生长抑素与肿瘤血管关系的研究
生长抑素(SST)是在人体内广泛分布的一种激素,表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子,诸如血管内皮细胞
3.1生长抑素对血生成的影响
近年来体内、外的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂［12］。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型，体内研究了生长抑素抗血管生成作用，结果发现眼球表面注射奥曲肽10μg/d，连续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制，给予40μg/d，能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织内的微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100μg/d，连续20天，结果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小，行移植肿瘤的组织学检查发现：对照组肿瘤组织内有广泛的新血管生成，而治疗组肿瘤组织内仅有少许的新血管生成。上述的研究显示，生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂［13，14］。
7WolteringEA，Barrie R，O′DorisioTM，et al.Somatostatinanalogues inhibitangiogenesisin the chickchorioallantoicmembrane.SurgRes，1991，50：245-251。
8AlbiniA，FlorioT，GiunciuglioD，et al.SomatostatincontrolsKaposi′sarcomatumor growth through inhibition ofangiogenesis. FASEB J，1999，13：647-655。
「」
1PollakMN，SchallyAV. Mechanisms ofantineoplasticaction ofsomatostatinanalogs. Proc Soc ExpBiolMed，1998，217：143-152。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，旨在阻止肿瘤形成新的血管，从而限制肿瘤的生长和扩散。
近年来，该领域的研究取得了很多进展，本文将对其研究现状进行概述。
肿瘤形成新的血管是肿瘤生长和转移的必要因素。
肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子（如VEGF和FGF）来刺激新的血管生成，从而为肿瘤提供氧和养分。
因此，通过抑制这些血管生成因子的作用，可以阻止肿瘤的生长和扩散。
VEGF是最常见的肿瘤血管生成因子之一，目前已有多种抗VEGF的药物被研制出来。
其中最早的是贝伐单抗（Bevacizumab），它通过结合VEGF并阻止其与受体的结合，从而抑制新血管生成。
临床研究表明，贝伐单抗能够延缓肿瘤的进展并提高患者的生存率。
另外，还有一些小分子靶向药物（如西罗替尼和阿昔替尼）也能够通过靶向VEGF受体抑制新血管生成，已经在临床上得到广泛应用。
除了VEGF外，肿瘤还会产生其他血管生成因子，如PDGF和FGF。
因此，近年来越来越多的研究开始探索同时靶向多种血管生成因子的药物。
例如，血管生长抑素（Endostar）是一种包含多种血管生成因子抑制剂的药物，已经在临床研究中得到了良好的疗效。
除了单一的抗血管生成因子药物外，还有一些其他的治疗方法也可以通过靶向肿瘤血管来达到治疗效果。
例如，介导免疫细胞攻击肿瘤血管的免疫治疗、利用纳米技术递送抗血管生成因子以及同时靶向肿瘤和血管的双重靶向治疗等。
尽管肿瘤抗血管生成治疗已经在临床上得到了很好的应用，但该领域还有许多问题需要进一步研究。
