文摘要一致，也分为4个要素：Objective, Methods, Results, Conclusion。

(英文摘要应符合英文语法，句型力求简单，通常应有10个左右意义完整，语句顺畅的句子).Key words:Keyword1; Keyword2; Keyword3; Keyword4 (中、英文关键词应一致，排序相同)基金项目：国家自然科学基金( xxxxxxxx)（括号内为基金项目号）*通信作者：**********.cn正文(以1.5倍行距、宋体(英文用Times New Roman)、小四号字单面打印在A4纸上，稿件还应标注页码以利于编辑和修改。

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基础医学与临床研究
医学是一个分支极多、复杂高深的学科，其中涵盖了基础医学和临床医学两大
领域。

基础医学是其他医学领域的基础，其主要任务是研究生命机理和病理生理学，发掘并揭示疾病的发生、发展和转归，从而为其他领域如临床医学提供理论和实验依据。

而临床医学则以人体疾病的诊断、治疗和预防为主要任务，其发展需要有坚实的基础理论和科学研究为后盾。

一、基础医学
基础医学是医学的基础，它的任务是研究正常生理和病理生理学、形态学、生
物化学、分子生物学和药理学等基本科学在人体内的应用，探究疾病的发生、发展机制。

基础医学涉及的学科非常广泛和复杂，例如：组织学、生理学、生物化学、遗传学、药理学、微生物学、病毒学等。

基础医学的发展水平不仅是一个国家医学水平的重要指标，也是医学科学进步的源泉与基础。

二、临床研究
临床研究是针对医学上的诊断、治疗、预防和疾病管理等目的而进行的研究。

临床研究的主要内容包括：临床观察、试验性研究、病例对比分析、流行病学研究、疾病评价等。

在医学发展的过程中，临床研究也日益成为重要的支撑。

临床研究的发展使得临床实践得以规范化、标准化、科学化，为疾病的预防、治疗和管理提供了重要的理论依据和科学研究手段。

三、基础医学与临床研究的联系
基础医学是临床研究的重要支撑。

基础医学的发展不仅为临床医学提供了理论
和实验依据，而且也通过临床的验证使得其得到了诸多科学和医学领域的认可和发展。

例如，微生物学研究的发展与临床治疗的关系密切;基因检测在预测各种疾病
的发生和发展上具有重要价值等等。

基础医学的发展和临床研究密切相关，二者
相辅相成。

基础医学为电话研究提供了源源不断的理论和研究成果，而临床研究又
不断反馈给基础医学方向和研究内容。

目前，世界各国的研究人员正在努力整合
基础医学和临床研究的优势，提高临床研究的技术手段和科学水平，从而更好地推动医学科学和技术的发展。

四、结语
基础医学与临床研究是医学领域发展的两个基石，二者相互交织、相互支持。

基础医学为临床研究提供了坚实的理论和实验依据，并得到临床研究的验证，而临床研究的进步又不断反馈给基础医学的方向和研究内容。

基础医学与临床研究在医学领域中的交互与整合，为我们探索各种疾病的原因、预防和治疗提供了有力支撑。

未来，我们仍然需要从两个方向更好地推动医学科学和技术的发展，提高基础医学和临床医学之间的联系，促进两者之间的交流与合作, 为人类健康和医学领域的不
断发展贡献自己的力量。