第五章 重排反应
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O Ar C O C Ar R2CH O R2C=O Ar O C O CH Ar
b、不能使用酚盐（ArOM），因为其碱性不足以使α－芳二 酮发生重排。
② α－二酮的结构 a、对称芳基乙二酮进行重排，产品比较单一。
H3CO OCH3 C O C O KOH/EtOH/H2O OCH3 OH C COOH OCH3
OH OH C Ph Ph OH C Ph Ph
H2SO4/Et2O r.t., 3h
O Ph Ph (99%)
O OH OH 0.2mol/LSnCl4/HC(OMe)3 -20℃, 5min
CH3 OH CH3 0.4mol/LSnCl4/CH2Cl2 O
OH (PhO)2CHOEt, 0℃~r.t.
H3C
CH2 CH2Br
H3C
CH2 CH2
H3C
CH CH3
H3C
CH3
H O CH2OH O CH2 O
H3C H C CH3 OH
O
CH3 C C CH 3 H3C
61%
(H3C)3C
△
(H3C)3 C C H
CH3
(H3C)2 C CH(CH3)2
H3C H3C
CH C H3C
CH2
31%
C H CH2
NBS/CH3COOAg/DMF CONH2 C11H23COCH3 r.t.
NaOBr H2O
C
O
H NaOBr PhHC C CONH2 H2O
O PhHC C H CONH2 PhH2C
O C
Ph C CH3 Ph
Ph MeO
2
C
C
Ph
H2SO4
MeO
2
C
C
Ph
OH OH
Ph O
2. 三取代邻二叔醇重排 三取代邻二叔醇在酸性条件下重排时，叔羟基先质子化 后离去，仲碳上所连的氢原子或基团发生迁移。
Ph Ph CH C CH3 HCl(g) 25℃, 3h Ph C O C H CH3 (90%) Ph
R1 C N OH R HA 重排 R C N OH R1 H2O -H R C N R1 R O C NHR1
2. 主要影响因素 ① 催化剂 酮肟重排常用的催化剂有：质子酸、Lewis酸、氯化剂或 酰氯等，它们的作用是使肟羟基转变成活性离去基团，以利 于氮－氧键的断裂。
O NH CHMe 2 质子酸 Me Me O NH CHMe2 Me NH O CHMe2
CH3
CH3
CH3 Ph C H C OTs
△
H3C
C
H C
Ph
CH3 CH3
CH3 CH3
苯基的迁移速度为甲基的3000倍。
CH3 H3C C CH2Cl CH3
Ag+ H3C C CH2 CH3 CH3 H3C C CHCH3 CH3
动力：①转变成更稳定的碳正离子；②转变成中性化合物。）
AgNO3 Br H C Br
HO N Lewis酸 CHMe 2
Me
若酮肟结构中含有酸敏感基团时，可选用酰氯、吡啶 （或三乙胺）或Lewis酸催化剂进行下列重排。
Me O Me O N OH
CH3SO2Cl/Et3N
Me O
H N O
BF3-Et2O/Cl2CHCHCl2 Me 110℃
O
② 溶剂 重排反应中的溶剂，在反应过程中既起到反应介质的作 用，也起催化剂的作用，其催化作用与溶剂的质子亲和力呈 正相关。在极性质子性溶剂中，若用质子酸催化，常使不对 称肟发生异构化，重排后得酰胺混合物。
CH3 CH3 Ph C C Ph PPSE >80℃ OH OH H3C C O 主
CH3 C Ph Ph Ph C O
CH3 C CH3 次 Ph
（c）不对称的邻二叔醇重排 碳正离子的稳定性：叔碳>仲碳>伯碳。
CH3 Ph H3 C C C Ph H -H2O OH OH H3 C
CH3 Ph C OH CH3 Ph H3 C C C OH Ph C Ph -H H3C
C N R1 PO(OEt)2 C N R1
பைடு நூலகம்
③ 酮肟的结构 贝克曼（Beckmann）重排具有立体专一性，与氮上的羟 基处于反位的烃基才发生迁移。因此，在不发生异构化的重 排条件下，从酮肟的结构就能预测其重排主要产物。
O N NBS CH3 Ph Me C NHPh O
O O
N S H2SO4/NaN3/CHCl3 0~50℃ N OH O O
(H3C)3C
3%
H3C OH C A H3CO B D NH2 NaNO2/HOAc H3CO H
A
B
H
CH2 CH3 TsOH CH3 H 3C C 6H 6