例如，重要的血管生成因子除了VEGF外还有哪些？如何选择最合适的药物组合来抑制多种血管生成因子？如何缓解抗血管生成治疗的副作用？这些问题都需要进一步的研究和探索。
总之，肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，已经在临床上得到了广泛的应用。
随着对该领域的研究不断深入，相信肿瘤抗血管生成治疗将会在未来取得更加重要的地位。
生长抑素类似物与肝脏肿瘤
Ｄ ｖ ｅ等 用 三 种 不 同 ａｉ ｓ
的恶 性 肿 瘤 细 胞 （ Ｓ Ｋ１／ｒＷＢ ０４ 分 别 植 入 Ｈ Ｎ， ２Ｔ ， ２５ Ｍ）
难 以应 用 ， 出现 了 许 多 人 工 合 成 的 类 似 物 ， 故 以增 强 其 作 用 ， 长 半 衰 期 。 Ｖ ｂｒ 用 一 个 脯 氨 酸 残 基 代 延 ｅｅ 等
替 １ ４肽 中 的 ９个 氨 基 酸 ， 成 了 一 系 列 ６肽 类 似 形
３ １ 抑 肝 移植 瘤 的 生 长 ．
用 强 。虽 然 Ｓ Ｔ生 物 活 性 广 泛 ， 血 浆 半 衰 期 极 短 ， Ｓ 但
是 对 化 疗 药 物 敏 感 的 还 是 耐 药 的 肝 癌 细 胞 ，Ｓ ＳＴ类 似 物 ＂ ．３ Ｉ ２２均 能介 导 它 们 凋 亡 ， 呈 现 强 大 的 抗 增 Ｔ 而
殖作用 。
３ 动 物 实 验
维普资讯
第２ ２卷 第 ４期 ２Ｏ ０ ２年 ８月
ｉ Ｍｅ ｃ ｌ Ｓ ｉｎ ｅ ‘Ｓ ｃ ｉ ｎ ｏ ａ ｈ ｐ ｙ ｉ ｌｇ ａ ｄ Ｃｌ ｉ ａ ｄ ｃ ｎ ｄｉ ｃ ｅ ｃ ｓ ａ ｅ ｔ ｆＰ ｔ ｏ ｈ ｓｏ ｏ ￣ ｎ ｉ ｃ ｌ Ｍｅ ｉ ｉｅ ｏ ｎ
生 长 抑 素 （ｏ ａｏｔ ｉ ，Ｓ Ｔ 是 一 种 能 强 烈 抑 制 ｓｍ ｔ ａ ｎ Ｓ ） ｓｔ
等基 于 抗 肿 瘤 的 目的 ， 计 了 另 外 ３个 系 列 的 ８肽 设
生长激 素分泌 的物 质 ， 早是 从人 的下 丘脑 中发现 最
的 。 随后 发 现 ￥ Ｔ广 泛 存 在 于 脑 、 腺 、 肠 、 上 Ｓ 胰 胃 肾 腺 和 甲状 腺 等 组 织 中 。研 究 表 明 ， Ｓ ￥ Ｔ可 以 抑 制 多
生长抑素类似物抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子表达及诱导细胞凋亡的研究
计算 凋亡 率。 结果 ： 皮下接 种 ７ｄ及 １ ， ４ｄ后 Ａ组皮 下肿 瘤的 体积 均 明显 小 于 Ｂ组 （ Ｐ＜００ ， ．５ Ｐ＜００ ） ．１ ．Ａ组 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ表 达 明 显 低 于 Ｂ组 （ ＜００ ） Ａ 组 微 血 管 密度 ＭＶ 亦较 Ｂ组 为 低 ， 差 异 无 显 著 性 （ ＝００ ５ 另 将 Ｐ ．５ ； Ｄ 但 Ｐ ． ） ７
ｈ ｐ ｔｍａｃｒｉｏ ｅｌ ＬＵ Ｙ —ｉ ｅ ａｏ ａｃｎ ｍａｃｌ Ｉ ｕｂｎ ＫＵ Ｇ Ｓ － ａ ，ＨＵ Ｗｅ ｘａ ＬＮ Ｙ ． ｝Ｄ ｐ ｒ ｅ ｔｆＨ ｐ ｔｂｌｒ ｓ ， Ａ ｕ ｕｎ Ｎ ｊ ｉｉ — ｎ， Ｉ ｅ ｅａｔ ｎ ｏ ｅ ａ ｉ ｙ ｍ ｏ ｉ ａ
４０ ｍａｅ ｍｉｅ ｗｈｉｈ ｈ ｄ ｒ ｃ ｉｅ ｕｂ ｕｔｎｅ ｕ ｎ ｅ ｔｏ ｆｍ ｕ ｉ ｅ ｈｅ ａｏ ａ ｃ ｒ ｉ ｍａ ｃ ｌｓ ｗｅ ｅ ｄｉｉ ｅ ｎｔ ｒ ｕｐ ｌ ｃ ｃ ａ ｅ ｅｖ ｄ ｓ ｃ ａ ｏ ｓ ｉｊ ｃｉ ｎ ｏ ｒｎ ｐ ｔｍ ａ ｃｎｏ ｅ ｌ ｒ ｖ ｄ ｄ ｉ ｏ ２ ｇ ｏ ｓ
１６ ９
实用 医 学 杂 志 ２ １ 第 ２ ０ ０年 ６卷 第 ２期
生长 抑 素 类 似 物抑 制 肿 瘤 细 胞 血 管 内皮 生 长 因子 表 达 及 诱 导 细胞 凋亡 的研 究
刘 宇斌 邝素娟 胡伟 贤 林 叶
