黑色素瘤治疗国内外进展(20200707150201)
黏膜黑色素瘤治疗方案
黏膜黑色素瘤治疗方案简介黏膜黑色素瘤是一种罕见但严重的恶性肿瘤，起源于黏膜组织中的黑色素细胞。
它通常出现在眼睛、口腔、鼻腔、生殖系统等黏膜内部。
黏膜黑色素瘤的治疗需要综合考虑患者的情况以及病变的严重程度。
本文将介绍黏膜黑色素瘤的常规治疗方案以及辅助治疗的可选项。
治疗方案手术切除手术切除是黏膜黑色素瘤的主要治疗方法。
对于早期病变，术前全身检查和局部影像学检查是必要的，以确定肿瘤的大小、位置以及是否存在远处转移。
手术切除的目标是完全清除肿瘤，从而提高患者的生存率和生活质量。
放疗对于局部晚期或手术后复发的黏膜黑色素瘤，放射疗法可以作为辅助治疗的选择。
放疗可以帮助控制肿瘤的生长，减少复发的风险。
放疗的具体方案可以根据患者的年龄、健康状况以及肿瘤的大小和位置来确定。
化疗化疗是治疗黏膜黑色素瘤的另一种选择，尤其是在局部晚期或存在远处转移的情况下。
化疗可以通过药物进一步减少肿瘤的负担，并控制肿瘤的生长。
化疗方案通常由多种药物组合而成，可以根据患者的具体情况进行个体化调整。
靶向治疗黏膜黑色素瘤中常见的靶向治疗方式是使用BRAF抑制剂。
一些黏膜黑色素瘤患者的肿瘤中存在BRAF突变，这种突变使得瘤细胞无法正常抑制增殖。
BRAF抑制剂可以通过抑制突变的BRAF蛋白来阻止肿瘤的生长。
靶向治疗对于一些无法手术切除或存在远处转移的黏膜黑色素瘤患者可能是一个有效的选择。
辅助治疗免疫疗法免疫疗法是一种新兴的治疗黏膜黑色素瘤的方法。
通过调节或增强患者自身的免疫系统，免疫疗法可以帮助患者抵抗肿瘤的生长。
常见的免疫疗法包括细胞因子治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂等。
在选择免疫疗法时，需综合考虑患者的免疫状态以及治疗的预期效果。
生物治疗黏膜黑色素瘤的生物治疗主要是利用生物制剂对肿瘤进行干预。
例如，利用基因工程技术制备的干扰素、白细胞介素等可以直接影响肿瘤细胞的生长和转移能力。
同时，美洲海藻聚糖等天然产物也具有一定的生物治疗潜力。
生物治疗在黏膜黑色素瘤的治疗中需结合其他治疗手段使用，以提高治疗效果。
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
黑色素瘤的临床表现与治疗
黑色素瘤的临床表现与治疗一、黑色素瘤的临床表现黑色素瘤发生于中老年人较多，男比女多发，好发下肢足部，其次是躯干，头颈部和上肢，症状主要为迅速长大的黑色素结节，初起可于正常皮肤发生黑色素沉着，或者色素痣发生色素增多，黑色加深，继之病变损害不断扩大，硬度增加，伴有痒痛感觉，黑色素瘤的病损有的呈隆起，斑块及结节状，有的呈蕈状或菜花状，向皮下组织生长时则呈皮下结节或肿块型，向四周扩散者则出现星状黑斑或小结节，常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移，甚者以区域淋巴结肿大而就诊，到晚期由血流转移至肺，肝，骨，脑诸器官。
1.临床分型(1)表浅蔓延型最多见，约占70%，好发于50岁左右，女性多发于肢体，男性好发于躯干，其恶性程度介于雀斑型和结节型之间，早期表现为棕黄色，棕色，蓝色或黑色，大多数可呈玫瑰红或桃红色，其边缘呈锯齿状，并使皮肤纹理消失，辐射生长期持续1～12年，此期内发生淋巴结转移者不到5%。
(2)雀斑型占 10%～15%，为四型中恶性程度最低的一种，好发于头，颈，手背等暴露部位，多见于60～70岁，女性多见，临床上表现为较大的，平的或略高出皮面的棕黄色或棕色病灶，当辐射生长伴有垂直生长时，局部呈灶性隆起，颜色仍为棕黄色，淋巴结转移率为25%左右。
(3)结节型为四型中恶性度最高的一型，占12%左右，好发于50岁左右，男女之比为2∶1，好发于背部，临床为灰色带有桃红色彩的结节，当病灶继续生长时其颜色变成蓝黑色，呈紫黑果酱样圆顶形或息肉样块物，垂直生长为其唯一生长方式，病程进展迅速，一般持续数月至1 年，并较早发生溃疡和淋巴结转移，本型预后较差。
(4)肢端色斑样黑素瘤主要发于手掌，脚底及甲下，辐射生长期皮损为棕黄，棕褐或黑色，不高出皮面，若在甲下可见不规则的棕黄或棕褐色条纹由甲床向近端扩展，辐射生长期持续1年左右，不及时处理则进入垂直生长期，病灶呈结节状隆起，淋巴结转移率亦随之增加，预后亦差。
2.临床分期根据原发灶的范围，淋巴结转移的情况和影像学检查有否远隔转移等结果来估测病期。
黑色素瘤会转移到哪里,如何治疗
黑色素瘤是皮肤癌的一种，其恶性程度高、预后很差，因而其发病率虽然仅占皮肤癌的10%，但死亡率却占皮肤癌的80%，日常生活中一定要引起警惕。
转移是黑色素瘤比较常见的，对患者的生命健康造成重大威胁，那么黑色素瘤会转移到哪里呢？下面一起来看一下。
黑色素瘤常见的转移方式：1)皮肤粘膜上直接出现黑色素瘤卫星结节。
2)肿瘤细胞的淋巴系统转移，支气管旁，肺门、纵膈淋巴结;胸外是锁骨上、腋下和上腹部淋巴结为转移常见方向。
3)肿瘤细胞随着淋巴转移出现在患者身体局部，局部的肿瘤细胞进一步扩散会伴随血液出现转移，血液转移是最严重的远处转移现象，黑色素瘤患者临床死亡率绝大部分是因为患者出现了血液转移。
4)医源性转移，手术过程中微小肿瘤细胞局部扩散，继而生长。
