第八章 主要组织相容性复合体
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医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
兽医免疫学《主要组织相容性复合体》课件
（二）胞质溶胶途径（MHC-I类分子途径）
内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） （胞质）↓被蛋白酶体酶解
抗原肽（含8-11个AA） ↓经TAP（抗原加工关联转运体）转运至内质网形成
抗原肽-MHC-I类分子复合物 ↓转运至靶细胞表面
提呈给CD8+T细胞识别
（
三 ）
（
MHC- II
溶
酶
体
途 径
类 分 子
经过阳性选择后的胸腺细胞如识别结合DC 或Mφ细胞表面表达的自身抗原与MHC分子复合 物，即发生自身耐受（self tolerance）而停止 发育或凋亡，而不结合的胸腺细胞继续发育为识 别外来抗原的CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞， 迁移到外周血液中去。
如图
（二）MHC对免疫应答的遗传控制
MHC-Ⅱ类分子仅表达于专职抗原提呈 细胞（Ｂ细胞，单核-巨噬细胞，树突状细 胞）以及活化的Ｔ细胞和胸腺上皮细胞等表 面。
2.MHC-Ⅰ类分子的结构
MHC-Ⅰ类分子属于糖蛋白，由一条重链和 一条轻链以非共价键连接而成。具多态性 的重链也称为恒定链，其胞外段包括α１、 α２与α３结构域，其中α１和α２结构域共 同构成抗原肽结合槽；轻链即β2-微球蛋 白，由非MHC 基因所编码，与重链的α３ 同属免疫球蛋白超家族。
肽结合区 ➢α1和α2组成的抗原肽结合槽 ➢2个反向螺旋和8个反向平行β片层组成的槽状结 构 ➢两端封闭，容纳8～11aa的抗原肽 ➢多态性区
3.MHC-Ⅱ类分子的结构
MHC -Ⅱ类分子是由α、β两条肽链通过结合紧密的 非共价键连接组成的异源双体。
α、β链各有2个结构域α1、α2及β1、β2。每个结 构域约含90个氨基酸残基，除α1区外，α2、β1、β2
主要组织相容性复合体及其编码分子
第三节 HLA复合体遗传特性
l 高度多态性 多态性是一个群体的概念, 指在一随即婚配的群体中，
不同个体在染色体上同一基因座位具有两个以上等位基 因，即可能编码两种以上的产物，且变异型在群体中的基 因频率大于1％. HLA的高度多态性是由其多基因性和遗传 学基础所决定的
1. 复等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因为等 位基因，在群体中，同一座位可能出现的基因系列为复等 位基因。群体中可能出现的HLA基因型别达108-1010
类风湿性关节炎
DR4
4.2
寻常天疱疮
DR4
14.4
淋巴瘤性甲状腺肿
DR5
3.2
◆
三. HLA分子的异常表达和临床疾病
◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往 减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL, 造 成肿瘤逃脱免疫监视.
◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮 细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过 度活化而导致自身免疫病.
四. HLA与法医学
依据:
* 两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会几乎 为零; * HLA是每个个体的终身遗传标志
应用:
1.亲子关系鉴定. 2.死亡者身份鉴定. 3.罪犯身份鉴定.
在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基 因，如HLAE、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及 母胎耐受等.