摘要 目的 ： 探讨 生长抑 素类似 物抑 制肝 癌 细胞血 管 内皮 生长 因子 （ Ｅ Ｆ 表 达和 阻止癌 细胞增 殖及诱 导 Ｖ Ｇ ） 其 凋 亡 的 作 用 。方 法 ： 小 鼠 随 机 分 为 两组 ， 只 小 鼠 于 腋 窝皮 下 注 射 小 鼠 肝 癌 细 胞 株 细胞 。Ａ组 皮 下 接 种 肿 瘤 将 每 ２ 予 生长抑素奥 曲肽 ［０ ｇ （ｇ ｄ ］ 腔注射 ， 用 ２ ；Ｂ组 予以相 同容积 的无 菌生理 盐水腹腔 注射 ． ４ｈ后 １０Ｉ ／ ｋ ・ ） 腹 ｘ 连 ０ｄ 连 用 １ 。２ 处 死 小白 鼠 ，检 测肿 瘤大 小、 Ｅ Ｆ ４ｄ ０ｄ后 Ｖ Ｇ 。另将 １ ｇ ｍＬ的奥 曲肽 置入 经体 外培养 的肝 癌 细胞 ０ｔ ／ ｘ
生长抑素临床作用及文献汇总
生长抑素临床作用及文献汇总目录生长抑素临床作用及文献汇总 (1)急性胰腺炎 (2)上消化道出血 (2)术后消化道瘘 (3)倾倒综合征 (3)肢端肥大症 (4)糖尿病视网膜病变和黄斑水肿 (4)神经内分泌肿瘤 (4)恶性肿瘤 (5)镇痛作用 (5)不良反应 (5)生长抑素（somatostatin，SST）是人体中的一种由14 或28个氨基酸组成的环状多肽，是由神经元、神经内分泌、免疫以及炎症细胞在神经肽、神经递质、离子、营养物质、激素、细胞因子和生长因子等作用下产生的调节激素，与生长抑素受体（SSTR 1~5）结合后发挥作用。
人工合成的生长抑素拟似物（SSA）与SSTR-2和SSTR-5结合的亲和力较高，常见的SSA包括：➤醋酸奥曲肽（Octreotide）是20 世纪80年代上市的首个SSA，与天然生长抑素相比肽链较短（8个氨基酸）、半衰期较长(1.5-2h)、不易被降解，经皮下注射给药；➤醋酸兰瑞肽（Lanreotide）是另一种八肽SSA，属于长效制剂，每2周肌内给药一次；➤醋酸伐曲酞（Vapreotide）同样为环状八酞，分为短效和长效制剂，在我国未上市。
SST和其拟似物的结构(来源：Rai U, et al. Pharmacol Ther. 2015;152:98-110.)生长抑素和其合成类似物可通过降低胰岛素、胰高血糖素和胰多态的表达引起内分泌胰腺分泌减少，还能抑制外分泌胰腺释放碳酸氢盐和消化酶。
本文将介绍生长抑素拟似物在各种疾病状态下的应用。
急性胰腺炎急性胰腺炎的发病机制是消化酶异常激活继发胰腺自身消化，治疗的特异性手段是通过抗蛋白酶药物阻止蛋白酶活性，降低胰腺损伤（坏死）风险。
生长抑素类似物是最强的胰腺外分泌抑制剂，可能会降低或完全抑制餐后胰腺和胃肠激素的分泌，是治疗急性胰腺炎的首选药物之一。
急性胰腺炎是内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的常见并发症，发生率为1-10%，但生长抑素对其预防作用尚不明确。
生长抑素临床应用及机制研究进展
3、重症医学
生长抑素在重症医学领域也有广泛应用。研究发现，对于脓毒症患者，生长 抑素可通过抑制炎症反应、调节免疫功能等途径改善患者预后（4]。此外，生长 抑素还可用于治疗急性呼吸窘迫综合征、重症胰腺炎等重症疾病（5]^。
生长抑素机制研究进展
1、生长抑素受体
生长抑素的作用发挥依赖于其与特异性受体的相互作用。目前发现，生长抑 素受体主要分布在消化道、胰腺、肾上腺等器官组织中。近年来，研究发现生长 抑素受体在多种肿瘤组织中高表达，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌等，这为生长抑 素在肿瘤治疗中的应用提供了理论基础（7]^。
三、姜黄素的机制研究进展
近年来，研究者们对姜黄素的机制进行了深入研究。有研究表明，姜黄素可 通过激活抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）， 清除自由基，从而减缓氧化应激对机体的损伤。在抗肿瘤方面，姜黄素可通过抑 制拓扑异构酶Ⅱ、Ⅲ的活性，诱导肿瘤细胞凋亡，同时可抑制炎症反应、细胞周 期阻滞等发挥抗肿瘤作用。
参考内容
生长抑素在肠道健康中发挥重要作用，其对于肠上皮细胞屏障功能的保护作 用及机制研究日益受到。本次演示将就生长抑素与肠上皮细胞屏障功能之间的关 系进行深入探讨。
关键词：生长抑素，肠上皮细胞，屏障功能，保护作用，机制研究
生长抑素是一种由肠道分泌的神经激素，其在肠道生理功能调节中发挥重要 作用。近年来，越来越多的研究表明，生长抑素对于肠上皮细胞屏障功能具有保 护作用。肠上皮细胞屏障是由肠道黏膜层、黏膜下层和肌层构成的复杂结构，是 肠道的重要功能之一。