黑色素瘤出现了转移往往治疗难度增加，此时选择合适的治疗方案是延长患者生存期的重要保障，选择合适的治疗方案，积极的治疗，依然可以减少患者的痛苦，延长患者的生命，甚至有些患者实现长期带瘤生存，因此患者和家属一定要积极治疗疾病。
黑色素瘤出现转移手术切除的远期疗效尚不令人满意，其主要原因之一是术后复发和转移。
因此黑色素瘤出现转移一般是不建议手术治疗，放化疗虽然能杀灭癌细胞，控制病情的发展，短期内效果显著，但是由于具有很大的副作用，导致治疗不能顺利进行，因此在放化疗的时候常会配合中医药进行治疗能起到增效减毒的作用。
黑色素瘤出现转移中医治疗也是不可少的，特别是对于年龄偏大，体质较差、病情严重的患者，更适合采用温和的中医治疗。
中医治疗根据每个患者体质有别，年龄不同，并发症不同，表现并不完全一样，在治疗时，对症下药，既有固定不变的主方，又有灵活加减不断变化的药物，不仅能改善患者的并发症，提高患者的生活水平，还能有效延长患者的生存时间，甚至实现长期的带瘤生存。
临床上，在诸多的中医药疗法中，汲取中医药精髓的“三联平衡疗法”受到很多患者和家属的好评。
该疗法既攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，还具有不手术、不放化疗、不住院、无痛苦、无风险、无毒副反应，花费少等特点。
2023年度黑色素瘤药物治疗研究进展
2023年度黑色素瘤药物治疗研究进展
王稼祥;斯璐
【期刊名称】《肿瘤综合治疗电子杂志》
【年(卷),期】2024(10)2
【摘要】黑色素瘤是一类高复发、高转移及预后差的恶性肿瘤。
近年来,黑色素瘤的发病率呈持续上升的趋势,已成为增长最快的恶性肿瘤之一。
黑色素瘤早期主要采用手术治疗,对于不可完全手术切除的黑色素瘤主要依赖免疫治疗、化疗、靶向治疗及放射治疗等手段。
层出不穷的新药和新疗法在黑色素瘤患者中应用的疗效和安全性也备受关注。
本文旨在回顾总结2023年度黑色素瘤药物治疗领域的研究进展,以期为临床实践提供参考。
【总页数】5页(P54-58)
【作者】王稼祥;斯璐
【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所、黑色素瘤暨肉瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.恶性黑色素瘤的分子靶向药物治疗研究进展
2.2023年度肿瘤代谢标志物研究进展年终盘点
3.2023年度肿瘤单细胞与空间多组学研究进展盘点
4.2023年度卵巢
癌药物治疗研究进展5.中学历史教育研究2023年度报告——基于“中国知网”检索10种主要期刊2023年度刊载历史教育论文的分析
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头颈部黏膜黑色素瘤诊治进展分析
•头颈肿瘤：综述•头颈部黏膜黑色素瘤诊治进展分析尹高菲郭伟陈晓红黄志刚首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室(首都医科大学），北京100730通信作者：黄志刚，Email:huangzhigangl963@Diagnosis and treatment of head and neck mucosal melanomaTin Gaofei, Guo Wei, Chen Xiaohong, Huang ZhigangDepartment o f Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Beijing Tongren Hospital, CapitalMedical University, Key Laboratory o f Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery (CapitalMedical University), Beijing 100730, ChinaCorresponding author: Huang Zhigang, Email:*************************Fund program: National Natural Science Foundation of China (81670946); Capital’s Fundsfor Health Improvement and Research (CFH2018-1-2052)DOI: 10.3760/cma.j.issn. 1673-4106.2021.01.009【摘要】头颈部黏膜黑色素瘤是一种罕见的恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势，由于没有明确有效的治疗方式来改善患者预后，所以对头颈部黏膜黑色素瘤的治疗一直处于探索阶段，国内外的临床试验也在开展中，针对头颈部黏膜黑色素瘤的机制研究也在逐年增加：本文分析近年来国内外的相关研究，汇总黏膜黑色素瘤的临床特点以及治疗进展。
治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
一
６ ２ ４ ４在恶性黑色素瘤治疗 中具有较强的抗癌 活性 和较好 的耐受 性 。但最近一次 大规模 的二期 临床试 验关于 比较 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４与 替莫唑胺 ，Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４的反 应率 只有 １ ２ ％ ，并 且在 Ｐ Ｆ Ｓ上也 没 有有任何 的优势 。