（4）炎症相关基因 位于HLAⅢ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC Ⅰ类相关基因家族 免疫无关基因等
2. 分布
* I类分子主要分布于所有有核细胞表面, 包括
第八章 主要组织相容性复合体docx
第八章主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因组。
哺乳动物都有MHC。
小鼠的MHC称为H-2基因复合体；人的MHC称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）基因复合体。
第一节人类MHC结构及其遗传特性MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。
多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。
组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
由于大量非经典MHC基因的发现，近来倾向于以两种类型加以概括：一是经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；二是免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基因，它们或参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。
一、经典的HLAⅠ类及Ⅱ类基因HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。
经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括B、C、A三个座位，产物称为HLAⅠ类分子。
Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链称为β2微球蛋白（microglobulin, β2m），由第15号染色体上的基因编码。
HLAⅡ类分子由HLAⅡ类基因编码。
经典的HLAⅡ类基因在复合体靠着丝点一侧，结构较为复杂，顺序由DP、DQ和DR三个亚区组成。
每一亚区又包括A和B两种功能基因座位，分别编码分子量相近的HLAⅡ类分子的α链和β链，形成α/β异二聚体蛋白。
每个MHC基因座位有多个外显子，分别编码MHC分子的胞外区、跨膜区和胞质区。
二、免疫功能相关基因免疫功能相关基因分布于HLA复合体的Ⅰ类和Ⅱ类基因区内以及Ⅲ类基因区，通常不显示或仅显示有限的多态性。
主要组织相容性复合体 X
HLA等位基因命名原则
HLA-
DR16：所编码HLA分子的血清型。
DRB1*1602
02:在编码HLA-DR16分子的基因组内的序号。
等位基因的编号
DRB1：所属HLA基因座位。
MHC多态性的意义
1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于
维持种群的生存与延续。 （HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨 基酸残基在组成和序列上不同）
（一）血清补体成分的编码基因 （经典HLA III类基因）
表达产物为 C4B,C4A,Bf,C 2等补体成分。
（二）抗原加工提呈相关基因
（HLA II类基因区免疫相关基因）
蛋白酶体b亚单位基因（PSMB): 编码蛋白酶体 b亚单位，参与内源性抗原的酶解。
抗原加工相关转运物(TAP): 参与内源性抗原的转运。 TAP相关蛋白基因：参与I类分子在内质网中的装配
意义 一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗
原特异性T细胞。 不同MHC分子所结合提呈同一抗原表位。 不同个体对同一Ag的应答强弱不等—MHC多态
性参与调控免疫应答 多肽疫苗，T细胞疫苗的重要理论基础
第四节 MHC分子的生物学功能
一、 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 (MHC I, MHC II)
I-KB，产物参与调节NF－kB
（四）炎症相关基因
MHCI类相关基因家族： MIC-A,MIC-B MIC分子是NK细胞激活性受体 的配体（见第14章）
热休克蛋白基因家族： HSP70基因，产物参与炎症和应
激反应，并作为分子伴侣在内源性抗 原的加工提呈中发挥作用。
第二节 MHC的多态性
HLA的遗传特点 高度多态性 单体型遗传 连锁不平衡
MHC结构特点：多基因性、多态性
8_主要组织相容性复合体
➢ 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群。
第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)
▪概 念
➢ 主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-E:
由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达； 是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。
在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-G:
MHC 的生物学功能
* 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞， 参与特异性免疫应答。
这是MHC主要的生物学功能。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC 的生物学功能
T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
➢ CD4 Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽； ➢ CD8 CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽； ➢ 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的
▪ 主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
➢ MHCⅠ类基因及其产物
小鼠：第17号染色体的H-2----- K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类分子的α链 人 ：第6染色体短臂6p21.31 ---- B、C、A三个座位 --- 编码Ⅰ类分子的α链
第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)
▪概 念
➢ 主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-E:
由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达； 是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。
在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-G:
MHC 的生物学功能
* 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞， 参与特异性免疫应答。
这是MHC主要的生物学功能。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC 的生物学功能
T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
➢ CD4 Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽； ➢ CD8 CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽； ➢ 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的
▪ 主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
➢ MHCⅠ类基因及其产物
小鼠：第17号染色体的H-2----- K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类分子的α链 人 ：第6染色体短臂6p21.31 ---- B、C、A三个座位 --- 编码Ⅰ类分子的α链
免疫学重点
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子名词解释1.主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex MHC）：是存在于人和脊椎动物体内，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物提呈抗原肽进而激活了T淋巴细胞，启动适应性免疫应答。
2.人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）：是人类的只要组织相容性抗原，因其首先在人白细胞表面发现而命名。
根据结构和功能分为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子两种。
3.HLA I类分子：由重链（α链）和β2m组成的异二聚体，分布于所有有核细胞表面，是加工提呈内源性抗原的关键分子。
4.HLA ‖类分子：由α链和β链组成，主要表达于专职抗原提呈细胞表面，是加工提呈外源性抗原的关键分子。
5.共显性（co-dominance）：即同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达，HLA 基因具有共显性特点，所以一个免疫细胞的表面通常可以检测到分别来自于父母双方的6对共12种HLAⅠ类和Ⅱ类分子。
6.MHC多态性（MHC polymorphism）：是一个群体概念，指一个基因座上存在多个等位基因，即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。
7.连锁不平衡（linkage disequilibrium）：指分属于两个或两个以上基因座位的等位，同时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的概率。
8.HLA单体型（HLA haplotype）：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
9.锚定残基（anchor residue）:抗原肽往往带有两个或两个以上和HLA分子凹槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置上的氨基酸残基称为锚定残基。
10.MHC包容性（MHC flexibility）:HLA分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。
医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子
HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I
医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性 复合体
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
第八章主要组织相容性复合体
TCR的共受体
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
� 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。
� 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
� 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
Class II molecules
1/1
两端是开放的
13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
� 在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
� 锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
� 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 � 概念区分：
� MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 � MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
� 1、MHCⅠ类分子的基本结构 � 含有两条多肽链： α链和β链 � α链(重链) � 有五个结构域: 1、 2、 3、
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
� MHC的单体型遗传 � MHC在一条染色体上的组合，称单体型。 � 单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系
列等位基因的特殊组合。 � MHC是以单体型遗传的。 � HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。
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实验结论：H-2
配型不合是发生 排斥反应的关键 性因素，即小鼠 的主要组织相容 性抗原。
二、移植排斥与发现MHC
Baruj Benacerraf
Jean Dausset
George D. Snell
Joint Nobel Prize winner in 1980 “for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”.