CH3 CH3 H 3C CH3 H 3C
H 3C
CH3
H 3C
二、Pinacol重排（邻二醇合成酮的方法） 通式： R R R H+ R C C R R C C R O R OH OH 机理：
(CH3)3C-CH2OH (CH3)3C-CH2=CH2
H+ -H2 O H+
(CH3)3C-CH2 (CH3)3C-CH-CH3
2.迁移基团迁移顺序
OCH3 Cl
＞
＞
＞ R3C- ＞ R2CH-
＞ RCH3- ＞ CH3- ＞ H-
Ag+ H3C C CH2Cl CH3 H3C C C H H3C C CH2
HO
CH2NH2 HNO3
HO CH2 O
三、二苯基乙二酮－二苯基乙醇酸型重排 1. 通式：
O Ar C O C Ar OH O KOH
△
Ar
C Ar
C
OK
机理：
O Ar C O C Ar
O OH Ar C
O C Ar OH 慢
O Ar C Ar
O C OH Ar
OH O C Ar C O
该重排是制备二芳基乙醇酸的常用方法，所用原料－芳二 酮是由芳醛经安息香缩合，并进一步氧化制备。
R1 R4 R2 C R3 C R5 OH H+(-H2O) R1 R4 R2 C C R3 R5
重排
R1 R2
R4 C C R5 R3
H2O(-H ) R1
R2
+
OH C
R4 C R5 R3
何时重排？醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反 应时、烯烃进行亲电加成反应时发生的重排。
CH3 H3C C CH3 CH2Br AlBr3 -AlBr4 H3C CH3 C CH3 Br -AlBr4 H3C C CH3 CH2CH3 -H H3C H3C C CH3 C CH3 CH CH3 CH2CH3 CH2 1, 2-烷基迁移
R C N OH R1 H HO R C N R1
为防止异构化的发生，可选用非极性或极性小的非质子 溶剂。
如：
O (CH3)2CHCH2 HCl/HOAc (CH3)2CHCH2 Ph OH C N PCl5/Et2O (CH3)2CHCH2 Ph O C NHCH2CH(CH3)2 O C NHPh C NHPh
O 2ArCHO NaCN/EtOH/H2O pH7~8, Ar C OH [O] CH Ar Ar C C Ar O O
2. 影响因素 ① 碱：主要是无机碱醇溶液，若用有机碱（如醇钠或钾） 易得酯。
OH O Ar C Ar C OR
若用醇盐需满足两个条件 a、羟基α位不宜有氢原子，以避免该醇盐提供氧负离子将 芳基乙二酮还原成α－羟基酮类。
N
S
N H
O
O CH3 H2NOH
HO N CH3 H
O NH CH3
但芳醛肟在不同的反应条件下可得到芳酰胺或苯晴。
O ZnCl2 MW, 20min, 140℃ PhCH=NOH AlCl3/MeCN PhCN Ph C NH2
二、Hofmann重排 氮上无取代基的酰胺用卤素（溴或氯）及碱处理，脱羧 生成伯胺的反应称Hofmann重排，又称Hofmann降解反应。 1. 通式： 机理：
CONH2 NaOCl H3C N O H3C
磺胺类药磺胺甲恶唑中间体
NH2
N O
NOH
H2SO4
NH O
抗高血压药胍乙啶中间体
第一节
从碳原子到碳原子的重排
一、Wagner-Meerwein重排 Wagner-Meerwein重排：在质子酸或Lewis酸催化下生成的 碳正离子中，烷基、芳基或氢从一个原子通过过度态，迁 移至相邻带正电荷碳原子的反应称。
1.形成C+ 形式 (a)卤代烃 Ag+
(CH3)3C-CH2Cl
AlCl3
Ag (AgNO3)
(CH3)3C-CH2+AgCl
(b)含-NH2,重氮化放氮
(CH3)3C-CH3NH2
NaNO2 HCl
(CH3)3C-CH2N2Cl
-N2
△
(CH3)3C-CH2
(c)-OH, 加 H+ (-H2O)
O O SeO2
Z
HO HOOC
KOH
应用：
O [O] SeO2 O O KOH/H2O
△
OH COOH
KOH/H2O O O
△
HO
COOH
H C C H O O
KOH/H2O
H H
C
OH COOH
H迁移
第二节 从碳原子到杂原子的重排
一、Beckmann重排 定义：醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排成取代酰胺 的反应称Beckmann重排。 通式： O R OH H C N R C NHR ' ' R 1. 反应机理