பைடு நூலகம்
的经常突变激活提供 了潜在的理论基础 （ 例如 ，经常出现的 Ｂ— 制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４和替莫唑胺比较 ，反应率没有提高 ，对 Ｐ Ｆ Ｓ也没有 Ｒ ａ ｆ Ｖ ６ ０ ０ Ｅ突变） 。由于 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ突变几率 和致癌潜力相 对较 高 ，研 影响。相 比较而言 ，Ｇ Ｓ Ｋ ｌ Ｉ ２ ０ ２ １ ２更有前途 ，反应率约为 ４ ０ ％，并 究者长期致力于开发选择性抑制 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ的药物 。开始 尝试使用索 且现在正处于和 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ抑制剂联合用药的临床研究阶段。 拉非尼治疗黑色素瘤患者 ，由于索拉非尼对靶标 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ选择性较 ２ ． ２．１ ＡＺＤ６２ ４ ４ 差 而导 致 对 野生 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ产 生 脱靶 效 应 ，治 疗效 果 不 是很 成 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４ ／ Ｓ ｅ ｌ ｕ ｍ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ 图４ ）是该 类药 物 中第一 个进 入 临 功 。最近开发 出了一些高选择性的药物 ，只对突变 型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ 床一期 的药物 ， 目前 已进 入针对 多个肿 瘤株 的临床 二期 研究 。 产 生抑制作用 ，对野生型 Ｂ Ｒ Ａ Ｆ几乎不产生作用。 ＭＥ Ｋ信号分子抑制剂 Ａ Ｚ Ｄ ６ ２ ４ ４联合化疗在 动物模 型 中已经 显
黑色素瘤免疫治疗疗效标志物研究进展
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e a u t o n o m i c f a i l u r e :aU n i t e dS t a t e s p r o Ｇs p e c t i v e c o h o r t [J ]．A n nN e u r o l ,２０１７,８１(２):２８７Ｇ２９７．[２６]F E D O R OW S K IA ,G I B B O N SC ．O r t h o s t a t i c h y po t e n s i o n a n d d i a Ｇb e t e sa r ed a n g e r o u sc o m p a n i o n s [J ]．JD i a b e tC o m p l i c ,２０１６,３０(１):５Ｇ６．(收稿日期:２０１９Ｇ０３Ｇ１２㊀修回日期:２０１９Ｇ０５Ｇ２９)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :c x p６４０９１０＠１６３．c o m . 综㊀㊀述黑色素瘤免疫治疗疗效标志物研究进展王澄宸综述,陈晓品ә审校(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科,重庆４０００１６)㊀㊀[关键词]㊀黑色素瘤;㊀免疫治疗;㊀疗效标志物;㊀综述D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．１５．０２９中图法分类号:R ７３Ｇ３１文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)１５Ｇ２３５０Ｇ０４文献标识码:A㊀㊀黑色素瘤是皮肤恶性黑色素瘤的一种,大多由黑色素细胞所形成的痣或黑色素斑发生恶变而来.近年来,该病已成为发病率增长最快的恶性肿瘤.黑色素瘤一旦进入快速生长期,患者预后极差,病死率较高.但随着免疫抑制剂的出现,彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗和预后.细胞毒性T 细胞抗原Ｇ４(C T ＧL A Ｇ４)抗体是美国食品药品管理局(F D A )批准的第一个免疫抑制剂[１],其可以提高晚期黑色素瘤患者的生存率.然而,该免疫抑制剂带来的持久临床反应仅出现在一小部分患者中.因此,为了减少治疗该病发生不良反应情况及降低治疗成本,迫切需要生物标志物来指导临床医生的治疗选择.１㊀乳酸脱氢酶(L D H )㊀㊀L D H 水平的升高是转移性黑色素瘤中总生存期(O S )和无进展生存期(P F S )的独立预测因子.