结直肠癌肝转移外科治疗争议与共识

中国实用外科杂志2011年11月第31卷第11期专家论坛文章编号：1005-2208（2011）11-0991-03

结直肠癌肝转移外科治疗争议与共识

许剑民，钟芸诗中图分类号：R6文献标志码：A

【摘要】外科手术是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，但有些方面仍存在争议，如术前新辅助治疗的选择、肝转移灶不可切除的原发灶处理、直肠癌伴肝转移的处理、微创治疗的选择以及肝外转移灶的处理等，这些争议的焦点是使更多结直肠癌肝转移病人获得治愈希望。【关键词】结直肠癌；肝转移中图分类号：R6文献标志码：ASurgicaltreatmentoflivermetastasesofcolorectalcancer:agreementandcontroversyXUJian-min，ZHONGYun-shi.ZhongshanHospital,FudanUniversity;EndocopicResearchInstitute,FudanUniversity,Shanghai200032,ChinaCorrespondingauthor:XUJian-min,E-mail:xujmin@yahoo.com.cnAbstractSurgeryisthebesttreatmentforlivermetastasesofcolorectalcancer,buttherearesomecontroversy,suchas:neoadjuvantchemotherapyforresectablecases,treatmentofcolorecalcancerforunresectalelivermetastasescases,livermetastasesofrectalcancer,microinvasivesurgeryandextra-hepaticmetastases.Thefocusofthecontroversyisthehopethatmorelivermetastasesofcolorectalcancercanbecured.Keywordscolorectalcancer;livermetastasis完全切除肝转移灶仍是目前治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，但初诊病人适合手术治疗的比例仅为10%~15%，通过多学科团队的综合诊疗、最佳化疗和靶向治疗方案的选择、残肝容积扩增等手段，使更多的结直肠癌肝转移病人转化为可切除，获得了治愈希望［1］。本文就结直肠癌肝转移外科治疗的相关热点进行阐述。1可切除、潜在可切除和不可切除肝转移灶定义文献［2］报道2010年中国版结直肠癌肝转移诊疗指南指出，结直肠癌肝转移外科治疗的指征包括：（1）能够或已经根治性切除的结直肠癌原发灶。（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围可完全（R0）切除的肝转移灶，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥30%~50%。（3）病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。不符合上述指征者，均称为“不可切除病人”。而在那些具有手术指征的病人中，又分为两类［3］：可切除病人（切除肝转移灶后预后较好）和潜在可切除病人（可切除肝转移灶但术后预后较差）。可切除病人包括延时性肝转移、肝转移时间＞12个月、仅累及一侧肝叶、病灶≤4个、最大病灶直径＜5cm和没有血管侵犯者。对此类病人，治疗策略建议直接手术切除肝转移灶，术后接受辅助化疗，术后5年存活率49%、10年存活率31%。潜在可切除病人包括累及肝实质容积＞50%、累及两侧肝叶、病灶数＞4个、最大病灶直径≥5cm、可切除的血管侵犯和肝转移病灶。对于此类病人建议先行化疗，视病人对于化疗的反应后再决定是否手术。即使此类病人对化疗反应良好，接受了肝转移灶的手术切除，其5年存活率也仅为30%、10年存活率18%，明显低于第一类病人［4］。

2可切除病人的治疗热点2.1肝转移灶先行处理模式对于肝转移灶可切除直肠癌原发灶不可切除的病人，有作者提出了一个新概念，先切除肝转移灶，然后再对直肠癌原发灶行放化疗，最后处理原发灶的颠倒模式。Pool等报道57例直肠癌同时行肝转移（2000-2007），29例接受传统模式治疗，即先切除原发灶，3个月后切除转移灶；8例接受同步原发灶和转移灶切除；20例先切除转移灶，接着放化疗，如无另外转移灶最后切除原发灶。并发症发生率24%，无住院死亡病人。平均住院时间明显短于传统治疗。5年存活率38%，中位生存期47个月。Verhoef等［5］报道23例先切除肝转移灶，然后行直肠癌放化疗，再切除直肠原发灶。平均随访19（7~56）个月，4例转移复发，2例肝转移复发行射频治疗，无病生存20和35个月，2例出现不可切除的肝或肺转移，继续化疗并存活。2010年Brouquet［6］报道142例结直肠癌同时性肝转移

基金项目：2009-2012卫生部临床重点学科项目“规范化结直肠癌肝转移模式的推广和创新”；2009年国家自然科学基金项目（30973416）作者单位：复旦大学附属中山医院普外科，上海200032通讯作者：许剑民，E-mail：xujmin@yahoo.com.cn