生长抑素通过与肠道神经内分泌细胞相互作用，参与调节肠道生理功能。在 肠道炎症、感染及缺血等病理状态下，生长抑素能够抑制炎症因子的释放，减轻 肠道炎症反应，从而对肠上皮细胞屏障功能起到保护作用。此外，生长抑素还能 够促进肠道黏液和碳酸氢盐的分泌，增强肠道黏膜的抗损伤能力。
生长抑素(SST)是在人体内广泛分布的一种激素,表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子,诸如血管内皮细胞
8AlbiniA，FlorioT，GiunciuglioD，et al.SomatostatincontrolsKaposi′sarcomatumor growth through inhibition ofangiogenesis. FASEB J，1999，13：647-655。
3生长抑素与各调控因子的关系
3.1生长抑素对血管生成的影响
近年来体内、外的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂［12］。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型，体内研究了生长抑素抗血管生成作用，结果发现眼球表面注射奥曲肽10μg/d，连续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制，给予40μg/d，能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织内的微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100μg/d，连续20天，结果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小，行移植肿瘤的组织学检查发现：对照组肿瘤组织内有广泛的新血管生成，而治疗组肿瘤组织内仅有少许的新血管生成。上述的研究显示，生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂［13，14］。
3PlonowskiA，SchallyAV，Nagy A，et al. Inhibition ofmetastaticrenal cell carcinomas expressingsomatostatinreceptors by a targetedcytotoxicanalogue ofsomatostatinAN2238. CancerRes，2000，60：2996-3001。
术前区域动脉灌注生长抑素和黄芪对结肠癌细胞增殖和凋亡及血管形成的影响
【 关键词 】 区域动脉灌 注； 生长抑 素 ； 芪； 黄 结肠癌 ； 血管形成 【 中图分类号】 Ｒ７５３ 【 ．５ ３ 文献标识码】 Ａ 【 文章编号】 １ ２ ７８ （０２０ — １０ ０ ０ — ３６ ２１）２ ０７ — ３ ０
Ｔｈ ｆｅｔｏ ｒｏ ｅ ａ ｖ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｉｎ ｉｉｔａａ ｔｒａ ｎ ｕ ｉｎ ｓｍ ａｏ ｔｔ ｎ ｔａ ａｕ ｎ ｐ ｏｉ ｒ ｔ ｎ， ｅｅｆｃ ｆｐ ｅ ｐ ｒ ｔ ｅ ｒ ｇｏ ａ ｎ ｒ －ｒｅｉｌｉｆｓｏ ｏ ｔｓａ ｉ ａ ｄ Ａｓｒ ｇ ｌｓ ｏ ｒ ｌ ｅ ａｉ ｉ ｎ ｆ ｏ
（ Ｌ 等差异。结果 Ａ）
Ａ Ｂ ｃ Ｄ４组 ＭＶ 、 、 、 Ｄ分别为（ ０± ，６±８ １ ６ ２ １ ６１ ，９± ，９±１ ） Ｖ Ｇ ５ ， Ｅ Ｆ表达分别为（ ０ ， ２％
４ ．７ ，３３ ％ ，０ ） Ｉ６ Ｕ 分 别 为 （ ６ ６ ％ ５ ．３ ８ ％ ， ｉ７ （ ８±３ １ ５ １ ，３± ，４±５ １ ６ ，Ｕ 分 别 为 （ ． ０ ６ ３ １± ． ， ． ，８± ） Ａ ５ ６± ． ，． ０ ４ ２ ９
± ． ，． ０ ３ 。Ａ组与 Ｂ ｃ２组差异有统计 学意义（Ｐ ＜０ ０ ） ０ ６ １２± ． ） 、 ．５ 。结论 区域动脉 灌注化 疗能促进 细