在利妥昔单抗(d a b r a f e n i b )和透明质酸酶(t r a m e t i n i b )联０５３２ 现代医药卫生２０１９年８月第３５卷第１５期㊀JM o dM e dH e a l t h ,A u gu s t ２０１９,V o l ．３５,N o ．１５合试验汇总分析中,L O N G等[２]研究结果显示,L D H 水平正常患者的２年O S为６７％,L D H水平升高患者为２５％.当L D H水平高于正常上限的２倍时,２年O S下降至７％.在易普利姆玛(i p i l i m u m a b)＋纳武单抗(n i v o l u m a b)试验汇总分析中,i p i l i m u m a b＋n i v o l u m a b的客观缓解率(O R R)在L D H水平正常的患者中为６７％,在L D H水平升高的患者中为４５％,在L D H水平高于正常上限的２倍时为３３％.MA RＧT E N S等[３]进一步多变量分析证明L D H水平的潜在临床重要性,分析确定了正常基线L D H水平㊁绝对单核细胞计数㊁髓源性免疫抑制细胞频率㊁绝对值嗜酸性粒细胞计数㊁相对脂肪含量和调节性T细胞(T r e g s)频率与i p i l i m u m a b治疗的黑色素瘤患者的生存率提高相关.在该分析中,L D H是改善预后的强预测因子,基线L D H的中位O S为１０个月,高于正常上限１．２倍,而高于正常上限４１．２倍和４２．３倍时仅为５个月和２个月(P＜０．０００１)[３].２㊀黑色素瘤基因组学㊀㊀B R A F(５０％)㊁N R A S(１０％~２５％)和N F１(１４％)为黑色素瘤中最常见的突变[４].有研究表明, B R A F突变状态可能与i p i l i m u m a b或其联合n i vＧo l u m a b治疗的反应无关[５].与其他常见的黑色素瘤亚型相比,N R A S突变历史上与较差的存活率有关.在一项回顾性研究中,与N R A S野生型患者相比, N R A S突变患者对白细胞介素２(I LＧ２),i p i l i m u m a b 或抗程序性死亡因子配体１(P DＧL１)的一线免疫治疗具有更高的反应率(２８％v s．１６％,P＝０．０４). N R A S突变组对抗程序性死亡因子(P DＧ１)治疗具有较高的反应率,并且这些肿瘤表现出P DＧL１表达增加的非显著趋势[６].N F１突变的黑色素瘤与紫外线损伤㊁高突变负荷相关,并且与抗P DＧ１疗法的高反应率有关[７].但有趣的是,B R A F㊁N R A S㊁N F１和三重野生型黑色素瘤与广泛不同的突变负荷相关(中位数分别为１２．０v s．７．６v s．６２．７v s．２．２,P＜０．００１),这似乎是一个独立的预测结果[７].关于不同驱动突变亚组对免疫治疗的任何差异反应率是否与驱动突变本身相关,或与既往疗法相关,或与其他标志物相关,目前尚不清楚.３㊀肿瘤浸润淋巴细胞(T I L)㊀㊀无论肿瘤分期如何,T I L的存在对不同实体肿瘤具有预后潜力[８].对于原发性黑色素瘤和转移性疾病,不论治疗类型如何,T I L与更好的结果相关[９].i p i l i m u m a b治疗黑色素瘤患者的前瞻性生物标志物研究发现,T I L早期增加与疾病控制之间存在相关性[１０].对基线T细胞浸润的更详细评估揭示了高基线叉头样转录因子３＋T r e g s和吲哚胺Ｇ２,３Ｇ双加氧酶表达与有利结果存在相关性[１０].对于抗P DＧ１治疗的黑色素瘤患者,基线T I L与抗P DＧ１的反应之间未发现相关性[１１].部分消耗的肿瘤浸润性C D８＋T细胞与抗P DＧ１治疗中的反应和P F S相关[１２].肿瘤边缘的细胞毒性T细胞(C T L)也与抗P DＧ１的反应有关[１３].干扰素Ｇγ(I F NＧγ)是活化T细胞分泌的细胞因子之一,并且已知其上调P DＧL１表达.在回顾性分析中,评估使用抗P DＧ１治疗的黑色素瘤患者预处理肿瘤样品的I F NＧγ表达,对于具有高I F NＧγ表达的患者,观察到显著延长的P F S和O S[１４].针对几种肿瘤实体描述了I F NＧγ信号传导途径(J A K１和J A K２突变)中的初级突变.对于黑色素瘤,２１％的组织标本中在治疗前检测到J A K１/２突变.但有趣的是,有研究发现,对免疫抑制剂有抗性的患者具有连续丧失I F NＧγ途径的J A K突变[１５].４㊀P DＧL１表达㊀㊀C h e c k m a t eＧ０６７试验研究显示,与抗P DＧ１单一疗法和抗C T L相关抗原４(C T L AＧ４)加抗P DＧ１的组合相比,表达P DＧL１的肿瘤患者具有相似的P F S和O S.然而,与抗P DＧ１单一疗法反应相比,对组合免疫疗法的反应仍然更高.该研究并非旨在比较２种含有n i v o l u m a b的治疗组,但该研究显示了P DＧL１可能作为黑色素瘤治疗决策生物标志物的局限性[１６]. P DＧL１作为生物标志物存在的问题有:使用不同的免疫组织化学测定不同的截止值㊁肿瘤内异质性和P DＧL１表达的动态变化.总之,在不同的肿瘤实体中存在相互矛盾的数据.但值得注意的是,治疗反应可以在P DＧL１阴性肿瘤中观察到.５㊀肠道微生物㊀㊀肠道微生物可以在数量和质量上影响全身免疫反应,并且微生物病原体在１５％~２０％的癌症病例中驱动肿瘤发生[１７].某些肠道细菌(例如嗜黏蛋白Ｇ艾克曼菌㊁双歧杆菌)的存在与动物模型中P DＧ１阻断效果的改善有关.