非经典II类基因区：LMP、TAP、HLA-DM、 HLA-DO（抗原加工提呈相关基因）
HLA-Ⅲ类基因区
了解
主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、 C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的 基因等。
了解
了解
经典 Ⅰ 类 基 因 HLA-A HLA-B HLA-C
编码分子
连续20次
原理：连续稀释，F1小鼠保留 了B品系基因的50%，回交后子 代保留了25%，这样经过20次回 交后除了保留B品系的MHC等 位基因（b）以外，其余B品系 的基因（非MHC基因）都消失。
Snell实验-2
实验结果
A(b/b)与A (a/a)互相移植皮片，排斥 A(b/b)与B(b/b)互相移植皮片，不排斥（排斥减弱）
第一节 MHC的发现与概述
一、由血型研究到寻找移植排斥抗原
谁能给谁输血呢？
AO BO
AB
1901年Landsteiner 发现ABO血型系统 1930年获得诺贝尔医学或生理学奖
AO
BO
OO
一、由血型研究到寻找移植排斥抗原
引发的思考： 移植排斥的本质是什么？
1、排斥反应的本质是什么？ 2、导致排斥反应发生的物质是什么？ 3、排斥反应与遗传背景（多态性）的关系？
高度多态性
共显性表达
单元型遗传 连锁不平衡
一、高度多态性
多态性（polymorphism）：群体概念，指在一随机婚 配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型， 即可能编码二种以上的产物。 原因：
1、复等位基因(multiple alleles)：MHC的每一个基因座位 都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随 机的，因此MHC基因型高度多态 ，这是MHC多态性的主要 的原因。 2、共显性表达：一对等位基因同为显性称为共显性，每个 细胞表达父系和母系两种HLA分子。（注意：每个基因座都 会表达） 3、其他因素：三类MHC分子，多基因座（共表达）
二、移植排斥与发现MHC
同种异型移植 —最有实用价值
•同一种属不同个体所携带的基 因有99.9%一致性，因此绝大多 数组织抗原是相同的。 •其余差异的抗原称为多态性抗 原。 •宿主的免疫系统将他人特异性 的组织抗原作为外来抗原进行 识别，导致移植排斥。
自体 移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
一、由血型研究到寻找移植排斥抗原
Question：移植抗原多态性
多态性低：ABO血型抗原4种，不同血型输血产 生凝集反应。同型血可以方便的输血 多态性高：器官移植为何很难找到与受体配型完 全相同的供体
MHC分子，理 论上除同卵双 生，每个人都 不一样
二、移植排斥与发现MHC
实验肾移植（异种移植）：失败
• 多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化 • 多基因性：着重于同一个体中MHC基因座位的变化。
对比ABO血型
一、高度多态性
MHC多态性的产生是变异和自然选择的共同结果。 多态性的意义： 1. 赋于种群适应多变环境的能力：抵御各种病原体侵袭的 适应性表现，维持种群的生存和延续。 2. 调控机体免疫应答的能力：MHC控制机体对特定抗原是 否应答以及应答的强度。 3. 个体的终身遗传标志：确保人类精确地识别自己和非已 ，显示了遗传背景的多样性。无亲缘个体间出现MHC型 别完全相同的机率极低。 4. 寻找同种器官移植供体的依据：根据HLA配型结果筛选 适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。 Why?