胞 凋亡 ， 并对肿瘤增殖有抑制作用 ， 加入 生长抑素联合黄 芪比单独应 用生 长抑 素或黄 芪更能显著提 高结 肠
癌的疗效 ， 以增 强 其 抗 肿 瘤 作 用 。
ａ ｏ ｔｓ ｎ ｎ ｉｇｎ ｓ ｆ ｏｏｅｔｌ ａｃｎ ｍａ Ｆ Ｎ Ｚ ａ ｂ ｇ Ｔ ｅＰ ｏｌ’ Ｈ ｓｉ ｌｆＬ￣ ｏｎｙ ｐ ｐｏｉ ａ ｄａ ｇｏｅ ｅｉ ｏ ｌ ｃ ｒｉｏ Ａ ｈｎ ｉ ． ｈ ｅ ｅ ｓ ｏ ｔ ２ｎＣ ｕｔ， ｓ ｓ ｃ ｒ ａｃ ｎ ｐ ｐ ａ ｏ ｔｔ
生长抑素类似物在非神经内分泌肿瘤领域的研究进展
殖， 且在一定 范围 内呈剂量依 赖性 ，其抗 肿瘤作 用机 制 主要
是通过细胞周期 阻滞 来实 现 的 ，而这 一作 用 的实 现 可能 与 Ｐ ７ 蛋 白表达的上调有关 。 ２ ３ ３ 肝癌 ． １９ ９ ８年 ， ｏｒｕ ａ ｓ Ｋ ｕｏ ｍ ｌ 等 发 现人肝 癌细 胞存 在 ｉ ＳＴ 而正常肝组织很少 表达。李文欢 等 Ｓ Ｒ， 叫在 探讨 ｓ 似 ｓ类 物奥曲肽逆转肝癌 细胞 多药 耐药可能 的机制 中显示 ， 曲肽 奥 可增强肝细胞肝癌对细胞毒性 药物的敏感 性 ， 其主要 机制 可
不 同配体与不同亚型受 体的亲和力不同 ， 同的受体介 不 导发挥不同的作用 ， 不同的受体介 导受体后作用机制 也不尽 相同。例如 ， 细胞周期 阻滞 主要 由 Ｓ Ｔ １ ２４、 导 ， 亡 Ｓ Ｒ 、 、 ５介 凋
胞增殖 的作用 ， 并可能在胰腺癌综 合治疗 中发挥作用 。 ３ ２ 胆 管癌 胆 管癌的治疗是消 化道肿瘤 的难点之 ～。 目 ．
ｓ 抗 肿瘤 机制 繁多， ｓ 且针 对不 同肿 瘤的具体机 制不 同。
目 前公认 的 ｓ 抗肿瘤 机制有 直接和 间接两 条途径 ： 直接 ｓ ①
途径 ：ｓ也可以通过与位 于肿瘤 细胞上 的特定 ｓ ｓ ｓ受体相互
作用机制可能是促进有 丝分裂 生长 因子信号 阻断 的结果和 （ ） 或 凋亡产生 的抗增生作用 ， 也可能通过抑制参与肿瘤细胞
Ｇ／ １ ０ Ｇ 期细胞进入 细胞增殖周期 有关 。 吕文才 等 在 探讨 奥曲肽在肝癌患者 Ｔ Ｃ 经 导管 动脉化 疗栓 塞 ） Ａ Ｅ（ 治疗 中 的
【 参考文献 】
生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究
生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究肿瘤是世界性的难题，人类在对抗它的过程中，经历了数十年的艰苦探索。
而生长抑素（Somatostatin）也是一种非常重要的肿瘤治疗药物，它能够与多种肿瘤相关的受体结合，从而抑制肿瘤的生长和转移。
本文将从多个角度来探讨生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究。
一、生长抑素的基本概念生长抑素是一种由GHRH分泌抑制因子（Somatostatin Inhibitory Factor，SIF）演化而来的内源性多肽激素，主要由胰岛B细胞及神经内分泌细胞合成并释放。
它能够抑制人体内各类生长激素（GH、TSH、LH、FSH、PRL）的分泌，从而达到抑制体表现着各种生长过程的生长激素的作用。
不仅如此，它还能通过对胃肠系统、胆道和胰岛的影响，抑制消化液分泌和胆汁排放，从而达到抑制肠胃道及其化学刺激的作用。
此外，生长抑素还能够作为一种神经递质，在脑内对神经元的活动产生影响，从而发挥着稳定神经系统的生理作用。
二、生长抑素与肿瘤生长的关系1.生长抑素的肿瘤治疗作用与其它生长抑素超家族类似，生长抑素在细胞内与G蛋白偶联受体结合，通过恶性肿瘤细胞的凋亡、细胞分裂的停止或减缓产生抑制作用。
据研究表明，生长抑素能够抑制人类多种肿瘤细胞的增殖，抑制分泌多种内分泌肿瘤激素如胰岛素样生长因子等多种分泌物，从而对肿瘤细胞产生抗增生、抗转移的作用。
2.生长抑素治疗瘤细胞途径生长抑素对肿瘤细胞的作用与并不是单单通过抑制生长因子达到的，而是通过不同的途径来抑制肿瘤生长，包括：(1)生长抑素通过对肿瘤相关的受体结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。