实际上,对免疫抑制剂的临床反应与癌症患者中黏蛋白的相对丰度有关,并且在免疫抑制剂治疗开始前后使用抗菌药物与更短的P F S和O S 相关[１８].在黑色素瘤中,抗P DＧ１治疗的应答者和无应答者之间,肠道微生物的组成和多样性存在显著差异[１９].这些研究数据表明,分析宿主微生物群可能具有作为疗效标志物的有效性,并且补充 益生菌 可能在未来提供治疗机会[２０].６㊀循环肿瘤D N A(c t D N A)㊀㊀有研究已发现基线c t D N A水平与肿瘤负荷相关,高水平的c t D N A可能反映了较高的肿瘤负荷,这与预后不良有关[２１].例如,对基线c t D N A的分析表明,与无法检测到B R A FV６００Ec t D N A的患者相比,具有可检测水平的B R A F V６００E的患者对d a bＧr a f e n i b或t r a m e t i n i b治疗的O S和P F S较差[２２].在用d a b r a f e n i b＋t r a m e t i n i b治疗B R A FV６００突变转移性黑色素瘤患者的纵向评估中,治疗开始后c t D N A 水平迅速下降,到第６周时６０％的患者无法被检测到.B R A FV６００突变体c t D N A在治疗期间降至不１５３２现代医药卫生２０１９年８月第３５卷第１５期㊀JM o dM e dH e a l t h,A u g u s t２０１９,V o l．３５,N o．１５可检测水平的患者与B R A F V６００突变体c t D N A仍未检测到的患者中也观察到显著的P F S益处[２３].此外,治疗期间B R A FV６００突变体c t D N A水平的增加总是在２个月内出现临床进展,并且在４４％的病例中先于临床进展[２４].有数据表明,c t D N A分析的价值并不仅限于B R A F突变患者.对具有B R A F㊁N R A S 或K I T突变且用免疫治疗的患者显示出相似的结果,表明第８周患者的c t D N A谱可能是治疗结果敏感及可靠的标志物[２５].虽然这些数据很有吸引力,但仅为小样本量试验,未来需要进行前瞻性㊁大规模的分析来评估检测c t D N A的益处.７㊀突变负荷与新抗原㊀㊀在一项对６４例晚期黑色素瘤患者接受抗C T L AＧ４的研究中,由每个外显子组的非同义体细胞突变数决定的高突变负荷与长期临床获益相关[２６].但值得注意的是,在用抗C T L AＧ４治疗黑色素瘤患者中,通过全外显子组测序检测到的突变负荷与临床获益显著相关,但仍然有高突变负荷的肿瘤患者没有受益,这表明单独的突变负荷不是反映的充分预测因子[２６].并且突变负荷作为生物标志物在临床中难以实施,除了检测所需的高成本外,大多数抗原可能是患者特异性而不是复发的.８㊀免疫相关不良反应(i r A E s)㊀㊀i r A E s的存在表明免疫抑制剂已经产生其预期效果:免疫激活.在使用n i v o l u m a b治疗的黑色素瘤患者中,经历过任何i r A E s的患者O S显著长于未患有i r A E s的患者(P＜０．００１),对于具有３个或更多i r A E s的患者,与没有或经历１个i r A E s的患者相比, O S具有额外的益处(P＜０．００１).在不同类型免疫相关不良反应中,如皮疹和白癜风,与改善的O S在统计学上显著相关(P＝０．００１㊁０．０１２)[２７].同样,使用免疫治疗的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤的荟萃分析显示,白癜风发病率为３．４％,白癜风患者的P F S和O S显著延长(P＜０．００５)[２８].但i r A E可能是时间依赖性的,例如因获益而继续接受治疗的患者暴露更高,因此毒性更高.９㊀结语与展望㊀㊀免疫检查点抑制剂是治疗黑色素瘤和其他晚期癌症的新兴选择,但相当大比例的患者对免疫治疗无疗效.若仅仅通过某一种标志物筛选患者指导临床,其疗效并不确切.因而多标记物测定比单一生物标记物更有可能,例如可将患者年龄㊁性别纳入以综合考虑.多标记物分析的开发和验证需要详细的预分析㊁计算算法,最重要的是需要精心设计的大数据临床试验.且这些多标记物模型可能需要特定于个体肿瘤类型,因为所有恶性肿瘤的免疫反应似乎不一致,以避免潜在毒性,还能指导新的免疫疗法组合以克服免疫耐药.参考文献[１]R O B E R T L C．T H OMA SI,B O N D A R E N K O S,e ta l．W o l c h o k,I p i l i m u m a b p l u sd a c a r b a z i n ef o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d m e t a s t a t i cm e l a n o m a[J]．N e wE n g l a n d JM e d,２０１１,３６４(２０１１):２５１７Ｇ２５２６．[２]L O N GG V,G R O B J J,N A T H A NP,e t a l．