OH OH
R R C CH R2 R1SO2Cl R
R C CH R2 B
OH OH R R C O CH R2 -R1SO2O
OH OSO2R1
R
C O
CH R
R2
OSO2R1
3. 羟基位于脂环上的邻二叔醇重排 羟基位于脂环上的邻二叔醇化合物在酸或Lewis酸的催化 下发生重排，生成三类酮：即扩环脂肪酮、螺环酮或与骨 架结构相对应的酮。
第五章
重排反应
一、重排反应的概念和分类 1. 定义：指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子 迁移至另一个原子而形成新分子的反应。
W A B A W B
2. 分类： 按反应机理
亲核重排 亲电重排 自由基重排
按迁移起点和终点的元素种类 碳原子到碳原子的重排 碳原子到杂原子的重排 杂原子到碳原子的重排 二、重排反应在药物合成中的应用 重排是一种复杂的有机化学现象。在药物合成中，一些 重排是所需反应的竟争反应，合成中应加以避免；也有一 些重排则可提供巧妙的合成途径，应尽量加以应用。
Ph
CH2
* CH CH3
CONH2
Br2/OH
Ph
CH2
* CH CH3
NH2
当酰胺基的α－碳原子上有羟基、卤素、烯键时，重排生 成不稳定的胺或烯胺，进一步水解，则生成醛或酮。
RCH X
CONH2
Hofmann重排
RCH X
NH2
H2O
RCHO
CH3 C11H23 C OH
C2H5 C2H5 C Br CONH2 C2H5 C2H5
R2 R2 R1 C C R1 H R1 R2 C R2 C R1 -H2O R1 R2 C OH R2 R1 R1 C C R1 -H R1 C O R2 C R2 R1 R2 C R1
OH OH R2 R2重排 R1 C C
OH OH2
OH R2
OH R2
1. 四取代乙二醇 （a）四个取代基相同，得单一产物。 （b）对称邻二叔醇重排，得单一产物。 一般迁移能为：芳基>烃基
RCONH2
O R C NH2
NaOX or X2/NaOH
RNH2
O Br2 RCONHBr OH R C N : Br
OH /H2O R N C O R1OH R1NH2
RNH2 RNHCO2R1 O
RNH
C
NHR1
2. 主要影响因素 ① 酰胺的结构 酰胺真正的重排产物是异氰酸酯，具光学活性的酰胺重排 后并未消旋，仍保持其立体构型。
4. Semipinacol重排 凡能生成相同β位碳正离子中间体的叔醇类化合物，均 β 可进行类似的pinacol重排，得到酮类化合物，这类重排称 为Semipinacol重排。
R R C OH R C L R -L R R C OH R C R R C O R C R R
OH Br Cl C Ph OH Cl C Ph CH Ph Cl O C CH Ph Ph CH Ph AgNO2/EtOH r.t.
OCH3 C C O O
OCH3 KOH/n-BuOH/H2O 回流
OCH3
OH C COOH
2 94%
CH2COOH C O KOH/H2O C O CH2COOH
OH (HOOCCH2)2 C COOH
柠檬酸
b、取代或不对称芳基乙二酮类的重排，取决于中间体的形 成。
O C OH Z O O C O C O C OH
当溶剂中含有亲核性化合物或溶剂本身为亲核性化合物 （如醇、酚、硫醇、胺或叠氮、偏磷酸酯）时，重排中间体 与其结合得到相应化合物，而不能异构化成酰胺。
OR2 R2OH R2SH R1 C N OH (EtO)3P R R HA 重排 R C N R1 R R2NH2 R R C SR2 C N NHR2 R1 N R1
b、不能使用酚盐（ArOM），因为其碱性不足以使α－芳二 酮发生重排。
② α－二酮的结构 a、对称芳基乙二酮进行重排，产品比较单一。
H3CO OCH3 C O C O KOH/EtOH/H2O OCH3 OH C COOH OCH3
OH OH C Ph Ph OH C Ph Ph
H2SO4/Et2O r.t., 3h
O Ph Ph (99%)
O OH OH 0.2mol/LSnCl4/HC(OMe)3 -20℃, 5min
CH3 OH CH3 0.4mol/LSnCl4/CH2Cl2 O
OH (PhO)2CHOEt, 0℃~r.t.