(2)生长抑素能够抑制多种内分泌激素的分泌，如IGF-1，从而达到抑制肿瘤生长的作用。
(3)生长抑素通过调节细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，进而产生抑制肿瘤生长的作用。
(4)生长抑素能够抑制微血管生成，从而抑制肿瘤细胞生长得到营养和氧气的通路，从而产生抗肿瘤作用。
三、生长抑素在肿瘤治疗中的应用近年来，生长抑素在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，在许多国家和地区成为一种重要的抗肿瘤药物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素（SST）是在人体内广泛分布的一种激素，研究表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子，诸如血管内皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制作用，所以其对肿瘤的抑制作用近年来受到人们的广泛关注。
1 生长抑素及其受体 1. 1 生长抑素及其类似物生长抑素（SST）是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞产生的调节性多肽，多种形式的生长抑素共同构成生长抑素相关肽家族［1］。
天然的生长抑素在人体内主要有SST-14 与SST-28 两种，两者由同一前体经蛋白水解而来，尽管两者有相似的生物学活性，但其作用强度和组织学特性仍有一定差异，例如SST-14 抑制胰高血糖素和胃泌素作用强，而SST-28 抑制生长激素、胰岛素作用强［2，3］。
SST 最初从羊和猪的下丘脑中分离出来。
随后发现SST 在许多器官广泛表达，但主要存在于内分泌腺和神经系统，也见于大多数器官都具有的神经内分泌细胞。
天然的SST 被组织和血液所释放的肽酶迅速灭活，半衰期短，只有3min，因而临床受很大的限制，因此人们在确定了其功能基团结构的基础上，系统地设计并合成了多种生长抑素类似物，探索和使用的有6 肽、7 肽、8 肽和14 肽等多个系列。
具有代表性的有ovctreotide（SMS 201-995，奥曲肽）、vapreotide（RC-160，伐普肽）、lanreotide（BIM 23014，兰瑞肽）及seglitide（MK-678，司格列肽）等。
近年来，这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中［4］。
1. 2 生长抑素受体（SSTR）介导SST 及生长抑素类似物（SSTA）的所有作用，包括抗肿瘤作用的第一步，均涉及与生长抑素受体结合。
SSTR 是G-蛋白偶联的细胞膜受体，由 5 个相关基因编码的5 种受体亚型组成，即SSTR1～SSTR5，根据它们对配基亲和力不同，分为两大类：一类为SSTR1 和SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3 和SSTR5. 不同的受体介导发挥不同的作用，不同的受体介导的受体后作用机制亦不同［5］。
SSTR 分布广泛，包括内分泌细胞与淋巴细胞在内的许多正常细胞及肿瘤细胞都能表达SSTR.绝大多数可被SST 抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或多种SSTR，以SSTR2 最为常见。
2 参与调控肿瘤血管生成的因子 2. 1 血管生成机制血管生成是从现有血管上形成新生血管的过程，是胚胎发育、炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多生物学过程的基础［6］。
血管生成是一个非常复杂的多步过程，包括基膜及细胞外基质降解、内皮细胞移行和增殖、细胞外基质产生、血管腔形成和新生血管吻合成网［7］。
肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其为环境相互影响的结果，每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。