F a c t o r s p r e d i c t i v e o f r eＧs p o n s e,d i s e a s e p r o g r e s s i o n,a n do v e r a l l s u r v i v a l a f t e rd a b r a f e n i b a n d t r a m e t i n i bc o m b i n a t i o nt r e a t m e n t:a p o o l e da n a l y s i so f i n d iＧv i d u a l p a t i e n td a t af r o m r a n d o m i s e dt r i a l s[J]．L a n c e t O n c o l,２０１６,１７(１２):１７４３Ｇ１７５４．[３]MA R T E N SA,W I S T U B AＧH AM P R E C H T K,F O P P E N M G,e t a l．(２０１６a)b a s e l i n e p e r i p h e r a lb l o o db i o m a r k e r sa s s o c i a t e d w i t h c l i n i c a l o u t c o m e o f a d v a n c e dm e l a n o m a p a t i e n t s t r e a t e dw i t h i p i l iＧm u m a b[J]．C l i nC a n c e rR e s,２０１５,２２(１２):２９０８Ｇ２９１８．[４]L U K EJ J,F L A H E R T Y K T,R I B A SA,e t a l．T a r g e t e d a g e n t s a n d i m m u n o t h e r a p i e s:o p t i m i z i n g o u t c o m e s i n m e l a n o m a[J]．N a tR e vC l i nO n c o l,２０１７,１４(８):４６５Ｇ４８２．[５]S Z N O L M,K L U G E R HM,C A L L A H A N MK,e t a l．S u r v i v a l,r eＧs p o n s e d u r a t i o n,a n da c t i v i t y b y B R A F m u t a t i o n(MT)s t a t u so f n i v o l u m a b(N I V O,a n t iＧP DＧ１,B M SＧ９３６５５８,O N OＧ４５３８)a n d i p i l iＧm u m a b(I P I)c o n c u r r e n t t h e r a p y i na d v a n c e d m e l a n o m a(M E L) [J]．JC l i nO n c o l,２０１４,３２(１５S u p p l e):S２１３Ｇ２１７．[６]J O H N S O N,D B,L O V L Y C M．,S U L L I V A N R J,e ta l．M e l a n o m a d r i v e r m u t a t i o n s a n di m m u n e t h e r a p y[J]．O n c o i m m u n o l o g y,２０１６,２０１(５):e１０５１２９９．[７]J O H N S O N D B,F R AM P T O N GM,R I O T H M J,e ta l．T a r g e t e d n e x tG e n e r a t i o n s e q u e n c i n g i d e n t i f i e sm a r k e r s o f r e s p o n s e t o P DＧ１b l oc k ad e[J]．C a n ce r I m m u n o lR e s,２０１６,４(１１):９５９Ｇ９６７．[８]G A L O NJ,C O S T E SA,S A N C H E ZＧC A B OF,e t a l．T y p e,d e n s i t y, a n d l o c a t i o nof i m m u n e c e l l sw i t h i nh u m a n c o l o r e c t a l t u m o r s p r eＧd i c t c l i n i c a l o u t c o m e[J]．S c i e n c e,２００６,３１３(５７９５):１９６０Ｇ１９６４．[９]K L U G E R HM,Z I T O C R,B A R R M L,e ta l．C h a r a c t e r i z a t i o no f P DＧL１e x p r e s s i o na n da s s o c i a t e dtＧc e l l i n f i l t r a t e si n m e t a s t a t i c m e l a n o m a s a m p l e s f r o m v a r i a b l ea n a t o m i cs i t e s[J]．C l i nC a n c e r R e s,２０１５,２１(１３):３０５２Ｇ３０６０．[１０]H AM I DO,S C HM I D T H,N I S S A N A,e t a l．