H3C
CH2 CH2Br
H3C
CH2 CH2
H3C
CH CH3
H3C
CH3
H O CH2OH O CH2 O
H3C H C CH3 OH
O
CH3 C C CH 3 H3C
61%
(H3C)3C
△
(H3C)3 C C H
CH3
(H3C)2 C CH(CH3)2
H3C H3C
CH C H3C
CH2
31%
C H CH2
NBS/CH3COOAg/DMF CONH2 C11H23COCH3 r.t.
NaOBr H2O
C
O
H NaOBr PhHC C CONH2 H2O
O PhHC C H CONH2 PhH2C
O C
Ph C CH3 Ph
Ph MeO
2
C
C
Ph
H2SO4
MeO
2
C
C
Ph
OH OH
Ph O
2. 三取代邻二叔醇重排 三取代邻二叔醇在酸性条件下重排时，叔羟基先质子化 后离去，仲碳上所连的氢原子或基团发生迁移。
Ph Ph CH C CH3 HCl(g) 25℃, 3h Ph C O C H CH3 (90%) Ph
R1 C N OH R HA 重排 R C N OH R1 H2O -H R C N R1 R O C NHR1
2. 主要影响因素 ① 催化剂 酮肟重排常用的催化剂有：质子酸、Lewis酸、氯化剂或 酰氯等，它们的作用是使肟羟基转变成活性离去基团，以利 于氮－氧键的断裂。
O NH CHMe 2 质子酸 Me Me O NH CHMe2 Me NH O CHMe2
CH3
CH3
CH3 Ph C H C OTs
△
H3C
C
H C
Ph
CH3 CH3
CH3 CH3
苯基的迁移速度为甲基的3000倍。
CH3 H3C C CH2Cl CH3
Ag+ H3C C CH2 CH3 CH3 H3C C CHCH3 CH3
动力：①转变成更稳定的碳正离子；②转变成中性化合物。）
AgNO3 Br H C Br
HO N Lewis酸 CHMe 2
Me
若酮肟结构中含有酸敏感基团时，可选用酰氯、吡啶 （或三乙胺）或Lewis酸催化剂进行下列重排。
Me O Me O N OH
CH3SO2Cl/Et3N
Me O
H N O
BF3-Et2O/Cl2CHCHCl2 Me 110℃
O
② 溶剂 重排反应中的溶剂，在反应过程中既起到反应介质的作 用，也起催化剂的作用，其催化作用与溶剂的质子亲和力呈 正相关。在极性质子性溶剂中，若用质子酸催化，常使不对 称肟发生异构化，重排后得酰胺混合物。
CH3 CH3 Ph C C Ph PPSE >80℃ OH OH H3C C O 主
CH3 C Ph Ph Ph C O
CH3 C CH3 次 Ph
（c）不对称的邻二叔醇重排 碳正离子的稳定性：叔碳>仲碳>伯碳。
CH3 Ph H3 C C C Ph H -H2O OH OH H3 C
CH3 Ph C OH CH3 Ph H3 C C C OH Ph C Ph -H H3C
C N R1 PO(OEt)2 C N R1
பைடு நூலகம்
③ 酮肟的结构 贝克曼（Beckmann）重排具有立体专一性，与氮上的羟 基处于反位的烃基才发生迁移。因此，在不发生异构化的重 排条件下，从酮肟的结构就能预测其重排主要产物。
O N NBS CH3 Ph Me C NHPh O
O O
N S H2SO4/NaN3/CHCl3 0~50℃ N OH O O
(H3C)3C
3%
H3C OH C A H3CO B D NH2 NaNO2/HOAc H3CO H
A
B
H
CH2 CH3 TsOH CH3 H 3C C 6H 6
CH3 CH3 H 3C CH3 H 3C
H 3C
CH3
H 3C
二、Pinacol重排（邻二醇合成酮的方法） 通式： R R R H+ R C C R R C C R O R OH OH 机理：
(CH3)3C-CH2OH (CH3)3C-CH2=CH2
H+ -H2 O H+