··991中国实用外科杂志2011年11月第31卷第11期病人的治疗结果。72例接受传统模式（先肠后肝）、43例接受混合模式（肠肝同时切除）、27例接受颠倒模式（先肝后肠）治疗。三组围手术期病死率（3%、5%、0，P>0.05），累计并发症发生率（51%、47%、31%，P>0.05），5年存活率（48%、55%、39%，P>0.05），3种治疗效果一致，对于无症状原发灶并伴有进展的肝转移灶病人可选择颠倒模式治疗。目前仍缺少关于直肠癌肝转移各种治疗模式的高级别临床证据，存在相当大的争议，尚须进一步临床实践验证。2.2微创治疗由于肝脏与结直肠解剖位置的关系，尤其在直肠癌肝转移病人，腹腔镜手术的优势得到了显示，可避免腹部两个巨大切口，显著缩短由于腹部巨大切口而造成的住院时间延长，降低医疗费用［7］。Nguyen等［8］报道109例结直肠癌肝转移病人接受腹腔镜手术的回顾性分析资料，乙状结肠、直肠占51%，右半结肠占25%，左半结肠占13%；11%接受了同时性肝转移灶和结直肠原发灶切除。肝转移灶手术包括节段切除（34%）、左肝外叶切除（27%）、右半肝切除（28%）、左半肝切除（9%）、扩大右半肝切除（0.9%）和尾状叶切除（0.9%）。切缘阴性率94.4%，无围手术期死亡，并发症发生率12%，平均住院4d，较常规手术明显缩短。术后1、3、5年存活率88%、69%和50%，1、3、5年无病存活率65%、43%和43%。目前仍缺乏有关腹腔镜手术与传统开腹手术比较的前瞻性随机对照研究。机器人手术近年来逐步兴起，国外关于机器人肝转移灶手术的报道逐渐出现，多为个案报道［9］。Giulianotti等［9］报道1例接受机器人乙状结肠癌手术和右半肝切除，结肠手术耗时120min，右半肝手术耗时330min，无严重并发症，术后随访26个月，无复发。2.3可切除的肝外转移灶可切除的肝外转移灶应分为两类：肺转移和非肺转移。对于肝转移合并可切除的肺转移病人，仍首选手术治疗，但其预后较单纯肺转移灶手术疗效差，且同时发生可切除肝、肺转移灶病人的预后较转移灶切除术后再发肺、肝转移者差［10］。对于非肺转移灶（如腹膜等）是否手术治疗，Adam等［11］报道840例结直肠癌肝转移手术病例，其中186（22%）例伴有可切除的肝外转移灶：即使接受了手术治疗，5年存活率明显低于无肝外转移的病人（28%vs.55%，P=0.02）。影响预后的独立因素包括：非肺转移灶、肝外转移灶伴肝转移复发、癌胚抗原（CEA）＞10μg/L、肝转移灶≥6个和右半结肠癌。具有3个以上危险因素者的5年存活率为0，而没有以上任何危险因素者为64%。因此，对于具有3个以上危险因素的病人，开展肝外转移灶的手术治疗，需要十分谨慎。3潜在可切除病人的诱导化疗文献［12］提出，对于此类病人的化疗须明确以下目的：第一，随着使用药物剂量的增加，化疗药物对于肝脏的毒性作用明显增加，应谨慎选择多药联合。首先推荐以5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX），奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）或5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙+依立替康（FOL-FIRI）化疗方案再联合一种靶向治疗药物。第二，此类病人化疗不是以完全缓解为目的，化疗周期＞5次，其肝脏毒性会明显增加。因此，此类病人在接受化疗过程中需要密切观察，若反应良好，需要及时接受手术，一般不宜＞3~6个化疗周期。一项Ⅱ期临床研究显示，FOLFOX-4联合西妥西单抗对于潜在可切除病人有效率为72%，R0切除率21%［13］。CELIM研究则显示，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥西单抗，R0切除率则高达34%［14］。虽然贝伐单抗应用后需要8周后才能接受肝转移灶手术治疗，在与奥沙利铂联合应用后仍可获得满意疗效，且可增加细胞凋亡率、减少肝窦状核变性发生率［15］。意大利的GONO研究显示，三药联合的强烈化疗方案（FOLFIRINOX）可将R0切除率提高到36%，西班牙的TTD研究则显示FUOXIRI方案的R0切除率为40%；但三药联合后，化疗药物的毒性反应明显增加，可能会对手术产生不利影响。此外，病人若在诱导化疗期间出现疾病进展，则需更换化疗方案而放弃手术治疗。对于诱导化疗期间肿瘤病灶完全消失的病人，仅是“影像学消失”，非真正的“治愈”，由于缺乏有效的定位，手术治疗不是最佳选择。此时，观察和等待是首选方法，一旦影像学出现“病灶”，则再次选择手术治疗［16］。

4不可切除的肝转移灶对于肝转移灶不可切除的病人，初次制定治疗方案必须由外科医生、肿瘤科医生在内的多学科诊疗团队（MDT）共同完成。若同时性肝转移结直肠癌原发灶伴有出血或梗阻等症状，可选择切除原发灶或放置支架治疗缓解梗阻，而对于结直肠癌原发灶没有任何症状的病人，是先化疗还是先手术切除原发灶，目前仍存在争议。2009年美国斯隆-凯特林纪念癌症中心在美国临床肿瘤年会上报道了一组无出血、梗阻，但肝转移灶无法切除的结直肠癌病人资料，结果显示处理这类病人应先选择化疗而不是切除原发灶［17］。但最近一些大宗病例研究则显示不同结果：2010年Aslam等［18］报道了一组920例无法切除转移灶的Ⅳ期结直肠癌病人的10年随访资料，原发灶切除组中位生存期14.5个月，明显高于原发灶未切除病人的5.83个月（P<0.005）。多因素分析显示高龄病人、原发灶固定和伴有淋巴结转移是预后不佳的因素。2010年另一项荟萃分析共纳入了8项回顾性研究1062例病人，结直肠癌原发灶切除较单纯化疗病人中位生存期明显延长6个月（P<0.001），一般经过7次化疗后结直肠原发灶将出现出血、梗阻等并发症（P=0.008）［19］。2011年欧洲一项多中心研究报道了一组208例转移灶无法切除的Ⅳ期结肠癌病人随访分析，85例接受结肠癌原发灶切除的病人预后明显优于123例先接受化疗的病人［20］。Lin等［21］在2011年ASCO年会上分析了1989-2008年间美国加州癌症注册中心登记