A p r o s p e c t i v e p h a s e Ⅱt r i a le x p l o r i n g t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nt u m o r m i c r o e n v i r o nＧm e n tb i o m a r k e r sa n dc l i n i c a l a c t i v i t y o f i p i l i m u m a bi na d v a n c e d m e l a n o m a[Z]．２０１１Ｇ０１Ｇ０６．[１１]T A U B EJ M,K L E I N A,B R A HM E RJ R,e t a l．A s s o c i a t i o no f P DＧ１,P DＧ１l i g a n d s,a n d o t h e r f e a t u r e s o f t h e t u m o r i m m u n em i c r o e nＧv i r o n m e n tw i t hr e s p o n s et oa n t iＧP DＧ１t h e r a p y[J]．C l i n C a n c e r R e s,２０１４,２０(１９):５０６４Ｇ５０７４．[１２]D A U D A I,L O O K,P A U L I M L,e ta l．T u m o r i m m u n e p r o f i l i n g p r e d i c t s r e s p o n s e t o a n t iＧP DＧ１t h e r a p y i nh u m a nm e l a n o m a[J]．JC l i n I n v e s t,２０１６,１２６(９):３４４７Ｇ３４５２．[１３]T UM E H P C,H A R V I E W C L,Y E A R L E YJ H,e t a l．P DＧ１b l o c kＧa d e i n d u c e sr e s p o n s e sb y i n h i b i t i n g a d a p t i v ei m m u n er e s i s t a n c e[J]．N a t u r 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e d ,２０１３,３６８(１３):１１９９Ｇ１２０９．[２２]S A N T I A G O ＧWA L K E R A ,G A G N O N R ,MA Z UM D A RJ ,e t a l ．C o r r e l a t i o no f B R A Fm u t a t i o n s t a t u s i n c i r c u l a t i n gＧf r e eD N Aa n d t u m o r a n da s s o c i a t i o n w i t hc l i n i c a lo u t c o m ea c r o s sf o u rB R A F i a n d M E K i c l i n i c a l t r i a l s [J ]．C l i nC a n c e rR e s ,２０１６,２２(３):５６７Ｇ５７４．[２３]S C H R E U E R M ,M E E R S S E M A NG ,V A N D E N H E R R E W E G E NS,e t a l ．Q u a n t i t a t i v ea s s e s s m e n to fB R A F V ６００m u t a n t c i r c u l a t i n gc e l l Ｇf r e e t u m o rD N Aa s a t o o l f o r t h e r a p e u t i cm o n i t o r i n gi nm e t a Ｇs t a t i cm e l a n o m a p a t i e n t s t r e a t e dw i t hB R A F /M E K i n h i b i t o r s [J ]．JT r a n s lM e d ,２０１６,２１０(１２):４５Ｇ４９．[２４]S C H R E U E R M ,M E E R S S E M A NG ,V A N D E N H E R R E W E G E NS,e ta l ．A p p l i c a t i o n s f o r q u a n t i t a t i v em e a s u r e m e n to fB R A F V ６００m u t a n t c e l l Ｇf r e e t u m o rD N Ai n t h e p l a s m a o f p a t i e n t sw i t hm e t a Ｇs t a t i cm e l a n o m a [J ]．M e l a n o m aR e s ,２０１６,２６(２):１５７Ｇ１６３．[２５]L E EJ H ,L O N G G V ,B O Y D S ,e ta l ．