心肌纤维化引发心房颤动的研究进展

心肌纤维化引发心房颤动的研究进展以心肌纖维化为代表的心脏重构是心房颤动的发病机制之一，心肌成纤维细胞增殖及异常分泌细胞外基质与心肌纤维化有关。

在AngⅡ的作用下，TGF-β1/Smad、PI3K/Akt等信号通路调控CFs增殖。

KDM5A在心肌纤维化中的作用已成为研究热点。

本文就AngⅡ参与信号通路的最新研究进展进行小结，为理解心肌纤维化在AF进程中的作用提供依据。

Abstract：Cardiac remodeling represented by myocardial fibrosis is one of the pathogenesis of atrial fibrillation.Myocardial fibroblast proliferation and abnormal secretion of extracellular matrix are associated with myocardial fibrosis.Under the action of AngII，TGF-β1/Smad，PI3K/Akt and other signaling pathways regulate CFs proliferation.The role of KDM5A in myocardial fibrosis has become a research hotspot.This article summarizes the latest research progress of AngII involved in the signaling pathway，and provides a basis for understanding the role of myocardial fibrosis in the AF process.Key words：Atrial fibrillation；Myocardial fibrosis；Cardiac remodeling心房颤动（atrial fibrillation，AF）是心脏瓣膜病、冠心病、高血压等心血管疾病的常见并发症[1]。

由AF引发的血栓形成、脑卒中、心力衰竭严重影响患者生存质量。

为降低AF发病率，明确其发病机制是不可或缺的重要环节。

心房重构、自主神经失调和离子通道异常活动等机制与AF发生有关。

心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）是心肌组织中数量最多的细胞类型，是参与心脏骨架结构形成的重要成分。

当心脏受到病理刺激时，CFs开始增殖、分化为肌成纤维细胞，进而分泌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。

在心肌纤维化进程中，ECM代谢失衡，促进心肌组织纤维化，引起心房重构。

已有研究表明，血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）可促进CFs肥大增生和分泌胶原蛋白，进而参与心房重构[2]。

PI3K/Akt信号通路调控心肌纤维化进展，与心脏重构密切相关。

组蛋白去甲基化酶KDM5A在细胞核中广泛表达。

近年来，因其参与调控细胞增殖、炎症反应而成为研究热点。

KDM5A作为PI3K/Akt信号通路的下游蛋白，可因信号通路的抑制出现磷酸化，调控细胞增殖。

那么，CFs中KDM5A是否受PI3K/Akt信号通路调控，促进CFs分泌ECM，影响心肌纤维化，参与AF的发生发展？本文就AngⅡ在心肌纤维化进程中的作用、PI3K/Akt信号通路以及KDM5A与心肌纤维化的相关性进行综述。

1 AngⅡ在心肌纤维化过程中的作用以心肌组织纤维化为特点的心房重构，是引发AF的重要机制之一。

心肌细胞、心脏成纤维细胞和肌纤维细胞共同参与组成心房组织，通过AngⅡ、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等细胞因子调节，维持抗纤维化和促纤维化之间的平衡。

在高血压、心脏瓣膜病、冠心病等疾病中，AngⅡ及TGF-β1这两种细胞因子作用于心肌细胞，引起心肌细胞肥大、凋亡[3]。

此外，CFs受到AngⅡ，TGF-β1刺激时，可分化为肌纤维细胞，使得分泌ECM的能力得到增强。

过度分泌的ECM得不到有效降解，将堆积在细胞周围，造成心房组织纤维化，引起心肌细胞的电机械活动障碍。

作为终末分化细胞，心肌细胞在心肌肥厚时主要表现为细胞肥大。

CFs具有潜在较强分裂能力，受到AngⅡ刺激时，合成分泌ECM、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维[4]。