恶性肿瘤血管生成能力强，血供丰富，减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤的目标之一。
2. 2 血管内皮细胞生长因子（VEGF）及血管内皮细胞血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节，血管生成的抑制与血管生成因子水平降低有关［8］。
肿瘤细胞分泌多种血管生成因子，刺激肿瘤血管生成。
作为最主要的血管生成因子，VEGF 是一种特异性内皮细胞分裂原，能增加血管通透性，直接或间接地作用于每一个环节以促进血管生成，成为多种肿瘤独立的预后因素［9］。
血管内皮细胞也是血管生成过程中最重要的一环，直接抑制内皮细胞的增殖，是抗血管生成最有效的靶点。
2. 3 单核巨噬细胞单核巨噬细胞可分泌多种血管生成因子、蛋白水解酶和细胞因子，从而影响血管生成过程中周围基质的分解、内皮细胞的增殖、细胞索的形成及管道的开通等各个阶段，参与肿瘤血管生长［10］。
2. 4 胰岛素样生长因子-I（IGF-I）IGF-I 主要由肝细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子，同时也是一种血管生成因子，能增加人骨髓内皮细胞萨RUNX2 基因mRNA 和蛋白表达水平，而离体人骨髓内皮细胞萨RUNX2 的表达可袭击血管形成；抗IGF-I 抗体则抑制离体人骨髓内皮细胞上RUNX2 表达的激活和血管生成。
这表明IGF-I 可促进血管生成，抑制IGF-I，可达到抑制血管生成的目的［11］。
3 生长抑素与各调控因子的关系 3. 1 生长抑素对血管生成的影响近年来体内、外的研究表明，生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂［12］。
Danesi 等AgNO3 烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型，体内研究了生长抑素抗血管生成作用，结果发现眼球表面注射奥曲肽10 g/d，连续6 天，角膜新生血管形成明显受到抑制，给予40 g/d，能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。
Koizumi 等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织内的微血管密度较对照组明显减少。
Albini 等将Kaposi 肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100 g/d，连续20 天，结果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小，行移植肿瘤的组织学检查发现：对照组肿瘤组织内有广泛的新血管生成，而治疗组肿瘤组织内仅有少许的新血管生成。
上述的研究显示，生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂［13，14］。
3. 2 生长抑素与VEGF 及血管内皮细胞关系内皮细胞作为许多血管生成抑制剂的靶细胞，其移行和增殖是血管生成过程中的重要一环。
体外的研究表明，生长抑素及其类似物奥曲肽能明显抑制鼠科内皮细胞HECa10 的增殖，对人脐静脉内皮细胞的增殖也有明显的抑制作用［15］。
Albini 等的研究发现，生长抑素能抑制Kaposi 肉瘤细胞分泌产物诱导的血管内皮细胞增殖，PTP 抑制剂钒酸钠（vanadate）则能阻断生长抑素的抑制作用，RT 2 PCR 方法证实EVC304 和人脐静脉内皮细胞表达SSTR 3，推测生长抑素可能通过内皮细胞表面SSTR 3 发挥其生物学作用［16］。
同样，Cascinu 等临床研究发现：生长抑素类似物奥曲肽能够抑制结、直肠癌患者VEGF 的表达水平。
研究者对35例结直肠癌患者手术前皮下注射奥曲肽，然后检测手术前后血清及肿瘤组织的VEGF 表达水平，结果发现：手术后血清及肿瘤组织的VEGF 表达水平比手术前明显降低。