C i r c u l a t i n g tu m o u rD N A p r e d i c t s r e s po n s e t oa n t i ＧP D １a n t i b o d i e s i n m e t a s t a t i cm e l a n o m a [J ]．A n nO n c o l ,２０１７,２８(５):１１３０Ｇ１１３６．[２６]S N Y D E RA ,MA K A R O V V ,M E R G H O U BT ,e t a l ．G e n e t i c b a s i sf o r c l i n i c a l r e s p o n s e t oC T L A Ｇ４b l o c k a d e i nm e l a n o m a [J ]．NE n gl JM e d ,２０１４,３７１(２３):２１８９Ｇ２１９９．[２７]F R E E MA N ＧK E L L E R M．N i v o l u m a b i n r e s e c t e d a n du n r e s e c t a b l em e t a s t a t i cm e l a n o m a :c h a r a c t e r i s t i c s o f i m m u n e Ｇr e l a t e d a d v e r s e e Ｇv e n t s a n da s s o c i a t i o n w i t ho u t c o m e s [J ]．C l i nC a n c e rR e s ,２０１６,２２:８８６Ｇ８９４．[２８]T E U L I N G S H E ,L I M P E N SJ ,J A N S E N S N ,e ta l ．V i t i l i go Ｇl i k e d e p i g m e n t a t i o n i n p a t i e n t sw i t h s t a g eⅢ－Ⅳm e l a n o m a r e c e i v i n g i m m u n o t h e r a p y a n d i t s a s s o c i a t i o nw i t h s u r v i v a l :a s y s t e m a t i c r e Ｇv i e wa n dm e t a Ｇa n a l ys i s [J ]．JC l i nO n c o l ,２０１５,３３(７):７７３Ｇ７８１．(收稿日期:２０１８Ｇ１０Ｇ２３㊀修回日期:２０１９Ｇ０２Ｇ０７)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :yx z h u ＠y z u ．e d u ．c n . 综㊀㊀述肠道菌群结构比例失调与结直肠肿瘤的相互关系研究孙锦程综述,房立勇,李㊀祥,朱云祥ә审校(扬州大学附属医院胃肠外科,江苏扬州２２５０００)㊀㊀[关键词]㊀肠道菌群;㊀结直肠肿瘤;㊀相互关系;㊀综述D O I :１０．３９６９/j ．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．１５．０３０中图法分类号:R ７３５．３文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)１５Ｇ２３５３Ｇ０４文献标识码:A㊀㊀健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物,这些微生物称为肠道菌群,其主要功能为维持宿主肠道微生态的稳态.人体的健康与肠道内的益生菌群结构息息相关.肠道菌群按一定的比例组合,各菌间互相制约㊁互相依存,在质和量上形成一种生态平衡,人体在正常情况下,菌群结构相对稳定,对宿主表现为不致病.一旦机体内外环境发生变化,其正常生理组合被破坏,肠道菌群结构比例失调,则可能会促进肿瘤的发生,而在某些情况下,特异的肠道共生菌及其代谢产物则能够抑制肿瘤的发生.本文就肠道菌群结构比例失调对结直肠肿瘤的影响进行综述.１㊀结直肠肿瘤流行病学㊀㊀结直肠肿瘤是最常见的肿瘤之一,２０１５年中国癌症统计数据显示:我国结直肠肿瘤发病率㊁病死率在全部恶性肿瘤中均位居第５位,其中新发病例３７．６万例,死亡病例１９．１万例,其中城市地区远高于农村,且结肠癌的发病率上升显著[１].结肠癌是多因素过程的结果,除遗传因素外,与结肠癌发病有关的环境因素,如慢性炎症或饮食习惯也与其有关.２㊀肠道菌群改变与肿瘤的关系㊀㊀近年来,有越来越多的研究发现,结直肠肿瘤的发生㊁发展与肠道菌群的活动密切相关,而肠道菌群现已成为肿瘤相关研究领域的热点.目前,大肠癌的发病率约为小肠的１２倍,归因于大肠中的细菌密度比小肠中的细菌密度高出几个数量级[２].许多位于肠道微生物群的组成变化及其生态失调在结直肠肿瘤的发生㊁发展过程中发挥着重要作用,一些细菌种类已经被怀疑甚至确定在癌变的过程中发挥作用[３].癌症与肠道微生物之间的关系非常复杂.许多肠外肿瘤的发生㊁发展机制都有肠道微生物的参与.近年来,有研究表明,大肠杆菌在肠道过度生长可能有助于肝癌发生[４].肠道菌群的多样性在特殊条件下能够影响体内雌激素的水平,从而对乳腺癌产生一３５３２ 现代医药卫生２０１９年８月第３５卷第１５期㊀JM o dM e dH e a l t h ,A u gu s t ２０１９,V o l ．３５,N o ．１５。