(CH3)3C-CH2 (CH3)3C-CH-CH3
2.迁移基团迁移顺序
OCH3 Cl
＞
＞
＞ R3C- ＞ R2CH-
＞ RCH3- ＞ CH3- ＞ H-
Ag+ H3C C CH2Cl CH3 H3C C C H H3C C CH2
HO
CH2NH2 HNO3
HO CH2 O
三、二苯基乙二酮－二苯基乙醇酸型重排 1. 通式：
O Ar C O C Ar OH O KOH
△
Ar
C Ar
C
OK
机理：
O Ar C O C Ar
O OH Ar C
O C Ar OH 慢
O Ar C Ar
O C OH Ar
OH O C Ar C O
该重排是制备二芳基乙醇酸的常用方法，所用原料－芳二 酮是由芳醛经安息香缩合，并进一步氧化制备。
R1 R4 R2 C R3 C R5 OH H+(-H2O) R1 R4 R2 C C R3 R5
重排
R1 R2
R4 C C R5 R3
H2O(-H ) R1
R2
+
OH C
R4 C R5 R3
何时重排？醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反 应时、烯烃进行亲电加成反应时发生的重排。
CH3 H3C C CH3 CH2Br AlBr3 -AlBr4 H3C CH3 C CH3 Br -AlBr4 H3C C CH3 CH2CH3 -H H3C H3C C CH3 C CH3 CH CH3 CH2CH3 CH2 1, 2-烷基迁移
R C N OH R1 H HO R C N R1
为防止异构化的发生，可选用非极性或极性小的非质子 溶剂。
如：
O (CH3)2CHCH2 HCl/HOAc (CH3)2CHCH2 Ph OH C N PCl5/Et2O (CH3)2CHCH2 Ph O C NHCH2CH(CH3)2 O C NHPh C NHPh
O 2ArCHO NaCN/EtOH/H2O pH7~8, Ar C OH [O] CH Ar Ar C C Ar O O
2. 影响因素 ① 碱：主要是无机碱醇溶液，若用有机碱（如醇钠或钾） 易得酯。
OH O Ar C Ar C OR
若用醇盐需满足两个条件 a、羟基α位不宜有氢原子，以避免该醇盐提供氧负离子将 芳基乙二酮还原成α－羟基酮类。
N
S
N H
O
O CH3 H2NOH
HO N CH3 H
O NH CH3
但芳醛肟在不同的反应条件下可得到芳酰胺或苯晴。
O ZnCl2 MW, 20min, 140℃ PhCH=NOH AlCl3/MeCN PhCN Ph C NH2
二、Hofmann重排 氮上无取代基的酰胺用卤素（溴或氯）及碱处理，脱羧 生成伯胺的反应称Hofmann重排，又称Hofmann降解反应。 1. 通式： 机理：
CONH2 NaOCl H3C N O H3C
磺胺类药磺胺甲恶唑中间体
NH2
N O
NOH
H2SO4
NH O
抗高血压药胍乙啶中间体
第一节
从碳原子到碳原子的重排
一、Wagner-Meerwein重排 Wagner-Meerwein重排：在质子酸或Lewis酸催化下生成的 碳正离子中，烷基、芳基或氢从一个原子通过过度态，迁 移至相邻带正电荷碳原子的反应称。
1.形成C+ 形式 (a)卤代烃 Ag+
(CH3)3C-CH2Cl
AlCl3
Ag (AgNO3)
(CH3)3C-CH2+AgCl
(b)含-NH2,重氮化放氮
(CH3)3C-CH3NH2
NaNO2 HCl
(CH3)3C-CH2N2Cl
-N2
△
(CH3)3C-CH2
(c)-OH, 加 H+ (-H2O)
O O SeO2
Z
HO HOOC
KOH
应用：
O [O] SeO2 O O KOH/H2O
△
OH COOH
KOH/H2O O O
△
HO
COOH
H C C H O O
KOH/H2O
H H
C
OH COOH
H迁移
第二节 从碳原子到杂原子的重排