因此，CFs在心脏间质纤维化中具有更重要的作用。

心肌间质处于不断分泌和降解的平衡状态，这种平衡受复杂的细胞生长因子网络所调控。

AngⅡ打破细胞生长因子网络平衡，促进胶原合成，降低胶原酶的活性，导致心肌纤维化[5]。

AngⅡ主要有两种受体亚型，AT1R（AngⅡtype 1 receptor）和AT2R（Ang Ⅱtype 2 receptor）。

AngⅡ与AT1R结合后，可引起血管收缩、心脏重构、血管重构、细胞肥大、细胞凋亡、纤维化、缺血再灌注损伤等病理生理效果。

与AT2R 结合时，AngⅡ能够促进胚胎发育、抗纤维化、细胞凋亡、血管扩张、心肌保护、胶原合成[6]。

在敲除A T2R基因的实验动物中发现胶原沉积减少、心脏破裂等现象，说明AT2R与成纤维细胞分泌合成胶原密切相关[7]。

与心肌细胞相比，CFs 具有更多AT1R和AT2R，并且在细胞膜、细胞浆、细胞核膜上均有分布。

进一步研究发现，CFs细胞核内AT1R和AT2R分别与核内Ca2+活动、NO释放有关，且细胞核内AngⅡ信号能够调节CFs增殖和胶原分泌[8]。

2 AngⅡ参与的信号通路调控心肌纤维化AngⅡ与其受体结合后，可激活多种信号转导通路，包括：TGF-β、Smad、MAPK等，调控促组织纤维化效应，包括促成纤维细胞生长及增殖、合成和分泌过量ECM。

在AngⅡ/TGF-β1/Smad信号途径中，经AngⅡ诱导的CFs增殖后，TGF-β上调表达。

TGF-β1是TGF-β中具有活性的C端片段，它先与Ⅱ型受体结合，促使受体抑制蛋白FKBP12从Ⅰ型受体解离，Ⅰ型受体与TGF-β形成配体再和Ⅱ型受体结合形成配体-受体复合物，Ⅰ型受体被Ⅱ型受体磷酸化后，召募Ⅰ型受体激酶底物Smads家族蛋白与受体复合物结合。

其中，Smad2和Smad3能被Ⅰ型受体磷酸化而从受体复合物上解离下来，p-Smad2/3与Smad4结合后转运至细胞核内，在转录激活因子的调控下，调节纤维化相关基因的表达[9]。

在AngⅡ、TGF-β等刺激因素作用下，促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）参与调节心肌细胞凋亡、肥大、炎性反应、成纤维细胞活化和细胞外基质代谢。

MAPK包括p38、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，c-JNK）/应急激活的蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）及细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）三条通路。

Li X[10]对心房组织研究发现ERK1/2磷酸化水平上调以及间隙连接蛋白43下调表达与AF的发生密切相关。

Hu J等[11]发现活化素A通过p38-MAPK/ERK1/2信号通路调控CFs的增殖、分化、分泌Ⅰ型胶原，与AngⅡ协同作用，增强对CFs的调控。

AngⅡ/AT1R/STAT3和AngⅡ/JAK/STAT3信号通路参与调控心房ECM代谢，STAT3磷酸化后，能与CFs中MMP1、MMP2启动子序列相结合，增强MMP1、MMP2表达，促进CFs分泌Ⅰ、Ⅱ型胶原蛋白[12]。

与心室相比，在低氧環境下，心房中的CFs对AngⅡ、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纤维生长因子（fibroblast growthfactor 2，FGF-2）、内皮素-1等细胞因子更为敏感，提示这些细胞因子对心房纤维化具有相对的特异性，使其更易于发生结构重构[13]。

3 PI3K/Akt信号通路与心肌纤维化PI3K/Akt信号通路可以通过调控基因表达，在细胞的存活、分化、生长、迁移和凋亡等多种生理和病理过程中起到重要作用。

心肌细胞自噬增强与PI3K/Akt信号通路抑制参与由糖尿病引起的心肌纤维化。

在退行性心脏重构过程中，IL-1α，IL-1β，RANKL等炎症细胞因子显著上调表达。

通过抑制PI3K可以降低Akt磷酸化，减轻炎症因子释放，延缓心脏重构中心肌纤维化进程[14]。

AngⅡ受体拮抗剂替米沙坦通过抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路延缓左心房扩大、心肌细胞肥大、间质纤维化和心肌细胞凋亡进展，降低房性心律失常易感性[15]。

低氧是心肌缺血再灌注的重要特征之一，碱性成纤维细胞生长因子通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制心肌细胞过度自噬，增强泛素化蛋白清除，延缓心肌纤维化进展[16]。

总之，尽管造成心肌纤维化的原因众多，PI3K/Akt信号通路仍是调控心房重构的重要环节。

4 KDM5A与心肌纤维化近年来，组蛋白去甲基化酶KDM5A位于细胞核内，因与视网膜母细胞瘤蛋白直接结合，调控细胞增殖，逐渐成为研究热点。

Spangle等在对乳腺肿瘤细胞进行研究时发现，抑制PI3K/Akt信号通路可下调KDM5A表达，乳腺癌患者的预后较差[17]。

随着研究的深入，KDM5A与脂肪细胞分化、调控骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein，BMP2）诱导骨髓间充质干细胞成骨分化、NK 细胞活化等现象有关[18]。

虽然BMP2的异常活跃与NK细胞活化推进了心肌纤维化进程[19]，但KDM5A是否与心肌纤维化直接相关，尚属未知。

此外，KDM5A 是ZMYND8-NURD复合物形成过程中的关键调控子。

有研究表明[20]，KDM5A 缺乏可造成转录水平的基因沉默，引起染色质修复过程中ZMYND8-NURD复合物无法弥补同源重组的DNA双链断裂，加剧DNA损伤效应。

然而，抑制KDM5A 是否加剧DNA损伤，促进心肌纤维化进程，仍需要进一步研究。

5总结心肌纤维化是心房重构的主要特征，是诱发AF的病理基础。

AngⅡ调控的多种信号通路与CFs增殖相关，特别是PI3K/Akt信号通路，KDM5A在心肌纤维化进展中的作用，值得关注。

对上述信号通路的深入研究，有助于揭示CFs 过度增殖、异常分泌ECM在心脏重构中的作用，对最终延缓AF发生发展具有积极意义。

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