HLA-I 类基因区
经典I类基因区：包括B、C、A三个座位，产物是 HLA-I类分子的α链。它们具有明显的多态性，而 且表达产物出现于几乎所有有核细胞的表面。
非经典I 类基因区： HLA-F、G、H、E
HLA-II 类基因区
经典II类基因区：包括DQ、DR、DP三个基因家 族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-II类分子 和 链。
一、由血型研究到寻找移植排斥抗原
血液凝集的本质：抗原抗体反应 血型不同凝血反应的抗原：ABO抗原
一、由血型研究到寻找移植排斥抗原
血型抗原与抗体
1.天然抗体：ABO血型 （1）出生后2-8个月开始产生，8-10岁时达高峰。 食物或消化道微生物诱导产生 （2）IgM抗体，分子量大，不能通过胎盘 2.免疫抗体：Rh血型 （1）机体接受非自身红细胞抗原的刺激后产生 （2）IgG抗体，分子量小，可以通过胎盘
结论：H-2抗原与移植排斥相关。
Snell实验-2
实验目的：获得这样一种小鼠, 其H-2基因来源 于A近交系, 其他基因来源于B近交系. 然后以这 种小鼠作为器官移植中的受体, 分别接受两个近 交系来源的皮片. 观察其移植排斥反应.
如何获得：
近交系小鼠(inbredmice)：又称纯系小鼠，通过连续20 代以上同胞兄弟姊妹交配而育成，同一系内各个体的 遗传背景完全相同。 同类系小鼠(congenicmice)：应用两纯系小鼠不断杂交 和回交筛选而育成，同一系内各个体的MHC结构有所 不同，其他遗传背景完全一致。
MHC是脊椎动物多态性程度最高的基因系统
一、高度多态性
等位基因（allele）和复等位基因 (multiple alleles )
甲 （6#）
A1 A2 A5
乙 （6#）
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）； 由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。 在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原 特异性型别称为表型。
第八章 主要组织相容性复合体
major histocompatibility complex, MHC 超强抗原 识别“自我”与“非我”的关键分子
理解免疫应答、自身耐受、移植排斥的钥匙
主要内容
概述 MHC复合体的基因结构 MHC复合体的遗传特点 MHC分子结构及其分布 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 MHC与医学
各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC 小鼠的MHC称为H-2 人的MHC称为人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA ） 概念的区别： 基因—MHC基因/ MHC基因复合体 编码产物—MHC分子/ MHC抗原
三、MHC概述
需要注意的是：
1909年Unger将猴肾移植到人，
临床肾移植（同种异型移植）：一直失败
1936年Voronoy进行尸肾移植
1954年Murry首次成功完成同卵双生子间的肾移 植，获1990年诺贝尔生理学或医学奖
首例成功的肾移植（同种同型移植）：
We are TWINS We are ideal for tissue exchange
略讲
一、高度多态性
HLA-I类和II 类等位基因 多态性统计（截止2007年３月） 对比ABO血型
I类 基因 位点 A B C DR A II 类 DR DQ DQ B A1 B1 DP A1 DP B1 其 他 合计
等位基 因数
50 85 27 6 1 6
3
559348123126 122 2581
MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主 要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动 特异性免疫应答中起重要作用。
第二节 MHC的基因结构及多基因特征
（HLA为例）
MHC结构特点：多基因性、多态性
多基因性：是指MHC由多个位置相邻的基因座位 组成，编码产物具有相同或相似的功能。
组成MHC的基因传统上分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。
功能
HLA-A分子 HLA-E
HLA-E分子
HLA-B分子 HLA-F
HLA-F分子 参与免疫调控
HLA-C分子 HLA-G
HLA-G分子
参与内源性抗原递呈和免疫调控
非经典 编码分子
功能
了解
经典 编码分子 Ⅱ 功能 类 抗原加工相 基 关基因 因 编码分子 HLA-DP HLA-DP 分子
HLA-DM HLA-DO
HLA-DQ HLA-DQ 分子
TAP1 TAP2
HLA-DR HLA-DR 分子
LMP2 LMP7
参与外源性抗原递呈和免疫调控
HLA-DM HLA-DO 分子
功能
TAP1 TAP2 分子 参与抗原加工递呈
LMP2 LMP7 分子
第三节 MHC复合体的遗传特点
（HLA为例）
重点
HLA复合体的遗传特点
小鼠 MHC = H-2
人 MHC = HLA
三、MHC概述
组织相容性（histocompatibility）：是指进行同种异 体组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。 组织相容性抗原（histocompatibility antigen）：代表 个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，是决定组 织相容性的物质基础，也称移植抗原。 主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）: 引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中 起决定性作用的抗原。