一、Beckmann重排 定义：醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排成取代酰胺 的反应称Beckmann重排。 通式： O R OH H C N R C NHR ' ' R 1. 反应机理
OH OH
R R C CH R2 R1SO2Cl R
R C CH R2 B
OH OH R R C O CH R2 -R1SO2O
OH OSO2R1
R
C O
CH R
R2
OSO2R1
3. 羟基位于脂环上的邻二叔醇重排 羟基位于脂环上的邻二叔醇化合物在酸或Lewis酸的催化 下发生重排，生成三类酮：即扩环脂肪酮、螺环酮或与骨 架结构相对应的酮。
第五章
重排反应
一、重排反应的概念和分类 1. 定义：指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子 迁移至另一个原子而形成新分子的反应。
W A B A W B
2. 分类： 按反应机理
亲核重排 亲电重排 自由基重排
按迁移起点和终点的元素种类 碳原子到碳原子的重排 碳原子到杂原子的重排 杂原子到碳原子的重排 二、重排反应在药物合成中的应用 重排是一种复杂的有机化学现象。在药物合成中，一些 重排是所需反应的竟争反应，合成中应加以避免；也有一 些重排则可提供巧妙的合成途径，应尽量加以应用。
Ph
CH2
* CH CH3
CONH2
Br2/OH
Ph
CH2
* CH CH3
NH2
当酰胺基的α－碳原子上有羟基、卤素、烯键时，重排生 成不稳定的胺或烯胺，进一步水解，则生成醛或酮。
RCH X
CONH2
Hofmann重排
RCH X
NH2
H2O
RCHO
CH3 C11H23 C OH
C2H5 C2H5 C Br CONH2 C2H5 C2H5
R2 R2 R1 C C R1 H R1 R2 C R2 C R1 -H2O R1 R2 C OH R2 R1 R1 C C R1 -H R1 C O R2 C R2 R1 R2 C R1
OH OH R2 R2重排 R1 C C
OH OH2
OH R2
OH R2
1. 四取代乙二醇 （a）四个取代基相同，得单一产物。 （b）对称邻二叔醇重排，得单一产物。 一般迁移能为：芳基>烃基
RCONH2
O R C NH2
NaOX or X2/NaOH
RNH2
O Br2 RCONHBr OH R C N : Br
OH /H2O R N C O R1OH R1NH2
RNH2 RNHCO2R1 O
RNH
C
NHR1
2. 主要影响因素 ① 酰胺的结构 酰胺真正的重排产物是异氰酸酯，具光学活性的酰胺重排 后并未消旋，仍保持其立体构型。
4. Semipinacol重排 凡能生成相同β位碳正离子中间体的叔醇类化合物，均 β 可进行类似的pinacol重排，得到酮类化合物，这类重排称 为Semipinacol重排。
R R C OH R C L R -L R R C OH R C R R C O R C R R
OH Br Cl C Ph OH Cl C Ph CH Ph Cl O C CH Ph Ph CH Ph AgNO2/EtOH r.t.
OCH3 C C O O
OCH3 KOH/n-BuOH/H2O 回流
OCH3
OH C COOH
2 94%
CH2COOH C O KOH/H2O C O CH2COOH
OH (HOOCCH2)2 C COOH
柠檬酸
b、取代或不对称芳基乙二酮类的重排，取决于中间体的形 成。
O C OH Z O O C O C O C OH
当溶剂中含有亲核性化合物或溶剂本身为亲核性化合物 （如醇、酚、硫醇、胺或叠氮、偏磷酸酯）时，重排中间体 与其结合得到相应化合物，而不能异构化成酰胺。
OR2 R2OH R2SH R1 C N OH (EtO)3P R R HA 重排 R C N R1 R R2NH2 R R C SR2 C N NHR2 R1 N R1