上述研究表明，生长抑素能够减少血管生成因子VEGF 的表达［17］。
3. 3 生长抑素与单核巨噬细胞的关系Wiedermann 等首先证实生长抑素类似物对生长激素诱导的单核细胞趋化作用具有抑制作用，Nesbit 等发现低水平单核细胞趋化蛋白 1 如伴适量的单核细胞浸润可导致肿瘤血管形成，促进肿瘤生长［18］。
RT-PCR 方法研究单核细胞表面SSTR 的表达情况，证实单核细胞表面有SSTR 2、SSTR 3 和SSTR5 3 种受体表达，由此认为SST 通过与单核细胞表面的SSTR 结合，影响单核细胞游走，抑制单核细胞迁移，间接抑制内皮细胞而发挥抗肿瘤血管生成作用［19］。
3. 4 生长抑素与胰岛素样生长因子-I 的关系IGF-I 可受GH 调节，生长抑素类似物一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-I 基因或抑制垂体分泌GH，使依赖GH 调节的IGF- I 水平降低［20］。
Chatzistamou 等研究表明，生长抑素类似物RC-160 可通过干扰垂体GH-肝-IGF-I 轴及干扰IGF-I自分泌调节通路，降低IGF-I 水平而抑制卵巢癌细胞系统及裸鼠移植瘤的生长；另一方面，生长抑素类似物可诱导IGF-I 表达增加，IGFBP-I 与IGF-I 结合后使IGF-I 失活。
生长抑素类似物通过这两方面的效应拮抗IGF-I 的促肿瘤生长作用。
4 生长抑素抑制肿瘤血管生成的临床应用先看一个实验：设对照组、实验对照组及低、高剂量实验组，建立小鼠背部开窗模型，分别给低、高剂量血管生长抑素及内皮抑素（AS 16ng/kg+ES 215mg/kg和AS 112ng/kg+ES 510mg/kg），在13 天高剂量实验组肿瘤生长受抑制情况明显，13 天后处死，采用免疫组织化学方法测定内皮生长因子及抗原CD34 的表达，了解肿瘤血管新生受抑制情况。
结果显示肿瘤细胞移植后，每天直视下观察肿瘤生长情况，对照组所有移植肿瘤生长状态良好，肿瘤长大使小鼠行动发生困难；给药组较对照组肿瘤生长慢且小，行动不受限制，肿瘤的生长被明显抑制。
在对照组中内皮生长因子和抗原CD34 染色高表达，在给药组则低表达。
所以得出的结论是生长抑素和内皮抑素在抑制肿瘤血管新生中起重要作用［17］。
当前生长抑素及其类似物已广泛地应用于肿瘤学的研究中。
鉴于上述生长抑素与各调控血管生长因子之间的关系以及各个相关实验，生长抑素抗肿瘤血管生成作用的研究已受到普遍的关注，被认为是其控制肿瘤生长的重要作用途径。
因此，生长抑素与传统的手术、放疗和化疗的联合应用，可能会产生良好的治疗效果，对生长抑素抑制肿瘤血管生成作用的深入研究，将为肿瘤治疗提供可喜的前景。
「参考文献」 1 Pollak MN，Schally AV. Mechanisms of antineoplastic action of somatostatin analogs. Proc Soc Exp Biol Med，1998，217：143-152。
2 Bauer W，Briner U，Doepfner W，et al. A verypotent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci，1982，31：1133-1140。
3 Plonowski A，Schally AV，Nagy A，et al. Inhibition of metastatic renal cell carcinomas expressing somatostatin receptors by a targeted cytotoxic analogue of somatostatin AN2238. Cancer Res，2019，60：2996-3001。
4 Gulec SA，Drouant GJ，Fuselier J，et al. Antitumor and antiangiogenic effects of somatostatin receptor 2 targeted in situ radiation with （111）In2DTPA2J IC 2DL. J Surg Res，2019，97：131-137。